Антинуклеарные антитела при аутоиммунном гепатите
| Главная » Гепатология » Антитела при аутоиммунном гепатите, аутоантитела, значение в диагностике аутоиммунного гепатита |
Аутоантитела представляют собой циркулирующие в сыворотке крови пептиды, которые направлены против определенных клеточных структур печени. Антитела считаются типичными для аутоиммунного гепатита, однако они не отличаются органной специфичностью или специфичностью в отношении определенного заболевания. Только при повторных обнаружениях в высоких концентрациях ( > 1 : 80 — у взрослых, > 1 : 20 — у детей) с одновременным повышением уровня трансаминаз можно говорить об аутоиммунном гепатите.
Система антигенов, соответствующая наиболее известным аутоантителам, остается недостаточно изученной и ей пока нельзя дать полной характеристики. Аутоантитела должны рассматриваться как маркеры; их участие в патогенезе заболевания в настоящее время не выяснено. Однако в последних исследованиях была показана возможность участия антител к микросомальному антигену печени и почек-1 (LKM-1) в патогенезе аутоиммунного гепатита 2 типа и антимитохондриальных антител (АМА) в патогенезе билиарного цирроза печени. Достаточным для клиницистов можно считать то обстоятельство, что антитела позволяют сделать вывод о тяжести течения заболевания, поскольку лишь тяжело протекающие формы аутоиммунного гепатита требуют лечения.
Антинуклеарные антитела
Антинуклеарные антитела выявляются при АНГ наиболее часто — у 40-80% больных. Антинуклеарные антитела определяются у взрослых и детей с аутоиммунным гепатитом 1 типа, реже — у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа. Соответствующие им антигены представляют собой гетерогенную группу структур (например ядерная ДНК, нуклеарные структурные и функциональные протеины или центромеры). Антинуклеарные антитела обнаруживаются и при других аутоиммунных заболеваниях, но обычно в более низких концентрациях. Они, как правило, обнаруживаются и при перекрестном синдроме, о котором будет сказано ниже, поэтому их предсказывающая ценность для диагноза аутоиммунного гепатита (2%) — очень низкая.
Аутоантитела к гладкой мускулатуре
Антитела к гладкой мускулатуре (smooth muscle antibodies) выявляются при аутоиммунном гепатите в большинстве случаев в комбинации с антинуклеарными антителами, причем в высокой концентрации. Они встречаются реже, чем антинуклеарные антитела, но отличаются большей специфичностью (особенно в титрах 1 : 100 и выше). У детей с аутоиммунным гепатитом антитела к гладкой мускулатуре определяются почти в 80% случаев. Несмотря на это, предсказывающая ценность антител к гладкой мускулатуре для диагноза аутоиммунного гепатита составляет лишь 30%, поскольку в некоторых исследованиях антитела к гладкой мускулатуре обнаруживались сравнительно редко. Антитела к гладкой мускулатуре направлены против актина микрофиламентов миоцитов; они реагируют также с актинсодержащими микрофиламентами гепатоцитов. Большей специфичностью в отношении аутоиммунного гепатита 1 типа обладают антиактиновые антитела (ААА), которые определяются лишь в немногих специализированных лабораториях. ААА ассоциированы с фенотипами антигенов лейкоцитов человека B8 и DR3 и указывают на неблагоприятный прогноз. ААА позволяют лучше разграничить между собой аутоиммунный гепатит и хронический гепатит C, чем антитела к гладкой мускулатуре.
Аутоантитела к микросомальному антигену печени и почек (LKM-1)
LKM-1 (liver-kidney microsomal antibodies) обнаруживаются особенно часто у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, у которых нередко отсутствуют антинуклеарные антитела и антитела к гладкой мускулатуре.
Часто они выявляются также у больных детского и юношеского возраста. Антигеном для LKM-1 служит цитохром Р 450 2D6 (CYP 2D6) рибосом цитоплазматической сети. CYP 2D6 участвует в метаболизме более 40 лекарственных препаратов. При аутоиммунном гепатите 2 типа, индуцированном лекарственными препаратами, LKM-1 определяются обычно в высоких концентрациях (1:160 и выше). LKM-1 выявляются также, и у 6-10% больных с хроническим гепатитом С. Поскольку они могут проявляться спонтанно после интерферо-нотерапии и повреждений, связанных с инъекциями, или же после повторного инфекцирования HCV больных, перенесших трансплантацию печени. Полагают, что в таких случаях имеет место нарушение иммунной толерантности по отношению к CYP 2D6 (т.е. развивается аутоиммунный процесс).
