Ама при циррозе печени
Е.Н. Широкова
Эпидемиология. Заболевание встречается с частотой 19-151 на 1.000.000 населения. Ежегодно регистрируется 4-15 новых случаев заболевания на 1.000.000. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля первичного билиарного цирроза (ПБЦ) составляет почти 2%.
ПБЦ болеют люди всех рас. Среди больных 90-95% составляют женщины. Заболевание обычно начинается в возрасте 30-70 лет.
Генетика. Генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБЦ, хотя заболевание не наследуется по доминантному или рецессивному типу. Описаны семейные случаи заболеваемости ПБЦ. Вероятность заболевания в семьях, где имеется больной ПБЦ, в 1000 раз больше, чем в общей популяции.
Данные об отсутствии развития ПБЦ у одного из близнецов, если второй болен, позволяют предположить необходимость запускающего фактора у генетически восприимчивого индивидуума. Имеется слабая связь между ПБЦ и антигенами гистосовместимости HLA DR8 и геном DQB1.
Иммунологические нарушения. Большое число иммунных нарушений у больных ПБЦ указывает на то, что заболевание вызвано некоторыми нарушениями иммунной регуляции. Однако прямого подтверждения этой гипотезы нет.
Антимитохондриальные антитела (АМА) обнаруживаются у 95% больных ПБЦ. Они не оказывают влияния на течение заболевания и не являются специфичными для ПБЦ, т.к. встречаются у некоторых больных с аутоиммунным и лекарственным гепатитом.
АМА — это семейство антител, которое взаимодействует с различными антигенами митохондрий. Специфичными для ПБЦ считаются анти-М2. Они направлены непосредственно против дигидролипоилацетилтрансферазы (Е2) пируватдегидрогеназного комплекса внутренней мембраны митохондрий (рис. 14.1).
Рис. 14.1. Схема пируват — дегидрогеназного комплекса
У больных ПБЦ также определяли другие АМА: анти-М4, анти-М8 и анти-М9. Однако недавно проведенные исследования с использованием в качестве антигенов высоко очищенных клонированных человеческих белков митохондрий не подтвердили существование этих антител. Они могут быть артефактами ранее используемых технологий.
Связь между АМА и иммунным повреждением желчных протоков остается неясной. Е2 антигены пируватдегидрогеназного комплекса стимулируют продукцию интерлейкина 2 мононуклеарами периферической крови и Т-клетками, клонированными из биопсийного материала печени больных ПБЦ. Молекула с некоторыми антигенными признаками Е2 компонента пируватдегидрогеназного комплекса аберрантно экспрессируется на поверхности эпителия желчных протоков больных ПБЦ, но не обнаруживается в контрольной группе или у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Пируватдегидрогеназный Е2 компонент начинает экспрессироваться эпителиальными клетками желчных протоков до экспрессии двух других антигенов, которые необходимы для цитотоксичности Т-лимфоцитов: антигенов HLA II-го класса и фактора ВВ1/В7.
Митохондриальные антигены не являются специфичными для определенного типа ткани. Не установлено корреляции между титром АМА и тяжестью течения ПБЦ. Высокие титры АМА могут быть воспроизведены у экспериментальных животных путем иммунизации чистой человеческой пируватдегидрогеназой. Однако у этих животных не развивается заболевание печени.
У больных ПБЦ обнаруживают и другие циркулирующие антитела: антинуклеарные, антитиреоидные, лимфоцитотоксичные, к ацетилхолиновым рецепторам, к тромбоцитам, к антирибонуклеопротеиновому антигену Ro, антигистоновые, антицентромерные.
Определяются высокие уровни сывороточного иммуноглобулина М (IgM), отличающегося высокой иммунной реактивностью и криопреципитацией. Тесты на иммунные комплексы могут быть ложноположительными из-за высоких уровней иммуноглобулинов сыворотки.
ПБЦ может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями: с тиреоидитом, гипотиреозом, ревматоидным артритом, CREST синдромом (C — кальциноз, R — синдром Рейно, E — нарушение моторики пищевода, S — склеродактилия, T — телеангиоэктазии), синдромом Шегрена, склеродермией.
