Гепатит от приема лекарственных препаратов

Лекарственный гепатит

Важнейшей функцией печени в организме является нейтрализация и обезвреживание токсических веществ, поступающих в нее с током крови. Метаболизм и утилизация химических и биологических токсинов происходит под действием ферментативной обезвреживающей системы гепатоцитов, с последующим выведением вредных продуктов из организма. Процесс утилизации токсичных веществ протекает в печени в несколько этапов, в ходе чего образуются метаболиты — промежуточные продукты биотрансформации. Метаболиты некоторых лекарств являются еще более гепатотоксичными, чем сами фармпрепараты. Длительный прием таких медикаментов или их высокая дозировка приводит к истощению обезвреживающих ферментативных систем и повреждению гепатоцитов, в результате чего развивается лекарственный гепатит.

На сегодняшний день известно более тысячи наименований лекарственных препаратов, приводящих к развитию медикаментозного гепатита. Токсичность действия лекарств увеличивается при сочетанном приеме 2-3-х препаратов, а при одновременном приеме 6-ти и более лекарств вероятность токсического повреждения печени увеличивается до 80%. Скорость развития лекарственного гепатита на фоне приема медикаментов варьирует от нескольких суток до нескольких лет.

К факторам риска развития лекарственного гепатита относят генетически детерминированную повышенную чувствительность к какому-либо лекарству; наличие на момент принятия препарата хронического гепатита, вирусного гепатита, аутоиммунного гепатита, асцита; прием алкоголя или токсическое воздействие растворителей, ядовитых газов на фоне медикаментозной терапии; беременность; дефицит белка в пищевом рационе; стресс; почечную недостаточность, сердечную недостаточность и др.

В основные группы препаратов, вызывающих лекарственный гепатит, входят:

• Средства для лечения туберкулеза (рифампицин, изониазид)
• Антибиотики: тетрациклины (тетрациклин, хлортетрациклин, диксициклин), пенициллины (бензилпенициллин, амоксициллин, и др.), макролиды (эритромицин)
• Сульфаниламиды ( сульфаметоксазол + триметоприм, сульфадиметоксин и др.)
• Гормоны (стероидные гормоны, оральные контрацептивы и др.)
• НПВС (диклофенак, ибупрофен)
• Противосудорожные и противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, клоназепам и т. д.)
• Противогрибковые препараты (амфотерицин В, кетоконазол, фторцитозин)
• Диуретики (гидрохлоротиазид, фуросемид и др.)
• Цитостатики (метотрексат)
• Препараты для лечения аритмии, сахарного диабета, язвенной болезни и мн. др.

Список лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичным действием, далеко не исчерпывается названными медикаментами. Медикаментозный гепатит может вызываться практическим любым лекарственным средством и особенно – сочетанием нескольких препаратов.

Лекарственный гепатит может протекать в острой или хронической форме. Острые лекарственные гепатиты, в свою очередь, делятся на холестатические, цитолитические (протекающие с некрозом и жировым гепатозом) и смешанные.

Симптоматика лекарственного гепатита аналогична проявлениям других видов гепатита. Доминирующими в клинической картине являются диспепсические расстройства: потеря аппетита, тошнота, отрыжка горечью, рвота, диарея или запор, похудание. Основным клиническим проявлениям может предшествовать продромальный период, протекающий с астеническим или аллергическим синдромом. При лекарственном гепатите беспокоят умеренные боли, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье; при пальпации определяется гепатомегалия, болезненность печени. Иногда на фоне лекарственного гепатита развивается желтуха, кожный зуд, лихорадка, осветление кала и потемнение цвета мочи.

В ряде случаев лекарственный гепатит может быть выявлен только на основании изменений в биохимических показателях крови. Острый лекарственный гепатит, протекающий с образованием субмассивных некрозов, довольно быстро приводит к циррозу печени. При массивном некрозе печени развивается печеночная недостаточность.

