Гемостаз и цирроз печени
Дарниченко А.В.
Важное значение в развитии и прогрессировании патологии гемостаза и фибринолиза при циррозе печени придается этиологии заболевания. Вирусы гепатита и алкоголь могут являться факторами, определяющими разнонаправленность гемокоагуляционных расстройств. В тоже время имеющиеся в литературе данные об изменениях показателей свертывания крови и фибринолиза в зависимости от этиологии цирроза печени имеют противоречивый характер.
Серьезные нарушения показателей гемостаза и фибринолиза выявлены при циррозе печени различной этиологии, причем у больных вирусными и алкогольными циррозом печени по ряду признаков они носят разнонаправленный характер. При алкогольных циррозах печени наблюдались явления гиперкоагуляции: уровень ведущих факторов свертывания был достоверно выше нормы, а величина фибринолитической активности, полигалактуроназы, антитромбина-III приближались к норме. Концентрация составила в среднем 21,0±5,0 мкг/мл, что достоверно не отличалось от нормы. При вирусных циррозах печени наблюдались сдвиги, характерные для гипокоагуляционной фазы ДВС и коагулопатии потребления. Об этом свидетельствовало снижение уровня ведущих факторов свертывания, особенно ХШ-фактора, антитромбина Ш, повышение в крови концентрации продуктов деградации фибриногена до 67,2±11,8 мкг/мл против 18,6±3,2 мкг/мл в норме. При этом уровень фибринолитической активности заметно снижен, уровень полигалактуроназы снижен до 132,7±11,2 мкг/мл против 317,0±33,2 мкг/мл у доноров.
Наиболее наглядно отражает разнофазовость ДВС-синдрома у больных циррозом печени различной этиологии определение содержания в крови специфических маркеров ДВС-растворимые комплексы фибрин-мономера и продукты деградации фибриногена. Если при алкогольных циррозе печени в крови преимущественно обнаруживаются маркеры начальной, гиперкоагуляционной фазы ДВС-растворимые комплексы фибрин-мономера (75% случаев против 40% при вирусных цирроз печени), то у больных вирусными циррозами печени, напротив, значительно чаще был повышен уровень продукты деградации фибриногена, отражающих прогрессирование ДВС с развитием фазы гипокоагуляции (65% случаев против 19% при алкогольных циррозах печени).
Установленные особенности патологии гемостаза при вирусных и алкогольных циррозов печени во многом определяются меньшей выраженностью воспалительной активности и эндотоксикоза при алкогольных поражениях печени.
При сравнительном анализе результатов исследования показателей гемостаза и маркеров ДВС при циррозе печени различной этиологии в зависимости от степени активности было показано, что при алкогольных циррозах печени умеренной активности имелись незначительные нарушения гемостаза, а при высокой активности они были выражены в большей степени и приближались к изменениям у больных вирусными циррозами печени умеренной активности, имея преимущественно гиперкоагуляционный характер.
При вирусных циррозах печени высокой активности патология гемостаза и фибринолиза приобретала максимальную выраженность и у части больных соответствовала гипокоагуляционной фазе ДВС с развитием коагулопатии потребления, гиперфибринолиза, значительным нарастанием уровня продуктов деградации фибриногена.
У больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии наблюдаются разнонаправленные изменения показателей гемостаза и фибринолиза, приобретавшие в значительной части случаев характер латентного ДВС-синдрома. При вирусных циррозах печени имеется тенденция к развитию гипокоагуляционных расстройств, а при алкогольных циррозах печени — гиперкоагуляционных. Глубина нарушений гемостаза и фибринолиза при вирусных и алкогольных циррозах печени связана с активностью воспалительного процесса в печени.
Информация для медицинских учреждений.