У больных имеются изменения клеточного иммунитета: нарушение Т-клеточной регуляции, уменьшение циркулирующих Т-лимфоцитов, секвестрация Т-лимфоцитов внутри печеночных портальных триад, отрицательные кожные пробы гиперчувствительности замедленного типа.
Патогенез. По-видимому, существуют два взаимосвязанных процесса, вызывающих повреждение печени и проявляющихся клиническими признаками ПБЦ (схема 14.1).
Первый процесс — это хроническая деструкция мелких желчных протоков, очевидно, вызываемая активированными лимфоцитами. Вероятно, начальное повреждение обусловлено цитотоксическими Т-лимфоцитами. Клетки желчных протоков у больных ПБЦ экспрессируют повышенное количество антигенов I-го класса комплекса гистосовместимости HLA-A, HLA-B, HLA-C и антигенов II-го класса HLA-DR, по сравнению с нормальными клетками желчных протоков. Повреждения желчных протоков сходны с нарушениями, вызываемыми цитотоксическими Т-лимфоцитами, такими как болезнь трансплантат против хозяина и реакция отторжения аллогенного трансплантата.
Второй процесс— химическое повреждение гепатоцитов в тех областях печени, где дренирование желчи нарушено вследствие повреждения мелких желчных протоков и проявляется уменьшением их числа. Происходит задержка желчных кислот, билирубина, меди и других веществ, которые в норме секретируются или экскретируются в желчь. Увеличенная концентрация некоторых из них, таких как желчные кислоты, может вызвать дальнейшее повреждение клеток печени.
Симптомы ПБЦ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков, в конечном счете, ведет к портальному воспалению, фиброзу, и в итоге к циррозу и печеночной недостаточности.
Морфология. Макроскопически печень по мере нарастания холестаза приобретает зеленоватую окраску, на стадии цирроза становится мелкобугристой, окрашенной в темно-зеленый цвет.
ПБЦ – длительно текущее заболевание, которое характеризуется деструкцией внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, пролиферацией холангиол (как попытка компенсации утраты желчных протоков), воспалительной клеточной инфильтрацией портальных трактов и долек печени, образованием гранулем, а в дальнейшем развитием холестаза, деструкции печеночной ткани, нарастанием фиброзных изменений с формированием мелкоузлового цирроза в финале.
Выделяют четыре морфологические стадии ПБЦ:
- I – хронического негнойного деструктивного холангита (дуктальная стадия),
- II – пролиферация холангиол и перидуктального фиброза (дуктулярная стадия),
- III – фиброза стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени,
- IV – цирроза печени.
В I стадию происходит разрушение междольковых желчных протоков в зоне гранелематозного воспаления. Разрушающиеся желчные протоки в виде муфт окружены клетками воспалительного инфильтрата, преимущественно лимфоцитами, портальные тракты густо инфильтрированы лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами, в небольшом количестве эозинофилами (рис. 14.2).
Рис. 14.2. Первичный билиардный цирроз печени (биоптат печени, окраска г/э, х400). Деструктивный холангит. Рядом с протоком — гранулема, лимфоидный инфильтрат
Во II стадию продолжающаяся деструкция желчных протоков приводит к уменьшению их числа, появляются портальные тракты без желчных протоков (“пустой” портальный тракт), вокруг сохранившихся протоков разрастается волокнистая соединительная ткань. Уменьшение числа желчных протоков в портальных трактах – важный диагностический признак ПБЦ. Происходит также пролиферация холангиол. Возникают признаки холестаза. Развитие портальной гипертензии в этот сравнительно ранний период (I – II стадии ПБЦ) объясняют фиброзом и клеточной инфильтрацией портальных трактов (рис. 14.3).
