Что такое сероконверсия гепатита в

Seroconversion of Hepatitis B Envelope Antigen (HBeAg) by Entecavir in a Child with Chronic Hepatitis B
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3371426/

Инфекция вируса гепатита B (HBV) является глобальной проблемой со здоровьем. Консенсусные рекомендации по лечению хронического HBV у детей не установлены, и показания к противовирусной терапии у взрослых с хронической инфекцией HBV не могут быть применимы к детям. Лекарства, которые являются Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, одобренными для лечения детей с HBV, включают интерферон (IFN) -альфу и ламивудин. Неотрицаемая сывороточная дезоксирибонуклеиновая кислота HBV, потеря оболочки оболочки Hepatitis (HBeAg) и сероконверсия HBeAg после 1 года лечения энтекавиром. Также представлен обзор литературы по лечению энтекавиром хронического гепатита В у детей.

Инфекция вируса гепатита B (HBV) является глобальной проблемой здоровья, которая может вызвать острый гепатит, острую печеночную недостаточность, хронический гепатит, цирроз печени и рак печени. [1] Годовой темп прогрессирования цирроза у пациентов с хроническим ВГВ составляет 0,4-14,2%, а для смерти — 4-10%. [2] Установленный риск прогрессирования заболевания печени среди пациентов с продолжающейся вирусной репликацией подчеркивает необходимость оптимизации доступных терапевтических стратегий на основе вирусов для инфицированных людей.

Лечение хронического HBV следует рассматривать у детей в возрасте от 2 до 17 лет, которые являются поверхностно-активным гепатитом B (HBsAg), более чем на 6 месяцев с постоянным повышением уровней аланиновой трансаминазы (ALT)> 2 × Верхний предел нормы (ULN) и доказательства активной вирусной репликации (положительный антиген вируса гепатита В (HBeAg), уровень дезоксирибонуклеиновой кислоты HBV (ДНК)> 105 копий / мл или 20 000 МЕ / мл в сыворотке) более 3 месяцев [3].

Лекарства, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения детей с хронической инфекцией HBV, включают интерферон (IFN) -альфу, ламивудин и совсем недавно адефовир.

Энтекавир (Baraclude®), карбоциклический аналог ингибирует репликацию HBV на трех разных стадиях: праймирование ДНК-полимеразы HBV, обратную транскрипцию и синтез HBV-ДНК. [4] Он более эффективен, чем ламивудин для подавления HBV дикого типа, но менее эффективен у взрослых с резистентностью к ламивудину. На основании исследований взрослых энтекавир был одобрен FDA. [4]

10-летний мальчик из Саудовской Аравии представил историю хронического ВГВ с августа 2005 года. Перинатальная история показала, что у его матери был хронический ВГВ и не было лечения. Он был доставлен вагинально на срок после беспрецедентной беременности. Его вес при рождении составил 3,1 кг. Он получил как вакцину HBV, так и иммуноглобулин при рождении. Не было истории лихорадки, изменения аппетита, потери веса или изменения активности. Кроме того, у ребенка не было истории переливания крови или татуировки. Его медицинская история в противном случае была неконфликтной. У пациента были нормальные вехи развития и он не принимал никаких лекарств. Семейная история показала, что у его деда была гепатоцеллюлярная карцинома из-за хронического ВГВ.

В возрасте 6 лет (июль 2007 года) ламивудин 4 мг / кг / день начинался перорально два раза в день. Уровень ДНК HBV для предварительной обработки был более 100 000 МЕ / мл, а его ALT составлял 119 U / L (нормальный диапазон: 5-55 U / L). Пациент был положительным HBsAg, антителом против HBV-антитела, отрицательным HBs-антителом, HBeAg-положительным и отрицательным HBe-антителом. Из-за стойкого повышения в ALT более чем в два раза больше обычного, без улучшения нагрузки на ДНК HBV и без сероконверсии к антителу против HBe, ламивудин прекращают через 6 месяцев. Мутация тирозин-метионин-аспартат-аспартат (YMDD) не проводилась.