Источник
Понятие о гемостазе
Термином гемостаз обозначается каскад реакций, обеспечивающих прекращение кровотечения в случаях повреждения тканей и стенки сосудов. В организме здорового человека Кровь способна выполнять свои многочисленные жизненно важные функции при условии сохранения жидкого состояния и непрерывной циркуляции. Жидкое состояние крови поддерживается в результате баланса систем свертывания, противосвертывания и фибринолиза. В норме клетки крови и эндотелий сосудистой стенки имеют отрицательный поверхностный заряд и между собой не взаимодействуют. Непрерывное движение крови препятствует факторам свертывания достигать критического повышения концентрации и образовывать кровяные сгустки в отдаленных от места повреждения участках сосудистой системы. Образовавшиеся в сосудистом русле микроагрегатов клеток крови и микросгустки разрушаются ферментами системы фибринолиза. Внутрисосудистому свертыванию крови так же препятствует эндотелий сосудов, который предотвращает активацию ХII фактора — (ффактора Хагемана) и агрегацию тромбоцитов. На поверхности эндотелия сосудистой стенки находится слой растворимого фибрина, который адсорбирует факторы свертывания.
Внутрисосудистому свертыванию крови препятствует эндотелий сосудов, который предотвращает активацию фактора Хагемана и агрегацию тромбоцитов. Эндотелий сосудистой стенки содержит слой растворимого фибрина, который адсорбирует факторы свертывания. Форменные элементы крови и эндотелий имеют поверхностные отрицательные заряды, что противостоит их взаимодействию. Активируют процесс свертывания крови эмоционально-болевой стресс, внутрисосудистое разрушение форменных элементов крови, разрушение эндотелия сосудов и более обширные повреждения кровеносных сосудов и тканей.
Изменения показателей свёртывания при циррозе
Печень играет первостепенную роль в синтезе большинства идентифицированных факторов коагуляции и многих ингибиторов активации каскада коагуляции. В печени синтезируется витамин К-зависимый комплекс факторов свертывания (II, VII, IX, X), лабильный фактор V, фактор VIII, контактные факторы XI и XII, фибриноген и фибринстабилизирующий фактор XIII. Период полураспада этих субстанций очень короткий, поэтому при остром некрозе гепатоцитов может очень быстро происходить снижение их уровня. При циррозе имеются множественные дефекты в системе гемостаза, конечным результатом paзвития которых является гипокоагуляция.
Таблица 2 Нарушения гемостаза у больных циррозом печени
Уменьшение синтеза факторов свертывания
Нарушение функции печени
Недостаточность/нарушение всасывания витамина К
Снижение синтеза ингибиторов свертывания
Образование аномальных/неполноценных белков
Повышение фибринолитической активности
Уменьшение синтеза нормальных ингибиторов фибринолиза
Синтез аномальных факторов свертывания, часть которых обладает антикоагулянтной активностью
Уменьшение выведения активаторов фибринолиза
Увеличение фибринолитической активности Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
Многофакторное, в том числе эндотоксемия
Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза
Тромбоцитопения
Нарушение функции тромбоцитов
У больных циррозом печени могут наблюдаться различные варианты нарушения гемостаза, они имеют важное клиническое значение, а их выраженность зависит от состояния компенсации заболевания. При циррозе имеется абсолютный дефицит прокоагулянтов, результатом чего является удлинение протромбинового времени. Вместе с тем, при компенсированном циррозе их уровень может быть нормальным или сниженным. Отмечается параллелизм между снижением функции печени и величиной протромбинового индекса — при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности он составляет 50-70% от нормы. Особенно быстро уровень коагулянтов снижается при остром некрозе гепатоцитов. Поэтому протромбиновый индекс является чувствительным показателем функционального состояния печени. Протромбиновый индекс и содержание альбумина изменяются синхронно. Цирроз печени может сопровождаться образованием структурно и функционально неполноценных факторов свертывания, особенно это касается фибриногена. При циррозе наблюдается снижение ингибиторов коагуляции — антитромбина III, белков С и S, кофактора II гепатоцитов, уровень которых также коррелирует с функцией печени. Фибринолитическая активность также изменяется — параллельно с выраженностью геморрагических проявлений. Протромбиновое время отражает скорость превращения протромбина в тромбин, который необходим для полимеризации фибриногена в фибрин. Протромбиновое врем связано факторами I, II, V, VII, X, с уровнями фибриногена и протромбина. При их дефиците оно увеличивается.