Рис. 14.3. Первичный билиардный цирроз печени (биоптат печени, окраска г/э, х100). Фиброзные изменения и воспалительная клеточная инфильтрация, желчные протоки не выявляются (дуктопения)
В III стадии усиливается химическое повреждение, некроз гепатоцитов вследствие нарушения внутрипеченочного оттока желчи и воспалительная клеточная инфильтрация долек, появляются порто-портальные и порто-центральные септы, которые окружают формирующиеся ложные дольки.
IV стадия, которая может наступить спустя много лет от начала заболевания, выявляется сформированный мелкоузловой цирроз печени.
- 14.1. Клинические проявления
- 14.2. Лечение
Источник
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — хроническое, предположительно аутоиммунное заболевание, при котором нарушены процессы иммунной регуляции, и внутрипеченочные желчные протоки постепенно разрушаются иммунной системой человека как чужеродные антигены.
Термин «первичный билиарный цирроз» не совсем точен, так как на ранних стадиях заболевания цирроза еще нет. Более правильно название «хронический негнойный деструктивный холангит».
Стадии ПБЦ
Первичный билиарный цирроз развивается медленно.
Воспаление начинается в мелких желчных протоках, разрушение которых блокирует нормальный отток желчи в кишечник — в медицинской терминологии этот процесс называют холестаз (при этом в анализах крови повышаются такие показатели как щелочная фосфатаза и ГГТП).
Холестаз
Холестаз — один из важных аспектов первичного билиарного цирроза.
При продолжающемся разрушении желчных протоков воспаление распространяется на близлежащие клетки печени (гепатоциты) и приводит к их гибели (некрозу). В анализах крови при этом выявляют синдром цитолиза (повышение АЛТ и АСТ). При продолжающейся гибели печеночных клеток происходит замещение их соединительной тканью (развитие фиброза).
Совокупное воздействие (прогрессирующее воспаление, снижение количества функционирующих печеночных клеток, наличие фиброза и токсичность желчных кислот, накапливающихся внутри печени) достигает кульминации с исходом в цирроз печени.
Цирроз
Цирроз печени — это стадия заболевания, при которой замещается ткань печени фиброзом и образуются узлы (рубцы). Формирование цирроза происходит только в поздней стадии ПБЦ.
Группы риска
Заболевание встречается по всему миру. Распространенность колеблется в широких пределах 19-240 больных на 1 млн населения. Наиболее высокие показатели в странах Северной Европы. Возраст пациентов к началу заболевания от 20 до 90 лет (в среднем 45-50 лет).
Имеются многочисленные свидетельства роли иммунных и генетических факторов в развитии ПБЦ.
- Доля женщин среди больных с ПБЦ составляет 90%.
- Выявление у 95-98 % больных с ПБЦ антимитохондриальных антител (АМА) — в том числе высокоспецифичных для ПБЦ АМА-М2.
- ПБЦ в 50% случаев ассоциирован с другими аутоиммунными синдромами.
- Высокая конкордантность (наличие определенного признака у обоих) по ПБЦ у однояйцевых близнецов.
Но к настоящему времени значимых ассоциаций между первичным билиарным циррозом и определенными генами выявить не удалось. Так же первичный билиарный цирроз обладает некоторыми особенностями, нехарактерными для аутоиммунных заболеваний: встречается только во взрослом возрасте и плохо отвечает на иммуносупрессивную терапию.
Симптомы ПБЦ
На начальных стадиях заболевания (в доклинической стадии, часто при «случайном» выявлении изменений в анализах) при первичном билиарном циррозе человека может ничего не беспокоить.
Но при развитии клинической картины, все проявления ПБЦ можно разделить на три группы:
1. Симптомы, обусловленные собственно первичным билиарным циррозом.
2. Осложнения цирроза печени.
