Цирроз при болезни коновалова

Болезнь Вильсона — Коновалова (Гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля — Вильсона) — врождённое нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим поражениям центральной нервной системы и внутренних органов. Диагностируется у 5-10 % больных циррозом печени дошкольного и школьного возраста. Заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному типу. Ген ATP7B, мутации которого вызывают заболевание, расположен на 13-й хромосоме (участок 13q14-q21).[источник не указан 909 дней]

История[править | править код]

Английский невролог Сэмюель Вильсон (англ. S. Wilson — более нормативная передача У́илсон) (1878 — 1937) в 1912 году описал типичные для гепато-церебральной дистонии изменения в головном мозге, установил постоянное наличие цирроза печени и дал описание клиники нового заболевания, названного им прогрессивной лентикулярной дегенерацией (лат. lenticularis чечевицеобразный).

В качестве основных симптомов заболевания были отмечены разнообразные непроизвольные движения конечностей и туловища, мышечная ригидность, приводящая к скованности, дисфагия и дизартрия, аффективные вспышки, иногда психические расстройства, но признаки поражения пирамидных путей отсутствовали. Ещё раньше К. Вестфалем (1883) и А. Штрюмпелем (1898) было описано заболевание, которое по клиническому сходству с рассеянным склерозом получило название «псевдосклероз». Заболевание характеризовалось распространёнными, размашистыми, ритмичными непроизвольными движениями, повышением мышечного тонуса, амимией, дизартрией и выраженными психическими нарушениями вплоть до такого расстройства интеллекта, как слабоумие.

В дальнейшем оказалось, что прогрессивная лентикулярная дегенерация и псевдосклероз являются разными формами одного и того же заболевания, которое Галль (1921) назвал гепато-лентикулярной дегенерацией. Однако изменения в мозге при нём никогда не ограничиваются лентикулярными ядрами и нередко бывают даже сильнее выражены в других отделах мозга.

В 1960 году советский невропатолог Н. В. Коновалов предложил название «гепато-церебральная дистрофия», значительно расширил представления о патофизиологии, патогенезе и клинике этой болезни и выделил 4 формы поражения нервной системы и одну абдоминальную.[1]

Эпидемиология[править | править код]

Встречается в среднем в популяции с частотой 3:100000. Распространённость выше среди народностей, где распространены близкородственные браки. Болеют в равной степени как мужчины, так и женщины [источник не указан 1693 дня], средний возраст дебюта 11-25 лет. Для проявления заболевания имеют значение экзогенные воздействия, поражающие печень — интоксикация и инфекция.

Генетика[править | править код]

Аутосомно-рецессивный тип наследования болезни Вильсона. 25 % вероятность рождения больного у родителей-гетерозигот

Ген, мутации в котором приводят к болезни Вильсона — Коновалова (ATP7B), расположен в длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3). Ген кодирует P-тип АТФазы, которая транспортирует медь в жёлчь и включает её в церулоплазмин[2]. В 10 % случаев мутация не обнаруживается[3].

Хотя описано почти 300 мутаций ATP7B, в большинстве популяций болезнь Вильсона возникает в результате небольшого количества мутаций, специфичных для этих популяций. Например, для западных популяций мутация H1069Q (замена гистидина на глутамин в позиции 1069 белка) присутствует в 37-63 % случаев заболевания, в то время как в Китае эта мутация очень редка и R778L (замена аргинина на лейцин в позиции 778) встречается чаще. Относительно мало известно о влиянии мутаций на течение заболевания, хотя по данным некоторых исследований мутация H1069Q предполагает более позднее начало неврологических симптомов[2][4].

Нормальные вариации в гене PRNP могут изменить течение болезни, увеличивая возраст появления заболевания и влияя на тип симптомов, которые развиваются. Этот ген кодирует прионный белок, который активен в головном мозге и других тканях, а также, как полагают, участвует в транспорте меди[5].

У заболевания аутосомно-рецессивный тип наследования. То есть больной должен получить дефектный ген от обоих родителей (см. на рисунке). Люди только с одним мутантным геном (гетерозиготы) называются носителями. У них могут возникать слабовыраженные нарушения метаболизма меди[6].

Патогенез[править | править код]

Медь выполняет множество функций в организме. В основном она выступает в качестве кофактора для некоторых ферментов, таких как церулоплазмин, цитохром с-оксидаза, дофамин бета гидроксилаза, супероксиддисмутаза и тирозиназа[4].