Уровень факторов свертывания снижается также при дефиците витамина К. Наиболее частые причины дефицита — внепеченочный или внутрипеченочный холестаз, прием холестирамина, мальабсорбция, прием антибиотиков. Гепатоцеллюлярная недостаточность без вышеупомянутых причин не является причиной дефицита витамина К. Нарушение гемостатического баланса может не выявляться рутинными тестами. Наиболее чувствительный тест — исследование протромбинового времени до и после внутримышечного введения 10 мг витамина К.
Для синтеза факторов II, VII, IX, X печени требуется присутствие витамина К. Таким образом, увеличение протромбинового времени может наблюдаться при нарушении функции печени, дефиците витамина К, приеме антагонистов витамина К, врожденном дефиците факторов свертывания, повышенной их утилизации. Гиповитаминоз К и массивные паренхиматозные поражения печени можно дифференцировать, используя внутримышечное введение витамина К. Если протромбиновое время нормализуется или уменьшается на 30% через 1 сутки после одной внутримышечной инъекции витамина К, делается вывод, что синтетическая функция печени не нарушена, а увеличение протромбинового времени связано с гиповитаминозом К. Гиповитаминоз К может развиваться вторично при длительных обструктивных желтухах со стеатореей и дисбактериозе кишечника на фоне антибиотикотерапии. Напротив, отсутствие ответа на парентеральное введение витамина К больным с увеличенным протромбиновым временем свидетельствует о паренхиматозном поражений печени. Если гипоальбуминемия отражает хронизацию печеночной дисфункции, то увеличение протромбинового времени может служить маркером тяжести острой дисфункции печени. Например, при вирусном гепатите увеличение протромбинового времени на 5-6 с говорит о возможности молниеносного некроза печеночной ткани. Его выявление при острой дисфункции печени по протромбиновому времени возможно благодаря короткому периоду полураспада фактора VII.
Плазменные факторы свёртывания крови
Фибриноген. Глобулярный белок синтезируется в печени. Под влиянием тромбина превращается в фибрин. Агрегирует тромбоциты. Образует фибрилярную сеть кровяного сгустка. Стимулирует регенерацию тканей.
Протромбин. Гликопротеид. Под влиянием протромбиназы превращает в тромбин, обладающий протеолитической активностью по отношению фибриногена.
Тромбопластин. Состоит из белка апопротеина III и фосфолипидов. Входит в состав мембран клеток крови и тканей. Является матрицей, на которой протекают реакции образования протромбиназы.
Ионы Са2+. Участвует в образовании комплексов, которые входят в состав протромбиназы. Стимулируют ретракцию сгустка, агрегацию тромбоцитов, связывают гепарин, ингибируют фибринолиз.
Проакцелярин. Белок, необходим для образования тромбина. Связывает Ха-фактор с тромбином.
Исключен.
Проконвертин. Гликопротеид. Необходим для образования протромбиназы.
Антигемофильный глобулин А (АТГ) образует комплексную молекулу с фактором Виллебранта. При его отсутствии развивается гемофилия А.
FW. Образуется эндотелием сосудов, необходим для адгезии тромбоцитов и стабилизации VIII фактора.
Кристмас-фактор. Антигемофильный глобулин В. Гликопротеид. Активирует Х фактор. При его отсутствии развивается гемофилия В.
Х. фактор Стюарта-Прауэра. Гликопротеид. Ха является протромбиназой. Активируется факторами VIIа и IХа. Переводит протромбин в тромбин.
Плазменный предшественник тромбопластина. Гликопротеид. Активируется фактором XIIа, капликреином, высокомолекулярным кининогеном (ВМК).
Фактор Хагемана. Белок. Образуется эндотелием, лейкоцитами, макрофагами. Активируется при контакте с чужеродной поверхностью, адреналином, калликреином. Запускает процесс образования протромбиназы, активирует фибринолиз, активирует XI фактор.
Фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа. Синтезируется фибробластами, мегакариоцитами. Стабилизирует фибрин, активирует регенерацию.
Фактор Флетчера. Активирует XII фактор, плазминоген.
Фактор Фитцджеральда, высокомолекулярный кининоген. Образуется в тканях, активируется капликреином. Активирует факторы XII , XI, фибринолиз.