1. Проявления сопутствующих аутоиммунных синдромов
| ПБЦ | Ассоциированные заболевания | Осложнения цирроза печени |
| Повышенная утомляемость | Аутоиммунный тиреодит | Отеки и асцит |
| Кожный зуд | Синдром Шегрена | Кровотечение из варикозно-расширенных вен |
| Метаболические заболевания костей (остеопороз) | Синдром Рейно | Печеночная энцефалопатия |
| Ксантомы | Склеродермия | Гиперспленизм |
| Недостаточность жирорастворимых витаминов | Ревматоидный артрит | Гепатоцеллюлярная карцинома |
| Желтуха | Целиакия | |
| Гиперпигментация | Воспалительные заболевания кишечника | |
Инфекция мочевыводящей системы |
Наиболее распространенным симптомом ПБЦ является усталость (повышенная утомляемость), которая возникает у 70% больных. Следует отметить, что значительная усталость может быть причиной нарушения сна или депрессивного состояния.
Часто такие пациенты в первой половине дня чувствуют себя хорошо, но отмечают «упадок сил» уже в послеобеденное время, что требует отдыха или даже сна. Большинство людей с ПБЦ отмечают, что сон не придает им сил.
Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда кожи на ладонях рук и подошвах ног, не сопровождающегося желтухой. Позже он может распространиться на все тело. Интенсивность кожного зуда может усиливаться ночью и уменьшаться в течение дня. Ночной зуд часто нарушает сон и приводит к усилению усталости. Причина развития зуда на сегодняшний день остается неясной.
Люди, страдающие от первичного билиарного цирроза (особенно при наличии желтухи), могут испытывать боли в спине (часто в грудном или поясничном отделе позвоночника), по ходу ребер. Эта боль может быть обусловлена развитием одного из двух метаболических заболеваний костей — остеопороза (иногда именуемого «истончением» костей) или остеомаляции («размягчение» кости). Причиной развития поражения костей в случае ПБЦ является длительный хронический холестаз.
Примерно у 25% больных ПБЦ на момент постановки диагноза выявляют ксантомы. Появлению ксантом предшествует длительное (более 3 месяцев) повышение уровня холестерина в крови более 11.7 мкмоль/л.
Разновидность ксантом — ксантелазмы — плоские или слегка возвышающиеся мягкие безболезненный образования желтого цвета, обычно располагающиеся вокруг глаз. Но ксантомы могут так же наблюдаться в ладонных складках, под молочными железами, на шее груди или спине. Они исчезают при разрешении (исчезновении) холестаза и нормализации уровня холестерина, а так же при развитии конечной стадии заболевания (печеночной недостаточности) в связи с нарушением синтеза холестерина в поврежденной печени.
Так же при хроническом холестазе ПБЦ (в связи с нарушенным выделением желчи) развивается нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К), что может привести к диарее, потере веса и недостатку данных витаминов.
Дефицит витамина А вызывает снижение зрения в темноте. Дефицит витамина Е может проявляться неприятными ощущениями на коже или мышечной слабостью. Дефицит витамина D способствует прогрессированию костных изменений (остеомаляции, остеопороза). Дефицит витамина К приводит к снижению синтеза печенью белков свертывающей системы и, следовательно, к склонности к кровотечениям.
Желтуха, как правило, первый «заметный» признак болезни — пожелтение белков глаз и кожи. Она отражает повышение уровня билирубина в крови. Легкий оттенок желтушности можно обнаружить только при солнечном свете, а не при искусственном освещении.
Хроническое нарушение оттока желчи повышает синтез темного пигмента — меланина, который содержится в коже. Потемнение кожи называется гиперпигментация. Она может выглядеть как загар кожи, но выявляется даже на закрытых участках тела. Кроме того, при зуде и на месте «хронических» царапин более выражена пигментация, что придает коже пестрый вид
Прогноз
Течение первичного билиарного цирроза при отсутствии симптомов непредсказуемо, в отдельных случаях симптомы не развиваются вообще, в других отмечается прогрессирующее ухудшение с развитием цирротической стадии. Часто причиной смерти при циррозе является кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка.
А в терминальной стадии пациенты погибают от развития печеночной недостаточности.
Исходом хронического холестаза и воспаления в печени, является цирроз печени.
При условии эффективности и соблюдения лечения большинство людей с первичным билиарным циррозом имеют нормальную продолжительность жизни.
