Антидепрессанты при циррозе печени

Руководство по назначению 
лекарственной терапии
сопутствующих 
заболеваний при циррозе печени

 При циррозе печени метаболизм лекарственных препаратов существенно меняется. Рекомендации по безопасному применению лекарственных средств для терапии сопутствующих и не связанных с патологией печени заболеваний, в основном основаны на клиническом опыте или мнении экспертов, тогда как полноценных исследований не проводилось.

Анестетики и седативные препараты в хирургии и эндоскопии

При эндоскопии применение пропофола неплохо изучено, он не ухудшает течение печеночной энцефалопатии, действует быстро, с коротким периодом полувыведения, поэтому при циррозе кажется вполне безопасным.

На практике предпочитают использовать бензодиазепины, вызывающие продолжительную сонливость, энцефалопатию и затрудняющие пробуждение, особенно у декомпенсированных больных. Пропофол позволяет избежать таких побочных эффектов, как гипотония, тахикардия, гиповентиляция легких и удлинение QT-интервала.

В исследовании, проведенном Mandell с коллегами у 21 больных гепатитом С, при использовании десфлурана отмечено уменьшение разницы кровяного давления в портальной и системной циркуляции, что чревато неверной оценкой эффективности лечения портальной гипертензии. У пропофола подобный эффект был минимальным. Эти данные полезны при трансвенозном внутрипечёночном порто-системном шунтировании, особенно при оценке портального градиента. Десфлуран лучше прочих анестетиков, поскольку не метаболизируется в печени.

Alonso Menarguez с сотрудниками показали, что при трансплантации севофлуран не влияет на частоту острой почечной недостаточности, несмотря на преимущественно почечное выведение. Предположили, что безопасность использования севофлурана аналогична пропофолу.

Ko с коллегами продемонстрировали, что после частичной гепатоэктомии 64 взрослых доноров лучшие функциональные и почечные тесты были при использовании изофлурана по сравнению с десфлураном в эквивалентных дозах.

Статины

Применение ингибиторов гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы у больных циррозом остаётся спорным из-за возможного повреждения гепатоцитов. Согласно отчётам FDA, риск поражений печени при использовании препаратов группы статинов оценивается как «очень низкий».

Несколько ретроспективных и двух проспективных исследований покали, что при компенсированном циррозе печени риск статин-ассоциированной гепатотоксичности весьма незначителен. В обширном рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании высоких доз правастатина, не метаболизирующегося системой Р450 цитохромов, для коррекции гиперхолестеринемии у пациентов с компенсированными заболеваниями печени, преимущественно неалкогольным стеатогепатитом или гепатитом С, в группе статинов риск удвоения уровня АЛТ через 36 недель лечения был ниже, чем в контроле с плацебо, соответственно, 7,5% и 12,5 %. В группе лечения существенно снизился кардиоваскулярный риск. Более того, схожие результаты по влиянию на АЛТ получены при применении аторвастатина.

Таким образом, при хронических заболеваниях печени использование статинов безопасно и эффективно при жировом гепатозе и вирусном гепатите. В опытах на моделях статины значительно снижают выраженность портальной гипертензии и не вызывают нежелательных гемодинамических эффектов, улучшая печёночный кровоток. Более того, эффект статинов усиливает комбинация с неселективными бета-адреноблокаторами.

При назначении статинов на фоне прогрессирующего фиброза или цирроза печени желателен мониторинг АЛТ.

Травяные препараты при циррозе

Seeff с коллегами у 1145 больных циррозом и другими заболеваниями печени изучил около 60 растительных композиций. Как оказалось, силимарин не влиял на уровень АЛТ и активность вируса гепатита С, но наблюдалось существенное уменьшение усталости, анорексии, тошноты и улучшение самочувствия по сравнению с контрольной группой.

Freedman и сотрудниками показали, что силимарин замедляет прогрессирование фиброза и цирроза печени, но выделение вирусов остаётся неизменным.

Используемую при хроническом гепатите С глицириновую кислоту лучше не применять вместе с диуретиками из-за риска гиперминералокортикоидной активности на фоне задержки натрия, отёков, гипертензии и потери калия.

В обзоре Posadzki показал, что зверобой продырявленный и омела вызывают отторжение трансплантата, препятствуют пробуждению после наркоза, сопряжены с почечной и печёночной токсичностью и сердечно-сосудистыми событиями. Кроме того, зверобой стойко ингибирует CYP3A4, в связи с чем противопоказан при хроническом гепатите С и назначении новых ингибиторов протеаз.