Источник
Родительская категория: Заболевания печени
Категория: Гематологические аспекты заболеваний печени
Механизмы нарушений
свёртывания крови при болезнях печени и жёлчных путей очень сложны. Это
является следствием изменений пути как образования фибрина, так и его распада
— фибринолиза (рис. 4-2, табл. 4-1). Об изменениях количества и функций
тромбоцитов говорилось в предыдущем разделе. Конечным результатом этих
нарушений, несмотря на всю их сложность, становится гипокоагуляция, что
требует терапевтического вмешательства в случае кровотечения или при
планировании проведения какой-либо процедуры, чреватой кровотечением.
Гепатоцит является
основным местом синтеза всех белков
свёртывающей системы, за исключением фактора Виллебранда и фактора
VIII С. К этим белкам относятся витамин К-зависимые факторы II, VII, IX и X, а
также лабильный фактор V, фактор VIII, контактные факторы XI и XII, фибриноген
и фибринстабилизирующий фактор XIII. Т1/2 всех перечисленных выше
белков системы свёртывания очень короткий. Отсюда следует, что острый некроз
печёночных клеток может быстро привести к снижению уровня этих белков.
Наиболее заметно падает концентрация фактора VII, ^ которого составляет 100-300 мин.
Рис. 4-2. Нормальные пути свёртывания крови (а) и фибринолиза
(б). При заболеваниях печени могут поражаться практически все этапы этого
процесса. ИАП — ингибитор активатора плазминогена; АП — антиплазмин.
Таблица 4-1. Влияние заболеваний печени на гемостаз
Снижение
синтеза факторов свёртывания: нарушение функции печени недостаточность/нарушение
всасывания витамина К
Снижение
синтеза ингибиторов свёртывания: образование аномальных/ неполноценных белков
повышение фибринолитической активности уменьшение выведения активаторов
фибринолиза уменьшение образования ингибиторов фибринолиза уменьшение выведения
печенью активированных факторов свёртывания
Диссеминированное
внутрисосудистое свёртывание: многофакторное, в том числе эндотоксемия
нарушения тромбоцитарного звена гемостаза уменьшение количества тромбоцитов
нарушение функции тромбоцитов
Витамин К —
жирорастворимый витамин, вырабатываемый кишечными бактериями. Наиболее частой
причиной его недостаточности является внутри- и внепеченочный холестаз, однако
снижение его концентрации может быть также обусловлено лечением хелаторами
жёлчных кислот (холестирамин) или перорально применяемыми антибиотиками.
Витамин К-зависимые белки синтезируются в зернистой эндоплазматической сети.
На своём азотистом конце они содержат несколько остатков глутаминовой кислоты,
которые должны после этапа синтеза на рибосомах с участием фермента карбоксилазы
трансформироваться в g-карбоксиглутаминовую
кислоту. Для функционирования карбоксилазы необходим витамин К [12]. Функция
белков свёртывания зависит от этой конверсии. При холестазе парентеральная
заместительная терапия витамином К быстро (в течение 24—48 ч) восстанавливает
до нормы протромбиновое время и используется в диагностических целях. Если коагулопатия
является следствием болезни печени, протромбиновое время может улучшиться, но
не нормализуется.
Ингибиторы, влияющие
на каскад свёртывания, также синтезируются печенью. К ним относятся антитромбин
III, белки С и S и кофактор II гепарина. Белки С и S
являются витамин К-зависимыми. При фульминантной печёночной недостаточности
[18] и циррозе печени [2] количество этих ингибиторов уменьшено, однако их
недостаточность не приводит к тромбозам, возможно, вследствие других
изменений в системе свёртывания крови. При гомозиготной недостаточности белка С
прибегают к трансплантации печени [8].
Болезни печени могут
сопровождаться образованием структурно и функционально неполноценных белков и факторов
свёртывания. Особенно часто при циррозе, хроническом гепатите и
острой печёночной недостаточности обнаруживается дисфибриногенемия. Фибриноген может
содержать избыток остатков сиаловой кислоты. Считается, что последние приводят
к нарушению полимеризации фибриновых мономеров. Может также выявляться
фибриноген с низкой молекулярной массой. Аномалии фибриногена у многих больных
с заболеваниями печени вызывают увеличение протромбинового времени (ПВ). Это
увеличение можно заподозрить при повышении частичного тромбопластинового
времени (ЧТВ) в сочетании с нормальным содержанием фибриногена и при отсутствии
нарастания продуктов его распада.