Пациент был направлен в наш центр в возрасте 8 лет (январь 2009 г.) для дальнейшего управления. На физическом осмотре у него не было ладонной эритемы или желтухи. Не было кожных высыпаний, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии или асцита. Физическое системное обследование в остальном было ничем не примечательным. Лабораторные данные показали нормальный уровень гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Электролиты, исследование коагуляции и уровень лактатдегидрогеназы были нормальными. Тесты функции печени приведены в таблице 1. Вирусный гепатит А, вирусный гепатит С, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра были исключены серологически. Сывороточный иммуноглобулин IgG, сывороточные антиспальные антитела и антитела против печени-почки отсутствовали.

Лабораторные тесты

Ультразвук печени показал увеличенную печень без признаков цирроза. Чрескожная биопсия печени продемонстрировала признаки слабого хронического воспалительного инфильтрата в портальных трактах с наличием мягкого межфазного гепатита и некроза клеток. Был отмечен мягкий портальный фиброз, и никакого избытка железа или злокачественности не было видно. Иммуногистохимия продемонстрировала положительный антиген HBs. Биопсия печени показала 2-й класс, этап 1. Сывороточный генотип HBV был D.

Отец пациента отказался от других вариантов лечения, включая сочетание интерферона-альфа и ламивудина. Он согласился с письменным согласием на лечение энтекавиром на основе изучения взрослых. Энтекавир вводили перорально в дозе 0,5 мг (0,015 мг / кг), назначаемой один раз в день. Результаты лабораторных исследований до и после лечения суммированы в таблице 1. Во время курса лечения анализы печени, профили свертывания крови, маркеры гепатита В и сывороточная ДНК HBV контролировались через 4, 8, 12, 24, 48 недель, в то время как он был на терапию энтекавиром 0,5 мг / сут. Результаты лабораторных исследований и маркеры гепатита В контролировались через 72- и 96-недельные интервалы, пока он не находился на лечении. У него были необнаруживаемые уровни ДНК HBV в сыворотке крови и сероконверсия HBeAg через 12 недель. Он закончил 1 курс энтекавира. Через 6 и 12 месяцев после лечения он поддерживал необнаруживаемые уровни ДНК HBV в сыворотке и сероконверсию HBeAg. Отец пациента отказался повторять биопсию печени. Пациент контролировался на любые побочные эффекты энтекарвира. Не было отмечено никаких симптомов или биохимических нарушений. Рост ребенка был нормальным. В настоящее время он остается бессимптомным и все еще контролируется в педиатрической клинике гастроэнтерологии ежемесячно для необнаруживаемой сывороточной ДНК HBV и сероконверсии HBeAg.

Инфекция HBV считается хронической, когда она сохраняется более 6 месяцев. Риск хронической инфекции HBV обратно пропорционален возрасту, при этом хроническая инфекция развивается примерно у 90% инфицированных детей, 30% детей в возрасте до 5 лет и менее 5% у всех других лиц. [1]

Оптимальной целью противовирусной терапии для хронической инфекции HBV является искоренение HBV. Однако из-за ограниченного влияния доступных методов лечения на элиминирование HBV целью текущей антивирусной терапии является сокращение вирусной репликации, минимизация повреждения печени и связанных с ней последствий у детей и снижение инфекционности [5].

Консенсусные рекомендации по лечению хронического гепатита В у детей не установлены, и показания к противовирусной терапии у взрослых с хронической инфекцией ВГВ могут быть неприменимы к детям [5]. Лечение детского хронического HBV следует рассматривать у детей в возрасте от 2 до 17 лет, которые являются HBsAg серопозитивными более 6 месяцев с постоянным повышением уровней ALT> × 2 ULN и свидетельством активной репликации вируса (положительные уровни ДНК HBeAg, HBV > 105 копий / мл или 20 000 МЕ / мл в сыворотке) более 3 месяцев [3].

Лекарства, которые являются Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), одобренными для лечения детей с HBV, включают IFN-альфа, ламивудин и последний адефовир.

Ламивудин — это устный нуклеозидный аналог. Наиболее значительным ограничением ламивудина является развитие резистентности к вирусу при длительном применении. HBV может приобретать резистентность к ламивудину из-за специфической мутации HBV (мутация YMDD) в гене полимеразы [67]. К сожалению, исследование этой мутации YMDD не было выполнено у нашего пациента.