Медь всасывается из желудочно-кишечного тракта. Транспортный белок на клетках тонкой кишки CMT1 (англ. Copper Membrane Transporter 1) перемещает медь внутрь клеток. Часть меди связывается с металлотионеином, а другая — перемещается в сеть Гольджи с помощью транспортного белка ATOX1. В аппарате Гольджи в ответ на повышение концентрации меди фермент ATP7A (англ. Copper-transporting ATPase 1) высвобождает этот элемент через воротную вену в печень. В печёночных клетках белок ATP7B связывает медь с церулоплазмином и высвобождает его в кровь, а также удаляет избыток меди с выделяющейся жёлчью. Обе функции ATP7B нарушены при болезни Вильсона. Медь накапливается в ткани печени; церулоплазмин продолжает выделяться, но с недостатком меди (апоцерулоплазмин) и быстро разрушается в кровотоке[4].

Читайте также:  Цифры билирубина при циррозе печени

Когда меди в печени становится больше, чем белков её связывающих, происходит их окислительное повреждение за счёт реакции Фентона. Это приводит к воспалению печени, её фиброзу и в итоге к циррозу. Также из печени в кровоток выделяется медь, которая не связана с церулоплазмином. Эта свободная медь оседает по всему организму, особенно в почках, глазах и головном мозге.

Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печёночной ткани и роговице, а также токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина. Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция. Отложение меди в десцеметовой мембране глаза приводит к формированию кольца Кайзера-Флейшера.

Патологическая анатомия[править | править код]

В головном мозге при гепато-церебральной дистрофии размягчается чечевицеобразное ядро, особенно скорлупа, с образованием мелких кист. Поражаются и другие образования: хвостатое ядро, глубокие слои коры, мозжечок, в частности зубчатые ядра, подбугорные ядра; в остальных отделах головного мозга изменения выражены меньше.

Все изменения делятся на ангиотоксические и цитотоксические. Первые выражаются в атонии сосудов, особенно мелких, и изменении их стенок. В результате возникают стазы, распространённый периваскулярный отек с аноксией нервной ткани и её гибелью; часты геморрагии и следы их в виде скоплений гемосидерина.

Цитотоксический компонент заключается в распространённых дистрофических изменениях макроглии нервных клеток, часто заканчивающихся их гибелью. Характерно появление глии Альцгеймера, которая образуется из обычных астроцитов. Нередко встречаются изменённые нервные клетки, очень похожие на глию Альцгеймера; сходные клетки обнаруживаются также в печени и почках. В основе этих клеточных изменений лежит один и тот же фактор — однотипное нарушение клеточного обмена, вероятно, обмена нуклеиновых кислот.

Чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно протекает, тем более диффузны изменения в головном мозге и тем более цитотоксический компонент преобладает над ангиотоксическим.
Печень вследствие атрофического цирроза уменьшена и бугристая; участки нормальной ткани чередуются с участками некротическими, дегенерирующими и с островками регенерации; обильное новообразование сосудов приводит к появлению анастомозов между ветвями воротной и нижней полой вены.

Клиническая картина и течение[править | править код]

Гепато-церебральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепато-лиенальный синдром. Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не нарушена.

Типичным симптомом болезни являются кольца Кайзера-Флейшера — отложения по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента, более выраженные на поздних стадиях. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз. Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей.
Патология печени клинически выявляется примерно у 30 % больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, например пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квинка, пробой Бергмана-Эльботта, бромсульфофталеиновой пробой; количество билирубина в крови и уробилина в моче обычно увеличено; изменены осадочные реакции Таката-Ара и Грея, обычны лейкопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия.

Различают 5 форм гепато-церебральной дистрофии:[уточнить]

  • Брюшная форма — тяжёлое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.
  • Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя форма — отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, заканчивается летально.
  • Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возрасте, течёт медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжёлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.
  • Дрожательная форма начинается в возрасте 20-30 лет, течёт довольно медленно(10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжёлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.
  • Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепато-церебральной дистрофии нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжёлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально.
Читайте также:  Как умирает от цирроза видео

Наибольшая летальность (50 %) отмечается при печёночной форме с массивным некрозом и гемолизом у детей до 6 лет. Смерть больных от неврологических нарушений при отсутствии лечения наступает через 5-14 лет. Основная причина при этом интеркуррентные заболевания или желудочно-кишечные кровотечения, портальная гипертензия.