Одновременное выявление LKM-1 и антител к HCV может служить указанием на вирусный генез аутоиммунного гепатита. Так, у 10-88% больных, имеющих антитела к LKM-1, обнаруживаются маркеры инфекции HCV, при которой, как и при аутоиммунных заболеваниях печени, часто наблюдаются иммунные синдромы, свойственные поражению других органов. К ним относятся кри-оглобулинемия, мембранпролиферативный гломерулонефрит, полиартриты, болезнь Шегрена и др. По сравнению с больными, страдающими «классическим» аутоиммунным гепатитом, пациенты с HCV-положительным гепатитом, имеющие антитела LKM-1, характеризуются более старшим возрастом, отсутствием преобладания женщин над мужчинами, более низкой эффективностью иммуносупрессивной терапии. Поскольку одновременное обнаружение антител LKM-1 и антител к HCV может указывать на два заболевания печени (аутоиммунное и вирусное), правомерно говорить о перекрестном синдроме.
Противоцитозольные печеночные антитела 1 типа (анти-LCl) выявляются вместе с LKM-1. Они считаются высокоспецифичными для аутоиммунного гепатита 2 типа и, по-видимому, характерны для подгруппы больных с преимущественно доброкачественным течением заболевания. В группе больных с хроническим гепатитом С, имеющих LKM-1, одновременное обнаружение анти-LCl позволяет идентифицировать пациентов, у которых на фоне интерферонотерапии может возникнуть ухудшение течения аутоиммунной составляющей заболевания.
Антитела LKM-2 обнаруживаются при аутоиммунном гепатите 2 типа, индуцированном лекарственными препаратами. Антигеном в таких случаях является цитохром Р2С9 (CYP 2C9). Тикринафен, дигидралазин и галотан (вероятно и другие препараты) могут вести к образованию в мультиэнзимных комплексах системы Р450 метаболитов, способных действовать как антигены.
Антитела LKM-3 встречаются у 13% больных с инфекцией HDV и у 10% пациентов с аутоиммунным гепатитом 2 типа. В качестве антигена здесь действует уридиндифос-фат-5-глюкуронилтрансфераза (УГТ, прежняя аббревиатура — УДФГТ), которая принадлежит к семейству ферментов, располагающихся на внутренней мембране цитоплазматической сети и участвующих в метаболизме лекарственных препаратов.
Аутоантитела к растворимому антигену печени (SLA/LP)
У молодых женщин и больных, у которых отсутствуют антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре или LKM, часто обнаруживаются антитела к растворимому антигену печени (anti-soluble liver antigen), идентичные антителам LP (антитела к протеину печени и поджелудочной железы). Эти антитела помогают в дифференциальной диагностике между аутоиммунным гепатитом и хроническим вирусным гепатитом. Антитела SLA часто появляются одновременно с антителами LKM. Антигенами для антител SLAслужат, по-видимому, цитокератины (цитокератин 8 и 18). Антитела SLA обнаруживаются примерно у 10-50% больных с аутоиммунным гепатитом 1 типа и считаются в настоящее время единственным диагностическим маркером, специфичным для данного заболевания. Аутоантитела SLA/LP кодируются по меньшей мере тремя независимыми эпитопами доминантного региона антигена. Клиническое значение указанных антител обсуждается в главе 1.4.1.4.
Аутоантитела к печеночному специфическому протеину (LSP и ASGPR)
Они направлены против протеина мембраны или против печеночного специфического протеина гепатоцитов (LSP). LSP обнаруживается и при хроническом гепатите В. Антигеном в указанных ситуациях является, по-видимому, сульфатированный гликосфинголипид, который дает реакцию с антителами у 90% больных с аутоиммунным гепатитом и билиарным циррозом печени. Чувствительность и специфичность LSP в диагностике аутоиммунного гепатита составляют более 80%.