В процессе диагностики лекарственного гепатита важно исключить вирусный гепатит, желчнокаменную болезнь, опухоли печени, рак поджелудочной железы. При сборе анамнеза важно выяснить причинно-следственную связь поражения печени с приемом гепатотоксичных препаратов.

При подозрении на лекарственный гепатит исследуются биохимические пробы печени, в которых повышается активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и щелочной фосфатазы, уровень билирубина, фракции глобулинов. Производится исследование коагулограммы, общего анализа мочи и крови, копрограммы.

УЗИ органов брюшной полости позволяет выявить диффузное увеличение печени, однако не позволяет судить о причине гепатита.

Первым шагом в лечении лекарственного гепатита является отмена препарата, предположительного вызвавшего поражение печени и его замена на более безопасный аналог. Самостоятельно заменять лекарства пациенту категорически воспрещается. С целью выведения из организма токсичных метаболитов проводится дезинтоксикационная инфузионная терапия, плазмаферез, в тяжелых случаях — гемодиализ.

Для восстановления поврежденных клеток печени назначаются препараты гепатопротекторного действия (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, метионин). При назначении медикаментов с известным гепатотоксическим потенциалом рекомендуется превентивный прием гепатопротекторов, что позволяет предотвратить развитие лекарственного гепатита.

Пациентам с лекарственным гепатитом рекомендуется придерживаться диеты: дробного питания, ограничения жиров, достаточного употребления белка, углеводов, витаминов; исключить алкоголь, жирную, жареную и острую пищу.

В тяжелых случаях, при молниеносном развитии лекарственного гепатита или массивном некрозе печеночной паренхимы, развивается цирроз, печеночная недостаточность, иногда – печеночная кома и смерть. При своевременной отмене гепатотоксичного препарата в большинстве случаев, наступает полное выздоровление.

Профилактика лекарственного гепатита заключается в рациональном использовании медикаментов, мониторинге побочных эффектов, приме препаратов только по назначению врача, исключении дополнительных токсических влияний. На фоне длительной лекарственной терапии рекомендуется назначение гепатопротекторов. Пациентам, вынужденным длительное время принимать лекарства, необходимо периодически исследовать уровень трансаминаз с тем, чтобы выявить лекарственный гепатит на ранней стадии.

Лекарственным гепатитом называют реактивное воспаление паренхимы печени, которое возникает на фоне приема препаратов, обладающих гепатотоксическими свойствами (способностью отравлять клетки печени).

Это довольно опасное состояние, которое в ряде случаев ставит клиницистов перед проблемой выбора, так как некоторые фармацевтические средства с одной стороны являются незаменимыми при лечении определенных заболеваний, с другой – обладают побочными гепатотоксическими свойствами.

Оглавление:
1. Общие данные
2. Причины и развитие заболевания
3. Наиболее распространенные препараты, вызывающие лекарственный гепатит
4. Симптомы лекарственного гепатита
5. Диагностика
6. Дифференциальная диагностика
7. Осложнения
8. Лечение лекарственного гепатита
9. Профилактика
10. Прогноз

Общие данные

Лекарственный гепатит вызывают или определенные лекарственные средства, или продукты их метаболизма.

Эта патология при лечении разных категорий болезней возникает в 1-28% клинических случаев. В 12-25% случаев лекарственный гепатит, в свою очередь, провоцирует возникновение:

• цирроза печени разной степени выраженности;
• печеночной недостаточности.

Женщины болеют лекарственным гепатитом в 2-3 раза чаще, чем мужчины. Заболеваемость медикаментозным гепатитом среди детей и стариков при лечении некоторых болезней превышает заболеваемость во взрослой возрастной группе (в первом случае – из-за деликатности гепатоцитов, во втором – из-за частичной возрастной изношенности печени).

Соотношение здоровых и болеющих лекарственным гепатитом людей практически одинаково во всем мире.