Диагностика[править | править код]

Основой диагностики является картина болезни. Диагноз заболевания подтверждается:

  • Наличием кольца Кайзера-Флейшера или его «обломков».
  • Содержание «общей» меди в сыворотке крови при болезни Вильсона-Коновалова обычно снижено менее чем на 12 мкг/дл, однако в редких случаях может быть и нормальным.[1]
  • Снижение концентрации церулоплазмина ниже 20 мг на 100 мл[уточнить]
  • Повышение экскреции меди с мочой более 100 мкг в сутки[уточнить]

Для диагностики используют:

  • осмотр с помощью щелевой лампы (зелёное кольцо Кайзера-Флейшера на роговице у лимба)
  • определение уровня церулоплазмина (типично снижение менее 1 мкмоль/л)[уточнить]
  • определение уровня меди в сыворотке крови (снижение менее 9,4 мкмоль/л)[уточнить]
  • определение меди в суточной моче (повышение более 1,6 мкмоль или 50 мкг в сутки)

Лечение[править | править код]

  • Диета № 5 — с ограничением меди до 1 мг в сутки — исключение шоколада, орехов, сухофруктов, раков, печени, цельной пшеницы.
  • Препаратом выбора является купренил (пеницилламин), который эффективен в 90 % случаев. Д-пеницилламин или унитиол.
  • Унитиол
  • Витамин В6

Патогенетическое лечение направлено на выведение меди из организма. Для этого применяются комплексообразующие соединения: тиолы, пеницилламин. Лечение пеницилламином сопровождается заметным улучшением состояния больных или даже приводит к полной ликвидации симптомов.

Трансплантация печени[править | править код]

Трансплантация печени является эффективным средством для лечения болезни Вильсона-Коновалова, однако используют ее только в отдельных случаях, что связано с риском данной процедуры. Как правило, ее проводят людям с острой печеночной недостаточностью, не поддающимся медикаментозному лечению или людям с развитой хронической печеночной недостаточностью.[источник не указан 909 дней]

В культуре[править | править код]

  • Данное заболевание выявляется у одной из пациенток в финале 6 серии 1 сезона сериала «Доктор Хаус».
  • Упоминается в 11-й серии 7-го сезона сериала «Клиника». Вся серия построена вокруг обнаружения данной болезни, например, обнаружения «золотого кольца» на зрачке пациента.
  • Упоминается в романе Ивана Ефремова «Лезвие Бритвы». Диагноз не подтвердился.
  • Заболевание подтверждается у пациентки в 1-ом сезоне 6 серии «Доктор Рихтер».

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 Ерёмина Е. Ю. Болезнь Вильсона-Коновалова // Вестник современной клинической медицины.. — 2011. — Т. 4, № 1.
  2. 1 2 Ala A., Walker A.P., Ashkan K., Dooley J.S., Schilsky M.L. Wilson’s disease (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 2007. — Vol. 369, no. 9559. — P. 397—408. — doi:10.1016/S0140-6736(07)60196-2. — PMID 17276780.
  3. Merle U., Schaefer M., Ferenci P., Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study (англ.) // Gut : journal. — 2007. — Vol. 56, no. 1. — P. 115—120. — doi:10.1136/gut.2005.087262. — PMID 16709660.
  4. 1 2 3 de Bie P., Muller P., Wijmenga C., Klomp L.W. Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes (англ.) // Journal of Medical Genetics (англ.)русск. : journal. — 2007. — November (vol. 44, no. 11). — P. 673—688. — doi:10.1136/jmg.2007.052746. — PMID 17717039.
  5. Grubenbecher S., Stüve O., Hefter H., Korth C. Prion protein gene codon 129 modulates clinical course of neurological Wilson disease (англ.) // NeuroReport (англ.)русск. : journal. — 2006. — Vol. 17, no. 5. — P. 549—552. — doi:10.1097/01.wnr.0000209006.48105.90. — PMID 16543824.
  6. Roberts E.A., Schilsky M.L. A practice guideline on Wilson disease (англ.) // Hepatology (англ.)русск.. — Wiley-Liss, 2003. — Vol. 37, no. 6. — P. 1475—1492. — doi:10.1053/jhep.2003.50252. — PMID 12774027. (недоступная ссылка)

Литература[править | править код]

  • Подымова С. Д. Болезни печени: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1993.
  • Шабалов Н. П. Детские болезни. — СПб., 2000. — С. 550.
  • Пайков В. Л., Хацкель С. Б., Эрман Л. В. Гастроэнтерология детского возраста. — СПб., 1998. — С. 198-203.
  • Иванова-Смоленская И. А. Болезнь Вильсона-Коновалова // Нервы. — 2006. — № 4.
Читайте также:  Последствия после цирроза печени

См. также[править | править код]

  • Ацерулоплазминемия
  • Болезнь Менкеса

Ссылки[править | править код]

  • Болезнь Вильсона-Коновалова
  • Международная Ассоциация больных с болезнью Вильсона XXI век.(МАБВ XXI век) (рус.)
  • Международная ассоциация поддержки больных с болезнью Вильсона (англ.)