По многочисленным сообщениям после трансплантации препараты эхинацеи могут разрушать обширные участки печёночной ткани с развитием острого отторжения трансплантата. Описан случай роста печёночных ферментов и усугубления желтухи при приёме эхинацеи больной первичным билиарным циррозом.

Сердечно-сосудистые препараты

Бета-адреноблокаторы

Так как все бета-адреноблокаторы подвергаются первичному метаболизму в печени, то на фоне хронической печеночной патологии возможно возрастание плазменной концентрации, что требует уменьшения суточной дозы. Необходим мониторинг функционального состояния печени. Есть сообщения об обратимых и фатальных случаях поражения печени при приеме лабеталола.

Ингибиторы АПФ

У больных циррозом на каптоприле Eriksson обнаружил небольшое, но показательное уменьшение артериального давления, снижение концентрации альдостерона, возрастание активности ренина. Исследователь заключил, что при циррозе каптоприл не может значительно снизить портальное венозное давление, хотя и ингибирует ренин-ангиотензиновую систему. Его применение при варикозном кровотечении не оправданно.

На фоне цирроза значительно снижается биоактивация эналаприла с превращением в эналаприлат, но фармакодинамические эффекты остаются без изменений.

Повышаются сывороточные концентрации лизиноприла на фоне цирроза, возможно, благодаря возрастанию абсорбции препарата. Время пиковой концентрации более пролонгировано, чем у эналаприла.

В общем, при сердечно-сосудистых заболеваниях и сопутствующем циррозе печени ингибиторы АПФ достаточно безопасны. Лекарственные поражения печени в этой группе редки.

Антиаритмические средства

На основании изучения изменений метаболизма и фармакокинетики антиаритмиков Klotz составил рекомендации по применению у больных циррозом.

Цитохром-опосредованная фаза метаболизма некоторых препаратов в печени сопряжена с необходимостью снижения дозы.

 Фармакокинетические изменения и коррекция дозы для некоторых антиаритмических препаратов у пациентов с патологией печени.

Препарат

Метаболические изменения

Рекомендации относительно коррекции дозы

Амиодарон

Период полувыведения увеличен, в норме -25-53 дня

Коррекция дозы в зависимости от клинического ответа

Верапамил

Активно метаболизируется, клиренс уменьшается в 2 — 3 раза, биодоступность удваивается, период полувыведения увеличивается в 4 раза

Уменьшение дозы на 50%

Дилтиазем

Период полувыведения удлиняется на 50%

Необходимо снизить дозу

Дронедарон

Ограниченный опыт использования 

Нет необходимости в коррекции дозы при степени А и В по Чайлду-Пью

Карведилол

Клиренс уменьшается, период полувыведения увеличивается в 3 раза, биодоступность увеличивается в 4 раза

Начальная доза должна составлять 20% стандартной

Лидокаин

Удлинение периода полувыведения

Уменьшить внутривенную дозу

Лизиноприл

Меньший эффект на сывороточную концентрацию

Доза основана на клиническом ответе

Метопролол

Увеличение AUC и периода полувыведения

Уменьшение дозы по клиническим показаниям

Надолол

Не метаболизируется в печени

Коррекция дозы при поражении почек

Пропафенон

Биодоступность увеличивается в 3 раза

Уменьшение дозы в 2 — 3 раза

Пропранолол

Клиренс равновесной концентрации уменьшается

Дозировка основывается на клиническом ответе

Сатолол

Нет эффекта первичного прохождения, нормальное выведение

Не нуждается в коррекции дозы

Флеканид

Период полувыведения возрастает в 4 раза

Уменьшение дозы во избежание аккумуляции

Хинидин

Увеличение периода полураспада на 50%, оральный клиренс не меняется

Возможно необходимо уменьшение дозы

Энкаинид

В 4 раза уменьшается оральный клиренс, возрастает биодоступность первичного вещества, но не его активных метаболитов

Дозировка основывается на клиническом ответе

Эналаприл

Возрастание максимальной концентрации и AUC, нет существенной разница в активности ингибирования АПФ по сравнению с контролем

Дозировка основывается на клиническом ответе

Пероральные гипогликемические средства

Исторически сложилось, что такие бигуаниды, как метформин и другие пероральные гипогликемические средства, включая производные сульфонилмочевины, избегают назначать при хронических заболеваниях печени из-за высокого риска лекарственного поражения печени.