Источник
Первичный билиарный цирроз — заболевание печени с выраженными иммунными нарушениями. Оно характеризуется возрастающей воспалительной обструкцией внутрипеченочных желчных путей. В конечной стадии заболевания развивается цирроз. Дифференциальную диагностику надо проводить с фиброзирующим холангитом, холестазом, обусловленным приемом лекарственных средств, а также другими формами непроходимости желчных путей. Большое значение при проведении дифференциального диагноза имеет выявление аутоиммунных факторов, особенно идентификация антимитохондриальных антител.
Клинические и лабораторные данные. Заболевание начинается постепенно; страдают почти исключительно женщины в возрасте 35-70 лет. Первым симптомом часто является зуд, который может сохраняться в течение нескольких лет, вплоть до развития желтухи. Общее самочувствие долгое время остается удовлетворительным. Печень увеличена, плотная, поверхность ее гладкая, пальпируется селезенка. В терминальной стадии болезни развиваются портальный застой и недостаточность функции печени. Очень часто отмечают признаки ксантоматоза кожи. Уровень сывороточного билирубина повышен, отчетливо увеличены также уровни щелочной фосфатазы, холестерина и общих липидов. Активность аминотрансфераз умеренно возрастает. В отличие от хронического активного сочетания уровни иммуноглобулинов IgG и IgM повышаются несущественно. По данным одного исследования, продолжительность жизни больных составила в среднем около 5,5 лет. Как и при хроническом активном гепатите, нередко наблюдаются аутоиммунные проявления, прежде всего sicca-синдром, ревматоидный артрит, а также иммунный тиреоидит.
Морфология. Морфологический анализ выявляет следующее:
— скопления лимфоидных клеток в перипортальных полях, частично с формированием зародышевых центров; плазматические клетки малочисленны по сравнению с хроническим активным гепатитом;
— перихолангиолярный и перидуктулярный фиброз;
— некрозы и атипичная регенерация желчных протоков;
— прогрессирующее крупно узелковое цирротическое перерождение печени;
— гранулема, подобная таковой при саркоидозе (редко).
В ранних стадиях заболевания наиболее отчетливо выражены изменения эпителия желчных путей и мононуклеарная инфильтрация в перипортальных полях. На последующих этапах выявляют прогрессирующую пролиферацию соединительной ткани с новообразованиями в желчных путях. В терминальной стадии происходят цирротические перерождения структуры печени.
Антимитохондриальные антитела (АМА). АМА выявляются методом иммунофлюоресценции. В качестве антигена используют клетки, которые имеют большое количество митохондрий. Ответственный антиген является липопротеидом и локализован в мембране митохондрий. АМА при билиарном циррозе печени определяют в 80-100% случаев. Они относятся к иммуноглобулинам, прежде всего к IgM. Титр их не коррелирует с клинической картиной и в отличие от других заболеваний постоянен в течение длительного времени. Значение титра свыше 1:256 должно вызвать подозрение на билиарный цирроз. В единичных случаях титры АМА превышают 1:6000; лишь при псевдоволчаночном синдроме регистрируют аналогичные показатели (антигены, вероятно, неидентичны). Редко (0-8%) АМА выявляют при внепеченочных нарушениях проходимости желчных путей (несколько чаще — при застое желчи), продолжающихся несколько месяцев, и ревматоидном артрите. Иногда их определяют транзиторно при желтухе, вызванной приемом лекарственных средств. Выявление этих антител имеет особенную значимость при проведении дифференциальной диагностики с другими формами обструкции желчных путей и с атипичными ранними стадиями заболевания. Дифференциальный диагноз с хроническим активным гепатитом представляет иногда трудность. Значение АМА состоит также в том, что их отсутствие делает маловероятным диагноз первичного билиарного цирроза печени.