Энтекавир более эффективен, чем ламивудин в подавлении дикого типа HBV, но он менее эффективен у взрослых с резистентностью к ламивудину [4]. Вирусная устойчивость к энтекавиру встречается редко. [4]

Мы решили лечить нашего пациента энтекавиром по следующим причинам: пожилой возраст, положительный HBsAg и HBeAg, повышенная ДНК HBV, степень некровоспалительной активности и фиброз в биопсии печени, иммунологическая активность, отраженная в его повышении ALT, история лечения ламивудиновой недостаточности, отсутствие сосуществования других заболеваний печени или хронических заболеваний и отказ отца начать другие варианты лечения, включая комбинацию (IFN) -альфа и ламивудина.

Рекомендуемая устная суточная доза энтекавира у пациентов в возрасте 16 лет и старше с клиренсом креатинина 50 мл / мин составляет 0,5 мг для пациентов, наивных для терапии нуклеозидом и 1 мг для пациентов, резистентных к ламивудину. Как и другие пероральные противовирусные средства для гепатита В, дозировка должна быть скорректирована вниз для пациентов с нарушениями функции почек.

Мы выбираем дозу энтекавира в дозе 0,5 мг (0,015 мг / кг / день), поскольку она близка к дозе для взрослых, а также основана на дозировании, используемом в клиническом исследовании, которое проводится для оценки энтекавира у педиатрических пациентов с хронической инфекцией HBV ( https://clinicaltrials.gov/show/NCT00423891).

Наше наблюдение у ребенка [Таблица 1] указывает на то, что нормализация ALT произошла через 4 недели, снижение нагрузки на ДНК HBV наблюдалось через 8 недель и необнаружимую ДНК HBV через 12 недель. Потери HBeAg и сероконверсия HBeAg наблюдались через 48 недель; однако HBsAg не был устранен у нашего пациента.

Данные Dienstag et al., [8], взятые вместе с наблюдением у нашего пациента, свидетельствуют о том, что нормализация ALT, потеря HBeAg (сероконверсия) и снижение уровня ДНК HBV в сыворотке указывают на эффективность лечения энтекавиром.

Данные Chang et al., [9], взятые вместе с наблюдением у нашего пациента, показывают, что оптимальная продолжительность лечения энтекавиром составляет около 48 недель. В процессе регистрации энтекавира длительность сероконверсии HBeAg составляла приблизительно 70% среди пациентов с положительным HBeAg, которые достигли сероконверсии HBeAg и которые прекратили терапию энтекавиром через 48 недель. Кроме того, данные Gish et al., [10], взятые вместе с наблюдением у нашего пациента с генотипом D, показывают, что пациенты, инфицированные генотипом А или D HBV, значительно чаще теряют HBsAg после 96 недель лечения энтекавиром. Наш пациент оставался положительным HBsAg после 48 недель лечения энтекавиром, что ставит вопрос о том, потерял ли он HBsAg, если бы терапия была продолжена в течение 96 недель. HBsAg lost не считается маркером лечения HBV, потому что может исчезнуть несколько лет или десятилетий.

Бортолотти и др. [11] сообщили хронически зараженные HBV дети, особенно мальчики, имеют высокий риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, вероятность развития этих осложнений коррелирует с продолжительностью времени для достижения сероконверсии против HBe. Наш пациент, который является мужчиной, добился сероконверсии против HBe, таким образом уменьшая его риск прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

Энтекавир хорошо переносился у нашего пациента и никаких серьезных побочных эффектов не отмечалось, включая миопатию, нефротоксичность и тяжелый лактоацидоз. [912]

Данные Пауловской и др. [13] взятые вместе с наблюдением нашего пациента, показывают, что 24 недели лечения энтекавиром приводят к подавлению ДНК HBV у значительной части детей с предшествующей неэффективной терапией. Однако исследование Pawłowska et al. не было случаев сероконверсии HBeAg в любом из обработанных случаев [13]. У нашего пациента была необнаруживаемая ДНК HBV через 12 недель и сероконверсия HBeAg после 48 недель терапии, что указывает на то, что для детей, как и взрослые, может потребоваться более продолжительная продолжительность лечения.

Мы считаем, что лечение энтекавиром может оказать значительное влияние на здравоохранение благодаря его способности ускорять сероконверсию против HBe, тем самым уменьшая распространение инфекции и развитие серьезных осложнений, связанных с хроническим HBV. Большие клинические испытания рекомендуется сравнить как краткосрочную, так и долгосрочную эффективность и безопасность энтекавира у детей.

Источник поддержки: Nil

Конфликт интересов: не объявлено.