У больных с
заболеваниями печени обнаруживается усиление
фибринолитической активности. В 1914 г. Гудпасчер впервые описал
ускоренный лизис сгустка крови у больных циррозом печени. Гепатоциты
синтезируют плазминоген и ингибиторы плазмина, такие как a2-антиплазмин и ингибиторы
тканевого активатора плазминогена (ТАП-1). У больных циррозом печени отмечается
уменьшение количества антигена ингибитора ТАП-1 даже без признаков активации
свёртывания (повышение отношения фибрин/продукты распада фибриногена;
D-димеров) [35]. Считается, что повышение активности ТАП-1, относительно
активности ингибитора ТАП-1 и a2-антиплазмина
ведёт к повышению фибринолиза [19]. Больные с тяжёлым заболеванием печени и признаками
гиперфибринолиза имеют более высокий риск кровотечения [34].
Вопрос о диссеминированном
внутрисосудистом свёртывании крови (ДВС-синдром)
у больных с циррозом печени, хроническим гепатитом и острым гепатитом был
предметом дискуссий.
При заболеваниях печени
могут быть комплексные изменения со стороны белков свёртывания, ингибиторов и
фрагментов белков, обычно сочетающихся с ДВС-синдромом. Результаты исследования
тромбин-антитромбиновых комплексов, растворимого фибрина, продуктов деградации
фибрина и фибриногена (D-димер, D-мономер) позволяют предположить, что
ДВС-синдром лёгкой степени участвует в патогенезе коагулопатии у некоторых
больных с тяжёлыми заболеваниями печени [1, 16, 24]. К стимулирующим его
механизмам относятся нарушение выведения активированных факторов свёртывания и
эндотоксемия [33].
Независимо от исходного
состояния у больных циррозом печени, однако имеется больший риск развития
развёрнутого ДВС-синдрома по сравнению с больными с нормальной функцией
печени, особенно при наличии сепсиса и артериальной гипотензии [6].
Асцитическая жидкость
содержит мономеры фибрина, продукты его распада и небольшое количество
фибриногена, что указывает на активный внутрибрюшинный процесс свёртывания.
Фибринолиз, вызванный введением активаторов плазминогена, обусловливает
коагулопатию [31], которая осложняет внутривенную инфузию асцитической
жидкости, как при шунтировании по Левину.
Цирроз печени может
также осложняться тромбозами. Предстоит выяснить взаимосвязь между
антифосфолипидными антителами (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые
антитела) у больных циррозом печени [29], снижением уровня естественных
антикоагулянтов (антитромбин III, белки С и S) и
тромботическими осложнениями.
Исследование свёртывания крови
Наиболее адекватный
тест, выявляющий нарушение свёртывания крови у больных с поражением печени и
жёлчных путей, — исследование ПВ до и после внутримышечного введения 10 мг
витамина К. Этот тест является также наиболее достоверным показателем: он имеет
прогностическое значение и позволяет судить о наличии печёночно-клеточного
некроза. Иногда определяют ЧТВ, которое является более чувствительным
показателем, чем ПВ. Его удлинение указывает на дефицит не только протромбинового
комплекса, но и факторов XI и XII.
Необходимость
исследования отдельных факторов свёртывания возникает редко, хотя уровень
фактора V является прогностическим критерием у больных с фульминантной
печёночной недостаточностью. Так, у больных с печёночной недостаточностью,
вызванной интоксикацией парацетамолом, падение уровня фактора V ниже 10% при
поступлении свидетельствует о плохом прогнозе [26]. Соотношение факторов VIII
(содержание его повышено при заболевании печени) и V при поступлении также
представляет клиническую ценность.
Исследуют также
количество тромбоцитов. Определение времени кровотечения позволяет оценить
роль количества и функции тромбоцитов в поддержании гемостаза.
Фибринолиз и ДВС-синдром
диагностируют на основании значительного увеличения ПВ, снижения уровня
фибриногена ниже 1 г/л, увеличения количества продуктов деградации фибриногена
более 100 мкг/л и тромбоцитопении менее 100•109/л.