Современные исследователи различают четыре типа АМА. Антиген, с которым реагируют типичные для билиарного цирроза М2-антитела, локализован на внутренней мембране митохондрий. Эти антитела преимущественно взаимодействуют с клетками дистальных канальцев почек. От них надо отличать М1-антитела к кардиолипину, появляющиеся при сифилисе и полностью абсорбирующиеся кардиолипином. Эти антитела реагируют с антигенами ткани печени интенсивнее, чем антитела больных ПБЦ. М3-антитела, обнаруживаемые при псевдоволчанке, направлены против антигена, не связанного, вероятно, с мембраной. АМА при хроническом активном гепатите связываются как с М2, так и М3-антигенами (смешанный тип), специфичный только для этого заболевания антиген (М4) не найден.
Другие антитела. При билиарном циррозе в 12-30% случаев выявляют АНФ; LE-клетки обычно отсутствуют. Антигладкомышечные антитела определяют реже (19-50%) и в более низких титрах, чем при хроническом активном гепатите. У 3-28% больных присутствуют антитела к антигенам щитовидной железы. Попытки выявить антитела к специфическому антигену ткани печени не увенчались успехом. Антитела к эпителию желчных путей обнаруживают приблизительно у 2/3 больных (при коллагенозах — у 10%), хотя их идентификация не позволяет отграничить первичные билиарные циррозы от вторичных.
Иммунные комплексы и комплемент. Общая активность комплемента нормальная или умеренно повышена. Концентрация циркулирующих иммунных комплексов значительно увеличена, комплексы представлены более высокомолекулярными молекулами, чем при других заболеваниях печени. Антигены, входящие в состав ИК, еще не идентифицированы.
Т-клеточные реакции. В немногих работах были получены данные, свидетельствующие об индукции бласттрансформации лимфоцитов при стимуляции их аутологичными экстрактами печени и желчью. Тест торможения миграции лейкоцитов с использованием экстрактов из печени плода и взрослых лиц был положительным. В последнее время при циррозе определены антитела к митохондриям. Антиген, вызывающий развитие иммунного ответа, вероятно, видоспецифичен и представлен субстанцией внутренней мембраны митохондрий. Эта сенсибилизация характерна не только для заболеваний печени. В довольно высоком проценте случаев ее отмечают также при тиреоидите Хашимото и гипертиреозе, реже — при хроническом гастрите, диабете, болезни Аддисона, хронической ИБС (с инфарктом или без) и после хирургических операций. Механизм развития реакций неизвестен. Ответ Т-лимфоцитов на митоген ФГА и показатель теста с ДНХБ снижены.
Этиология и патогенез. Морфологические показатели свидетельствуют об иммунном поражении эпителия малых желчных протоков. Это позволяет предположить возможность аутоиммунной реакции против нормальных или патологических элементов желчных протоков. Несмотря на высокую частоту обнаружения АМА при билиарном циррозе, до сих пор нет оснований утверждать, что они прямо или опосредованно играют роль в патогенезе заболевания. Гистологические данные подтверждают возможность участия реакций клеточного типа, однако доказательства этого до сих пор не получены. Все попытки выявить возбудитель оказались безуспешными. Циркулирующие ИК обусловливают прежде всего внепеченочные симптомы заболевания.
Генетические факторы также имеют определенное значение, на что указывают клинические и иммунологические данные. В результате исследований, проведенных в семьях больных, АМА были выявлены в 27,4% случаев, что в 50 раз превышает показатели, полученные при обследовании в популяции. Часто обнаруживают также SM-антитела (11%), АНФ (16%), антитела к антигенам щитовидной железы (27%) и к обкладочным клеткам (13%). Заболевание неоднократно диагностировали у однояйцовых близнецов, а также у братьев и сестер больных.
Переход в цирроз. У большой части больных с циррозом, не имеющих признаков HBV-инфекции и не страдающих алкоголизмом, обнаруживают иммунные нарушения: увеличение содержания иммуноглобулинов, антимитохондриальные и антигладкомышечные антитела, РФ. Можно полагать, что у таких больных имеет место заключительная стадия хронического активного гепатита или первичного билиарного цирроза.
Читать далее о лечении цирроза печени
Источник
