Достижения в лечении гепатита с

Опубликовано 11 октября 2014г. Абхинав Дингра, Салони Капур, Салех А. Алгахтани (США)

Абстракт: Методы лечения вирусного гепатита С находятся в стадии активного развития. В соответствии с последними исследованиями, посвященным лечению вирусного гепатита С помощью препаратов софосбуфира(Совальди) и симепревира (Олизио), врачи и пациенты начали осознавать, что впервые в истории гепатит С может быть вылечен у большинства пациентов без интерферонов. Эти новые системы безопасны, имеют превосходную эффективность и минимальные побочные эффекты. Софосбувир аналог нуклеотида (ингибитор полимеразы NS5B), очень эффективный препарат с превосходной переносимостью, пангенотипической активностью и высокой устойчивостью к развитию резистентности. Симепревир — это ингибитор протеазы второго поколения, блокирующий расщепление полипротеина вируса гепатита С протеазой NS3/4A . Симепревир был изучен в схемах терапии, основанной на комбинации интерферона с рибавирином, а также в сочетании с софосбувиром. Также ожидается, что еще несколько препаратов антивирусной терапии с прямым действием, находящихся в стадии разработки, будет одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) к концу 2014 года. Эти препараты имеют высокую эффективность и высокую стоимость. Именно цена ограничивает лечение многих нуждающихся пациентов по всему миру, особенно в странах с низким уровнем жизни. Но, несмотря на это, есть надежда, что наличие прямых противовирусных препаратов будет доступно для лечения большинства пациентов. В будущем лечение гепатита С будет сфокусировано на отдельной группе пациентов, которые были исключены из первоначальных клинических исследований в терапии HCV.

Введение
Вирусом гепатита С болеют около 185 миллионов человек во всем мире. Каждый год вирусом заражается 3 миллиона человек, из которых 80% переходят в стадию хронического заболевания. Среди этих пациентов около 65% имеют хронический гепатит, 5-20% — цирроз и 1-5% смертельно больны циррозом и печеночноклеточной карциномой (раком печени /rak-pecheni.html) (Всемирная организация здравоохранения, 2012). К сожалению 75% из инфицированных пациентов не подозревают о своем заболевании. Прогнозируемые модели развития ситуации вырисовывают следующую картину: двукратное увеличение смертей в результате гепатита С в течение 2010-2019 гг. В случае отсутствия соответствующей реакции на ситуацию прогнозируется четырехкратный рост поздних стадий заболеваний печени, связанных с инфицированием HCV, в течение последующих 20 лет. Поскольку проблема распространения HCV становится все более острой, то необходимы определенные меры по сохранению здоровья населения, как например, недавно появившиеся центры по профилактике и контролю за заболеванием определенной группы людей, родившихся с 1954 по 1965 годы (бейби бум) в США, с целью выявления пациентов, которые были заражены вирусом, когда темпы заражения были наиболее высокими (1970-1980-е гг).

Жизненный цикл вируса и цели терапии
Революция в исследованиях методов лечения гепатита С возникла после 1989г., когда был четко установлен посттрансфузионный механизм заражения. Вирус гепатит С это флавивирус гена Гепасивируса, содержащий плюс-цепь РНК в липовирусной оболочке. ВОЗ сообщает о наличии 6 генотипов. Подтипом 1 a/b определяется в 70 % случаев инфицирования в США. Этот подтип очень хорошо известен в истории как наименее восприимчивый к стандартной терапии интерферонами. Подтипы вируса 2, 3 и 4 определяются в большинстве остальных случаев.

Жизненный цикл вируса гепатита С в гепатоците и механизмы действия новых противовирусных препаратов, реализующие свое действие на этапе репликации вируса

Понимание жизненного цикла HCV и знание структур различных вирусных протеинов помогло разработать препараты, которые имеют конкретные точки приложения, в отличие от более ранних препаратов, таких как, интерферон и рибавирин. Действие новых препаратов направлено непосредственно на на вирусные протеины, поэтому их также называют антивирусные препараты прямого действия (DAAs).