Компонентом LSP служат антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGPR), которые отвечают за связывание гликозилированных протеинов. ASGPR — печеночный специфический антиген, экспрессирующийся в высокой концентрации на мембранах перипортальныхгепатоцитов. Антитела к данному рецептору обнаруживаются у 50-80% больных с аутоиммунным гепатитом; у 15% пациентов их титр коррелирует даже с активностью воспалительного процесса в печени. Поскольку антитела ASGPR встречаются и при других заболеваниях, они не считаются специфичными для аутоиммунного гепатита. Хорошо изученным компонентом LSP являются также антитела к алкогольдегидрогеназе/
Другие аутоантитела
Наряду с уже упоминавшимися аутоантителами, типичными для аутоиммунного гепатита, примерно у 20-30% больных обнаруживаются антимитохондриальные антитела (АМА). При выявлении антимитохондриальных антител у пациентов с аутоиммунным гепатитом следует думать о перекрестном синдроме с билиарном циррозом печени, особенно в тех случаях, когда с помощью иммунных методов определяются антитела к антигену М2. Если же эти антитела обнаруживаются в низком титре, то больше оснований предполагать фоновый эпифеномен (т.е. случайную находку), не имеющий диагностического значения. Атипичные антитела против цитоплазматических антигенов нейтрофильных лейкоцитов (р-AN CA) выявляются не только у 70-90% больных с аутоиммунным гепатитом, нону 60-90% пациентов с первичным склерозирующим холангитом, у 25% больных с билиарным циррозе печени, пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Антигенами-мишенями при этом служат актин (у 63 % больных), катепсин G (у 29 % пациентов) и лактоферрин (у 20-50% больных). Клиническое значение p-ANCA продолжает оставаться не ясным: по-прежнему обсуждается их возможная связь с активностью течения заболевания, хотя достоверных доказательств этой гипотезы пока еще не получено. Возможно, что данные антитела представляют собой лишь эпифеномены, встречающиеся при аутоиммунных воспалительных заболеваниях.
Антитела к глиадину обнаруживаются у 10-40% больных с аутоиммунным гепатитом. Кроме того, они могут определяться и у пациентов с билиарным циррозом печени, первичным склерозирующим холангитом и токсическими алкогольными поражениями печени. У всех больных с антителами к глиадину встречаются и антитела к эндомизию и часто отмечается гистологическая картина, свойственная целиакии.
У 40% больных с аутоиммунным гепатитом в японской популяции обнаруживаются антитела к гистону. У них прослеживается тенденция к более высокому уровню IgG в сыворотке, к более высокой частоте выявления антигенов лейкоцитов человека -A2-DR4, свидетельствующего о более благоприятном течении аутоиммунного гепатита у детей и большей эффективности иммуносупрессивной терапии. Антитела к гистону следует рассматривать, по-видимому, как неспецифические маркеры воспаления; в рутинном клиническом обследовании какой-либо существенной роли они не играют.
У. Лейшнер
«Антитела при аутоиммунном гепатите, аутоантитела, значение в диагностике аутоиммунного гепатита» раздел Аутоиммунные заболевания печени
Дополнительная информация:
- Изменения в печени при аутоиммунном гепатите
- Типы аутоиммунного гепатита, классификация
- Вся информация по этому вопросу
Источник
[13-068]
Антитела к антигенам аутоиммунных заболеваний печени (антитела к микросомам печени-почек 1 типа (LKM-1), пируват-декарбоксилазному комплексу митохондрий (PDC/М2), цитозольному антигену (LC-1) и растворимому антигену печени (SLA/LP)), IgG
3685 руб.
Аутоиммунные заболевания печени относятся к группе заболеваний, при которых в биологических жидкостях обнаруживаются аутоантитела к компонентам клеток и тканей организма человека, которые являются лабораторными диагностическими критериями данных заболеваний.
Синонимы русские
Аутоиммунные заболевания печени.
Синонимы английские
Autoimmune liver diseases.
Метод исследования
Иммуноблотинг.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Аутоиммунные заболевания печени относятся к группе заболеваний, при которых в биологических жидкостях обнаруживаются аутоантитела, направленные к различным компонентам клеток и тканей организма человека. Существуют три категории аутоиммунных заболеваний печени. Они включают в себя аутоиммунный гепатит, первичные билиарные заболевания печени (первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит) и «перекрестный» синдром. Аутоантитела являются диагностическими лабораторными критериями данных заболеваний.