Blackett доказал, что метформин не способствует обострению печёночной патологии, и его применение не вызывает лекарственного поражения печени. Использование его при стеатогепатите довольно успешно.

По некоторым сообщениям метформин также предупреждает развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Антидепрессанты, антиконвульсанты и другие психотропные препараты

Все препараты этой группы должны применяться с осторожностью.

Период полувыведения антидепрессанта венлафаксина увеличивается на 30% при степени А и В по Чайлду-Пью, клиренс уменьшается на 40-50% и на 90% — при степени С. Рекомендовано уменьшение дозы вполовину.

Не рекомендуют назначать препарат дулоксетин при алкоголизме умеренной степени и при хронических заболеваниях печени, поскольку при циррозе степени В по Чайлду-Пью клиренс уменьшается на 85%, период полувыведения увеличивается трёхкратно, время экспозиции возрастает пятикратно.

Требуется уменьшение дозы или частоты приёма флуоксетина, вследствие уменьшения клиренса первичного препарата и активного метаболита норфлуоксетина, а также удлинения периода полувыведения.

Суточная доза эсциталопрама не должна превышать 10 мг, так как клиренс падает на 37%, двукратно увеличивается период полувыведения и плазменная концентрация.

При циррозе печени с портокавальным шунтом трициклический антидепрессант амитриптилин можно назначать в сниженной дозе из-за выраженного седативного эффекта. Амитриптилин в сочетании с бактримом удлиняют QT-интервал и могут спровоцировать развитие аритмии. Такой же эффект наблюдается у комбинации имипрамина и венлафаксина.

Ингибитор МАО бупропион при тяжёлом циррозе используют в крайнем случае, и в суточной дозе не более 75 мг с уменьшением частоты приёмов, вследствие увеличения на 50% периода полувыведения у больных алкоголизмом. Фармакокинетика не изменяется при степени А и В по Чайлду-Пью, но изменяется в 3 раза при степени С.

Возможное удлинение периода полувыведения транилципромина не позволяет назначать его пациентам с изменёнными печёночными показателями или патологией печени в анамнезе.

Возможно, потребуется уменьшить дозу миртазапина, поскольку ожидаемо уменьшение клиренса на 30%.

Вальпроевая кислота противопоказана при дисфункции печени. Гипераммониемия может усугубить печёночную энцефалопатию, и стать причиной тромбоцитопении.

Антиконсульсант ламотриджин при степени А не требует изменения дозы, при В и при С без асцита — уменьшается на 25%, при С с асцитом — на 50%, вследствие того что при при степени А и В по Чайлду-Пью период полувыведения увеличивается на 50% и на 300% при степени С.

Нет достаточных данных о карбамазепине, первичный метаболизм которого проходит в печени, необходимо определять его уровень в крови. У лиц азиатской расы для предупреждения тяжёлой кожной реакции рекомендуется типирование HLA-B*1502.

Фенитоин не назначают при алкоголизме, так как уровень препарата в сыворотке снижается, а острое отравление алкоголем вызывает повышение. Уменьшение дозы проводится в соответствии с показателями сывороточных альбуминов, мониторинга уровня препарата в крови, потому как гипоальбуминемия увеличивает плазменную концентрацию.

Леветирацетам используется с осторожностью при первичном эпизоде заболевания печени, при появлении существенной печёночной дисфункции лечение немедленно прекращается. Не отработано скорректированных доз препарата для больных циррозом печени.

Приём селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, нейролептиков и противоэпилептических препаратов часто сопровождается побочными эффектами, особенно при одновременном назначении с другими препаратами.

Комбинация аспирина и венлафаксина на фоне цирроза приводит к гастроинтестинальным кровотечениям.

Сочетание селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и нейролептиков или антиэпилептических препаратов предрасполагает к развитию серотонинового синдрома у больных циррозом.

Антипсихотики

Галоперидол

Фармакокинетика не меняется

Известны случаи развития желтухи, избегают при злоупотреблении алкоголем из-за вероятных побочных эффектов. Коррекция дозы не требуется.

Литий

Уменьшение клиренса

Нет гепатотоксичности. Нет рекомендаций по коррекции дозы.

Седативные препараты

Диазепам

Период полувыведения возрастает в 2-5 раз, клиренс уменьшается на 50%

Назначение с осторожностью

Золпидем

Период полувыведения увеличивается в 2 раза

Предпочтительно использование низких доз