Существует три класса DAAs:

1. Ингибиторы протеазы NS3/4A. Данные препараты блокируют вирусную серинпротеазу NS3/4A, которая ответственна за расщепление полипротеина. В результате действия препаратов данной группы блокируется репликация вируса. К DAA первого поколения относились телепревир и боцепревир, которые повышали уровень излечения HCV, однако были эффективны только в отношении генотипов вируса 1 и 4. Ингибиторы протеаз второго поколения находятся на различных стадиях клинических исследований. Вероятно, они будут иметь высокую противовирусную активность и будут пангенотипичны.
2. Ингибиторы протеазы NS5B.Подразделяются на нуклеозидные аналоговые ингибиторы (NI) и ненуклеозидные ингибиторы (NNI). Оба типа блокируют вирусную NS5B РНК. Нуклеозидные ингибиторы (NNI) встраиваются в вирусную нуклеиновую кислоту во время элонгации, и, замыкая цепь, блокируют, таким образом, репликацию. Они имеют высокую устойчивость к развитию резистентности, поскольку мутация на каталитическом участке, тормозит способность вируса к репликации. Софосбувир, первый полимеразный ингибитор, который был одобрен в декабре 2013г., стал краеугольным камнем в рекомендуемых схемах терапии пациентов с практическими всеми генотипами HCV.Ненуклиозидные ингибиторы (NNI) блокируют полимеразу на каталитическом участке. Препараты малоустойчивы к развитию резистентности, поскольку подобный механизм не препятствует способности вируса к репликации.
3. Ингибиторы NS5A. Предполагается, что препараты данной группы блокируют репликацию вируса. До конца функция протеина NS5A не определена. К этому классу препаратов относятся даклатасвир, ледипасвир и ABT-267, но они пока находятся в стадии клинических исследований.

Цели терапии
Целью лечения HCV является предотвращение развитие осложнений таких, как цирроз печени, печеночноклеточный рак, и как следствие снижение числа трансплантаций печени. Эффективность лечения может быть определена на основании наличия или отсутствия устойчивого вирусологическим ответа, который определяется как отсутствие РНК HCV (ПЦР) после прекращения антивирусной терапии. Ранее устойчивый вирусологический ответ (SVR) оценивался через 24 недели после прекращения лечения. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (США) утвержден новый срок – через 12 недель.

Эволюция схемы лечения
Методы лечения гепатита С развиваются очень быстро. До 2011 года стандартным методом было применение инъекций альфа пегилированного интерферона (PEG IFN) и ежедневный прием рибавирина. При использовании данной схемы лечения SVR достигается только у 40% пациентов с 1 генотипом вируса и у 75% инфицированных больных со 2 и 3 генотипом. Лечение часто сопровождается с развитием существенных побочных действий; использование PEG IFN может вызывать утомляемость, гриппоподобные симптомы, депрессию, заболевания щитовидной железы; рибавирин — гемолиз, кожную сыпь и тератогенные эффекты. Одобрение телапревира и боцепревира в 2011 году объявило начало эры DAAs. Начали использоваться схемы тройной терапии, содержащие протеазный ингибитор, PEG IFN и рибавирин, что повысило SVR до 75% для 1 генотипа. Однако подобная терапия сочетается с развитием большого числа побочных реакций таких, как дисгевзия, кожная сыпь и анемия, что влияет на комплаенс лечения.

Существующие схемы лечения

Американская ассоциация исследований заболеваний печени. Рекомендации по лечению вирусного гепатита С.
*Использование альтернативной схемы, если обнаружен полиморфизм Q80K
«Не использовать для лечения декомпенсированного цирроза

Генотип 1
При отсутствии противопоказаний к интерферонотерапии
Схема лекарственного лечения, основанная на применении софосбувира, рекомендуется для пациентов с 1 генотипом, которым интерферонотерапия не противопоказана. Во второй фазе исследования ATOMIC оценивалась эффективность комбинация софосбувира с рибавирином и PEG IFN(пегилированный альфа интерферон) у нелеченных ранее пациентов. SVR (устойчивый вирусологический ответ) получен у 89% пациентов с 1 генотипом вируса без цирроза печени. В 3 фазе исследования NEUTRINO схема 12 недельной терапии нелеченных ранее пациентов с 1 генотипом состояла из софосбувира в комбинации с PEG IFN и рибавирина. SVR был получен у 259 из 291 пациентов (89%). Курс лечения переносился хорошо. Общими побочными эффектами были утомляемость, головная боль и тошнота.