Лечение нарушений
свёртывания крови
Всем больным с
увеличенным ПВ необходимо назначать витамин К,. Обычный курс включает
внутримышечные инъекции витамина К, по 10 мг/сут в течение 3 дней. Эффект
наступает примерно через 3 ч: происходит устранение гипопротромбинемии,
связанной с нарушением всасывания витамина К вследствие дефицита жёлчных
кислот. Нарушения, обусловленные преимущественно поражением гепатоцитов, не
устраняются назначением витамина К,. Тем не менее даже у больных с преимущественно
печёночно-клеточной желтухой может быть недостаточная секреция жёлчных кислот
и введение витамина К, часто уменьшает ПВ на несколько секунд. Увеличение ПВ
более чем на 3 с (международное нормированное отношение — MHO
1.2) после внутримышечного введения витамина К, является противопоказанием к
проведению таких вмешательств, как биопсия печени, спленопортография,
чрескожная холангиография или лапаротомия. Если эти процедуры необходимы,
нарушение свёртывания можно уменьшить введением свежезамороженной плазмы, которая
эффективна в течение нескольких часов (табл. 4-2). Однако даже у больных с
показателями П В и количества тромбоцитов, приемлемыми для проведения
инвазивных процедур (ПВ менее 17 с и количество тромбоцитов более 30•109/л),
может отмечаться увеличение времени кровотечения [3]. Анализ методом множественной
линейной регрессии показывает, что время кровотечения независимо коррелирует
с уровнем сывороточного билирубина в сыворотке и количеством тромбоцитов.
В целом если у больных с
заболеванием печени нет кровотечения, то, за исключением терапии витамином К,,
необходимость в других мероприятиях по восстановлению нормальной функции свёртывающей
системы отсутствует. Трансфузия консервированной крови позволяет восполнить недостаток
протромбина, факторов VII, VIII и X. Свежая кровь также служит источником
фактора V и тромбоцитов. Свежезамороженная плазма — богатый источник факторов
свёртывания, особенно фактора V.
Десмопрессин, аналог
вазопрессина, вызывает непродолжительное уменьшение времени кровотечения и ЧТВ
( но не ПВ) наряду с повышением уровня фактора VIII и фактора Виллебранда. Инфузии
десмопрессина могут быть эффективны для остановки кровотечения у больных с
хроническими заболеваниями печени [5J.
Лечение ДВС-синдрома
осуществляют путём устранения факторов, запускающих его развитие, таких как
инфекция, шок и дегидратация. Чаще используют свежую кровь, однако, если её
нет, переливают эритроцитную массу и свежезамороженную плазму. Течение
ДВС-синдрома обычно нетяжёлое, и необходимость в терапии гепарином, как
правило, не возникает.
При тромбоцитопении
используют концентраты плазмы, богатые тромбоцитами. Их инфузии можно проводить
с целью «прикрытия» процедур, например трансъюгулярной биопсии печени у больного
с тяжёлой тромбоцитопенией.
Трансплантация печени
Предоперационные
нарушения свёртывания крови являются следствием поражения печени. Эти нарушения,
а также операционная кровопотеря служат основанием для проведения
заместительной терапии 20 дозами эритроцитной массы и 15 дозами тромбоцитов.
Прогноз зависит от количества переливаемой крови и её компонентов [41. Во время
хирургического вмешательства активируются процессы свёртывания и фибринолиза.
На беспечёночном этапе операции отмечается сниженное выведение активированных
белков и ингибиторов. Послеоперационные показатели свёртывания крови зависят
от состояния трансплантированной донорской печени. Если функция донорского
органа оказалась скомпрометированной, после реваскуляризации может развиться выраженная
дефибринация с последующим неконтролируемым кровотечением.
Таблица 4-2.
Стандартная подготовка больного к инвазивным вмешательствам, включая операцию
Исследование | Определение ПВ Определение ЧТВ Определение количества тромбоцитов |
Рекомендации | Полное воздержание от приёма алкогольных напитков не менее чем в |
При необходимости | Переливание свежезамороженной плазмы Переливание тромбоцитной |
Источник