Аутоиммунный гепатит (АИГ) – это аутоиммунное заболевание печени, проявляющееся слабостью, утомляемостью, мышечными и суставными болями, периодическим повышением температуры тела. Изменения лабораторных данных, характерные для АИГ, включают в себя повышение уровня гамма-глобулинов или иммуноглобулина G (IgG), а также появление в сыворотке крови аутоантител.
Антитела к микросомальной фракции печени и почек (анти-LKM, от англ. anti-liver kidney microsomal) представляют собой гетерогенную группу аутоантител, взаимодействующих с ферментами микросомальной системы окисления печени и почек. Различают несколько вариантов этих антител. Анти-LKM-1 взаимодействуют с ферментом цитохромоксидазой CYP 2D6. Антитела к LKM-1 встречаются у 15 % больных АИГ, в частности у больных АИГ 2-го типа (90 %). Этот вариант аутоиммунного гепатита наиболее характерен для детей, чаще встречается у девочек, чем у мальчиков, и имеет наименее благоприятный прогноз по сравнению с АИГ 1-го и 3-го типов. Также анти-LKM-1 выявляются в сыворотке крови больных (около 5 %) с вирусным гепатитом С. Следует отметить, что обнаружение антител к LKM не является абсолютным диагностическим критерием АИГ, равно как и отрицательный результат на данные аутоантитела не позволяет исключить данный диагноз. Следует проводить комплексное обследование пациентов и исключать все возможные иные причины гепатита. Уровень антител к LKM может снижаться при лечении заболевания, что позволяет использовать этот параметр для оценки активности заболевания.
Антитела к цитозольному антигену 1-го типа (LC-1) и антитела к растворимому антигену печени/поджелудочной железы (SLA/LP) также являются диагностическими маркерами АИГ. Они относятся к лабораторным показателям второй линии диагностики, когда не обнаруживаются антитела первой линии: антитела к гладким мышцам, антинуклеарные антитела и антитела к LKM-1.
Антитела к LC-1 направлены к специфическому метаболическому ферменту печени — формиминотрансферазе циклодеаминазе. Они встречаются у 25-40 % больных при LKM-1-положительном аутоиммунном гепатите 2-го типа. Изолированно анти-LC-1 обнаруживаются в 10 % случаев данного заболевания. Данный тип аутоантител практически не обнаруживается при вирусном гепатите С и АИГ 1-го типа.
Антитела к SLA/LP связываются цитозольным белком-ферментом, содержащим селеноцистеин в пептидных связях (SepSecSбелок), и входят в состав диагностических критериев АИГ. Данные антитела встречаются у 15 % больных АИГ, а также являются лабораторным маркером АИГ в 35 % случаев без обнаружения классических маркеров данного заболевания. Анти-SLA/LP являются высокоспецифичным показателем АИГ 1-го типа, но также редко, до 4 % случаев, выявляются в сыворотке крови больных АИГ 2-го типа, при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, целиакии и у здоровых людей.
Антитела к пируват-декарбоксилазному комплексу митохондрий (PDC/М2) отмечаются у 90-95 % больных первичным билиарным циррозом (ПБЦ). Они направлены к пируват-декарбоксилазному комплексу внутренней мембраны митохондрий, который осуществляет расщепление липидов. ПБЦ представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным воспалением и деструкцией малых и средних внутрипеченочных желчных протоков. К симптомам данного заболевания относятся увеличение печени и селезёнки, быстрая утомляемость, слабость, желтуха, зуд кожных покровов. Зачастую первым симптомом является повышение уровня печёночных ферментов, особенно щелочной фосфатазы. Незначительное повышение анти-PDC/М2 может выявляться у пациентов с хроническим активным гепатитом, аутоиммунным гепатитом, у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями, например с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, синдромом Шегрена, системной склеродермией, что указывает на повышенный риск развития первичного билиарного цирроза при этих состояниях.
Современным методом диагностики представленных аутоантител является иммуноблотинг. При данном методе антигенные мишени получают с помощью современных методов молекулярной биологии и генной инженерии, что существенно улучшает диагностические возможности. Метод иммуноблотинга также позволяет одновременно диагностировать несколько аутоантител к конкретным антигенам.
Для чего используется исследование?