Источник

Этиология и патогенез

В 1883 г. C. Westphal и A. Strumpell описали сочетающееся с циррозом печени хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, назвав его псевдосклерозом. В 1912 г. S. Wilson опубликовал подробное описание клинической картины болезни, а саму болезнь назвал прогрессирующей лентикулярной дегенерацией. H.Hall в 1921 г. показал, что за названиями «псевдосклероз» и «гепатолентикулярная дегенерация» скрывается одна и та же нозология и ввел термин «болезнь Вильсона».

В 1953 г. Bearn, проведя анализ 30 семей, где были пациенты с болезнью Вильсона, установил аутосомно-рецессивный тип наследования этого заболевания.

В 1956 г. Walshe продемонстрировал хелирующий эффект препарата

D-пеницилламина

. В 1974 г. Frommer привел доказательства нарушения процесса билиарной экскреции меди при болезни Вильсона-Коновалова.

Мутантный ген (ATP7B), детерминирующий развитие этого заболевания и расположенный на 13 хромосоме (локус13q14-q21), был открыт Frydman и др. в 1985 г.

В дальнейшем было установлено, что этот ген кодирует кодирует белок, ответственный за внутриклеточный транспорт ионов меди (транспортирующий медь АТФазный протеин Р-типа). Медь — важный микроэлемент, так как он входит в состав целого ряда ферментов в организме. Но избыток меди приводит к цитотоксическим эффектам, которые опосредованы окислительными повреждениями клеточных мембран, дестабилизацией ядерной ДНК, разрушением лизосом.

В настоящее время идентифицировано более 200 мутаций гена ATP7B, которые приводят к нарушениям билиарной экскреции меди и к накоплению этого микроэлемента сначала в печени, а затем и в других органах и тканях (ЦНС, почках, сердце, костно-суставной системе). В результате возникает токсическое поражение этих органов и нарушение их функций.

  • Метаболизм меди в организме человека
  • Патогенез болезни Вильсона-Коновалова

    В патогенезе болезни Вильсона-Коновалова основную роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди.

    У пациентов с этим заболеванием процессы абсорбции меди в ЖКТ не нарушены, но отмечается значительное снижение активности процесса выведения меди с желчью, что приводит к накоплению этого микроэлемента в гепатоцитах.

    Снижение экскреции меди болезни Вильсона-Коновалова связывается с дефицитом или полным отсутствием транспортирующего медь АТФазного протеина Р-типа (его детерминирует ген ATP7B), который в норме способствует транспорту меди в аппарат Гольджи и его высвобождению лизосомами в желчь.

    При болезни Вильсона-Коновалова также нарушается включение меди в церулоплазмин, синтезируемый в печени, следствием чего является низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови (определение этого показателя имеет диагностическое значение).

    Снижение билиарной экскреции меди при болезни Вильсона-Коновалова приводит к ее избыточному накоплению в организме. Первоначально медь накапливается в печени, поэтому заболевание чаще всего манифестирует с появления симптомов поражения именно этого органа (в 42% случаев). Как правило, у больных это происходит в возрасте 8-12 лет (иногда раньше), хотя уже с рождения у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова могут повышаться уровни печеночных аминотрансфераз.

    После того как печень насыщается медью, что в ряде случаев происходит бессимптомно, накопление меди происходит в других органах и системах, прежде всего в ЦНС, в базальных ганглиях головного мозга (хвостатом ядре, скорлупе, бледном шаре), в которых содержание меди увеличивается в 50 и более раз по сравнению с нормой. Это приводит к возникновению нейропсихических нарушений, которые чаще всего наблюдаются во втором и третьем десятилетиях жизни.

    При быстром поступлении больших количеств меди в кровь развивается значительная купремия, и медь, фиксируясь на мембране эритроцитов и образуя комплексы с белками, провоцирует развитие гемолитической анемии. Поэтому у 15% больных заболевание проявляется гематологическими синдромами, прежде всего гемолитической анемией.

    Отложение меди в десцеметовой мембране роговицы проявляется формированием колец Кайзера-Флейшера. В роговице отложение меди происходит почти одновременно с появлением нейропсихической симптоматики (после насыщения медью печени). Накопление меди в десцеметовой мембране роговицы приводит к образованию пигментации желто-коричневого (иногда зеленоватого) цвета: кольца Кайзера-Флейшера.

    Не связанная с церулоплазмином (свободная) медь вызывает внепеченочное повреждение тканей почек, сердца, суставов.

     

  • Токсическое действие меди
  • Патоморфология при болезни Вильсона-Коновалова
  • Патогенетические стадии болезни Вильсона-Коновалов

    • Начальный период накопления меди (преимущественно в печени).
    • Распределение меди в печени и начало выхода в системный кровоток.
    • Накопление меди в головном мозге и других органах.
    • Достижение баланса меди благодаря хелирущей терапии.

     

Вернуться к оглавлению

Источник