При наличии противопоказаний к интерферонотерапии Для пациентов, имеющих противопоказания к использованию PEG IFN при наличии, например, аутоиммунного гепатита и других иммунных нарушений, декомпенсированных заболеваний печени, предшествующих тяжелы[ реакций на интерферон, рекомендуемая схема лечения включает софосбувир и симепревир +/- рибавирина в течение 12 недель. Во второй фазе исследования COSMO была изучена эффективность комбинации софосбувира и симепревира +/- рибавирин у пациентов, не получавших ранее лечение. Через 12 недель в группах пациентов пролеченных с использованием рибавирина SVR составил 96%, без рибавирина — 93%.

Альтернативные схемы лечения
Альтернативной схемой лечения пациентов с 1 генотипом вируса, является комбинация симепревира, PEG IFN и рибавирина. В исследованиях QUEST 1 и QUEST 2 пациенты, не получавшие ранее лечение, были рандомизированны на 2 группы в соотношении 2:1. В первой группе в течение 12 недель пациенты получали семепревир, PEG IFN и рибавирин, во второй – плацебо, PEG IFN и рибавирин. В группе симепревира SVR составил 80% в сравнении с 50% в группе плацебо. Генотип 1b имеет более высокий показатель SVR в сравнении с генотипом 1a (85% к 75%), что объясняется полиморфизмом протеазы NS3 у пациентов с генотипом 1a (мутация Q80K). Таким образом, определение мутации Q80K рекомендовано проводить у всех пациентов с 1 генотипом вируса, если рассматривается возможность назначения тройной схемы лечения, основанной на симепревире.

Генотип 2
DAA показали самые лучшие результаты лечения хронического гепатита С со 2 генотипом вируса. Во второй фазе рандомизированного исследования FISSION наивные пациенты делились на 2 группы. В первой пациенты получали комбинацию софосбувир и рибавирин, во второй — PEG IFN и рибавирин. SVR был получен в 97% в группе софосбувир-рибавирин, в сравнении с 56% в группе PEG IFN-рибавирин. Лечение переносилось без развития серьезных побочных реакций. В исследовании POSITRON2 пациентам с непереносимостью интерферонов или нечувствительных к интерферонотерапии проводилось лечение софосбувиром и рибавирином в течение 12 недель. SVR(устойчивый вирусологический ответ) достиг 93%. Благодаря очень высокой эффективности и безопасности применения комбинации софосбувира и рибавирина, данная схема является стандартной для лечения пациентов с 2 генотипом HCV. Вряд ли возникнет необходимость в ближайшем будущем проведения новых клинических исследований по поиску альтернативного метода лечения таких пациентов.

Генотип 3
Хронический гепатит С, развившийся в результате инфицирования, вирусом гепатита С с генотипом 3 представляет собой наиболее сложную задачу в плане лечения. В исследовании ION1, SVR был получен у 56% пациентов с 3 генотипом вируса в группе софосбувир-рибавирин, что на удивление оказалось ниже, чем в группе PEG IFN-рибавирин (63%). В исследование FUSION оценивалось влияние продолжительности лечения на SVR. Отмечено, что увеличение длительности лечения с 12 до 16 недель приводит к увеличению SVR с 30% до 62% у пациентов без цирроза печени и с 19% до 61% у пациентов с циррозом печени. В исследовании VALENCE пациенты, которые получали софосбувир-рибавирин в течение 24 недель достигли более высокого SVR. SVR составил 94% у нелеченных ранее пациентов с циррозом печени, 92% — у пациентов без цирроза печени; 87% — у получавших ранее лечение пациентов без цирроза печени и всего у 60% проходивших ранее лечение пациентов с циррозом печени. Рекомендуемая схема лечения HVC 3 генотипа — ежедневное употребление софосбувира и рибавирина, в зависимости от веса, в течение 24 недель. Причина получения низкого SVR у пациентов 3 генотипа пока не выяснена. Инфицирование вирусом 3 типа часто ассоциируется с развитием стеатоза. В ходу клинические исследования, которые определят более эффективные DAA для лечения пациентов с 3 генотипом вируса.