- Для диагностики и дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний печени;
- для диагностики аутоиммунного гепатита 1-го и 2-го типов;
- для диагностики первичного билиарного цирроза;
- для дифференциальной диагностики аутоиммунного гепатита, инфекционных, токсических и наследственных заболеваний печени.
Когда назначается исследование?
- При наличии симптомов острого гепатита: боли в правом подреберье, желтухе кожных покровов и видимых слизистых, лихорадке;
- при наличии симптомов хронического гепатита: слабости, потере веса, анорексии, желтуха в анамнезе, умеренный кожный зуд, кровоточивость десен, носовые кровотечения, артралгии, миалгии;
- при наличии симптомов аутоиммунного гепатита: артралгии, миалгии, умеренные боли в животе, боли в грудной клетке, аменорея, гирсутизм;
- при наличии симптомов первичного билиарного цирроза: утомляемость, слабость, кожный зуд, желтуха, гепатомегалия, спленомегалия, увеличение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в сыворотке крови;
- при увеличении активности печеночных ферментов: АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранпептидазы;
- при наличии другого аутоиммунного заболевания и подозрении на сочетание нескольких аутоиммунных патологий, наличии «перекрестных» синдромов.
Что означают результаты?
Референсные значения
Компонент | Референсные |
Антитела к Sp-100 | не обнаружены |
Антитела к SLA/LP | не обнаружены |
Антитела к PML | не обнаружены |
Антитела к M2-3E | не обнаружены |
Антитела к микросомам | не обнаружены |
Антитела к LC-1 | не обнаружены |
Антитела к gp210 | не обнаружены |
Антитела к митохондриям | не обнаружены |
Антитела к SS-A (52 кДа) | не обнаружены |
Варианты результата: | |
Причины высокого результата:
- аутоиммунный гепатит 1-го типа;
- аутоиммунный гепатит 2-го типа;
- первичный билиарный цирроз;
- первичный склерозирующий холангит;
- хронический вирусный гепатит С;
- прием некоторых лекарственных препаратов;
- ложноположительный результат при отсутствии признаков поражения печени.
Причины низкого результата:
- отсутствие аутоиммунного заболевания печени или его начальный, серонегативный период;
- ложноотрицателный результат, требующий повторного обследования на уровень аутоантител.
Что может влиять на результат?
- Результат у одного и того же пациента может изменяться в течение болезни, при ее лечении;
- присутствие в сыворотке крови других аутоантител;
- прием лекарственных препаратов.
Важные замечания
- Отсутствие антител к LKM не исключает наличие аутоиммунного гепатита;
- при подозрении на первичный билиарный цирроз наряду с определением АМА необходимо определить уровень активности печеночных ферментов, уровень прямого билирубина и провести биопсию печени.
Также рекомендуется
[13-031] Антитела к гладким мышцам
[13-022] Антитела к микросомальной фракции печени и почек (анти-LKM)
[13-021] Антитела к митохондриям (AMA)
[13-045] Антинуклеарный фактор на HEp-2 клетках
[06-003] Аланинаминотрансфераза (АЛТ)
[06-010] Аспартатаминотрансфераза (АСТ)
[06-013] Гамма-глютамилтранспептидаза (гамма-ГТ)
[06-045] Фосфатаза щелочная общая
[06-037] Билирубин прямой
[30-002] Билирубин непрямой
[06-036] Билирубин общий
Кто назначает исследование?
Терапевт, врач общей практики, гастроэнтеролог, гепатолог, иммунолог, ревматолог, педиатр, инфекционист.
Литература
- Cancado EL, Abrantes-Lemos CP, Terrabuio DRThe importance of autoantibody detection in autoimmune hepatitis / Front Immunol. 2015 May 13;6:222
- Zhang WC, Zhao FR, Chen J, Chen WX Meta-analysis: diagnostic accuracy of antinuclear antibodies, smooth muscle antibodies and antibodies to a soluble liver antigen/liver pancreas in autoimmune hepatitis /PLoS One. 2014 Mar 20;9(3):e92267.
- Yamagiwa S, Kamimura H, Takamura M, Aoyagi Y Autoantibodies in primary biliary cirrhosis: recent progress in research on the pathogenetic and clinical significance /World J Gastroenterol. 2014 Mar 14;20(10):2606-12.
Источник