Генотип 4
Существует всего несколько исследований, посвященных лечению пациентов с 4 генотипом вируса с помощью DAA. В рамках исследования NEUTRINO из 28 пациентов с 4 типом вируса, 27(96%) получили устойчивый вирусологический ответ. Была изучена эффективность 12 недельного лечения с помощью комбинации софосбувира и рибавирина. Через 12 нед. SVR был получен у 11 из 14 (79%) наивных пациентов и 59% у пациентов, получавших ранее лечение. Увеличение периода лечения до 24 недель ассоциировалось с развитием SVR в 100% у наивных пациентов и 87% у ранее получавших лечение пациентов.

Генотипы 5 и 6
Также как и в случае с 4 генотипом, существует очень мало исследований, посвященных лечению пациентов с генотипом вируса 5 и 6. В исследовании NEUTRINO участвовало всего 6 пациентов с генотипом 6 и 1 пациент с 5 генотипом. Все пациенты получили устойчивый вирусологический ответ через 12 нед. после окончания лечения.

Ожидаемые схемы терапии хронического вирусного гепатита С
На фоне увеличивающегося числа клинических исследований, посвященных DAA, исчезновение интерферонов из схем лечения вирусного гепатита С является лишь вопросом времени.

Ожидаемые схемы терапии HCV генотипа 1
Эффективность комбинация софосбувира с ледипасвиром (LED/SOF) была изучена в исследовании ELEKTRON у наивных пациентов. Показатели SVR составили 100% при продолжительности курса 12 недель, 100% при продолжительности 8 недель и 68% при 6 недельном курсе лечения. В рандомизированном исследовании ION1 865 наивных пациентов c 1 генотипом получали LED/SOF +/- рибавирин в течение 12 нед. В группе LED/SOF + рибавирин SVR через 12 нед после окончания лечения составил 92,2%, в группе LED/SOF — 92,7%. Схема лечения Abbvie продемонстрировала превосходные результаты в исследовании SAPPHIRE1, в рамках которого пациенты с HCV 1 генотипа были рандомизированы по схемам лечения ABT-450/ритонавир, ABT-267 (омбитасвир), ABT-333 (дасабувир) плюс рибавирин, или плацебо. Курс лечения длился 12 недель. SVR в изучаемой группе составил 96%. Комбинация софосбувира и даклатасвира +/- рибавирин была изучена у 211 пациентов с генотипами 1, 2 и 3. Из 167 пациентов с 1 генотипом вируса SVR был получен у 98%. Пациенты с генотипом 2 и 3 также достигли высокого показателя SVR 88-100%. Во 2 фазе исследования С-WORTHY оценивалась эффективность препаратов MK-5172 и MK-8742. Полученные показатели SVR для группы MK-5172 и MK-8742 плюс рибавирин составили 100% (22 из 22), без рибавирина — в 100% (12 из 12).

Заключение
За последние 2 года значительно выросли возможности современной терапии вирусного гепатита С, позволяющие индуцировать устойчивый вирусологический ответ (SVR), а также говорить о возможности полного излечения без использования интерферонотерапии. С появлением более активных противовирусных препаратов прямого действия, возрастет количество исследований, направленных на изучение эффективности лечения у сложных групп пациентов: с выраженным фиброзом печени, с заболеваниями почек, после трансплантации печени.

Помощь в подготовке статьи оказана к.м.н., врачом высшей категории, Гараниной Еленой Владиславовной.