Причины и развитие заболевания

Печень сама по себе является органом, который «специализируется» на нейтрализации/обезвреживании и элиминации (выведении) синтетических и биологических ядовитых веществ, поступающих в этот орган со всего организма. Переработка и утилизация токсинов происходит благодаря действию ферментативной обезвреживающей системы печеночных клеток. Этот процесс – довольно сложный и происходит в несколько этапов: токсические вещества частично «перерабатываются» и только затем выводятся в виде метаболитов – промежуточных продуктов биотрансформации. Но соединения, которые образуются в процессе «переработки» поступающих в печень отходов жизнедеятельности организма, могут обладать еще более сильными свойствами биологических токсинов, чем их предшественники – в частности, токсическими для гепатоцитов (клеток печени). Своевременное выведение их из организма уберегает клетки и ткани от токсического действия метаболитов.

В налаженной системе возникает сбой, если обезвреживающие ферментативные системы истощаются. Причины, которые к этому приводят, следующие:

• затяжное употребление гепатотоксических лекарственных средств;
• их регулярно повторяющийся прием (если лечение того или иного заболевания назначено курсами с повтором);
• прием высоких доз лекарственных средств, если этого требует внештатная клиническая ситуация;
• неконтролируемое употребление таких лекарств (без проводимого скрининга крови и мочи);
• ранее перенесенные заболевания печени.

На фоне применения гепатоксических препаратов медикаментозный гепатит способен развиваться от нескольких суток до нескольких лет. Описаны случаи развития молниеносной формы медикаментозного гепатита – он развивался в первые несколько часов с момента приема одного или нескольких лекарств, являющихся токсичными для печени.

Также выделены заболевания и состояния, которые способствуют более быстрому возникновению лекарственного гепатита и его протеканию в более тяжелой клинической форме. Самые распространенные факторы это:

• хронический гепатит;
• вирусный гепатит;
• аутоиммунный гепатит;
• асцит (свободная жидкость в брюшной полости) любого происхождения;
• пагубные привычки (особенно наблюдающиеся на протяжении длительного периода времени) – курение, употребление спиртных напитков и наркотических средств;
• работа с токсическими растворителями, особенно с теми, что имеют повышенные летучие свойства;
• пребывание (даже кратковременное) в атмосфере ядовитых газов;
• недостаток питания (особенно дефицит белка в пищевом рационе);
• перманентные (постоянные) стрессовые ситуации;
• острая и хроническая почечная недостаточность;
• острая и хроническая сердечно-сосудистая недостаточность;
• болезни крови и кровеобразующей системы.

Также риск возникновения и усиления медикаментозного гепатита усиливается при таких состояниях, как:

• период реабилитации после длительных сложных полостных операций;
• период восстановления после тяжелых заболеваний (в том числе острых);
• поражение организма злокачественной опухолью, особенно осложненное метастазированием в печень;
• ранее проводимые химиотерапия и лучевая терапия;
• затяжные хронические болезни;
• комбинированные хронические болезни (например, одновременно протекающие ишемическая болезнь сердца и язвенная болезнь 12-перстной кишки);
• аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка).

Наиболее распространенные препараты, вызывающие лекарственный гепатит

К препаратам, способным спровоцировать наиболее выраженный гепатотоксический эффект, относятся следующие группы медикаментозных средств:

• противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин);
• антибактериальные препараты. Среди них практически все группы содержат высокотоксичные по отношению к печени медикаментозные средства: тетрациклины (диксициклин, хлортетрациклин, тетрациклин), пенициллины (бензилпенициллина натриевая соль, амоксициллин), макролиды (эритромицин);
• сульфаниламидные средства (сульфаметоксазол, особенно в сочетании с триметопримом, сульфадиметоксин);
• гормональные препараты – в первую очередь стероидные гормоны (преднизолон) и оральные контрацептивы (эстрогено- и прогестиносодержащие);
• нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, напроксен, ибупрофен);
• препараты, обладающие противосудорожным и противоэпилептическим действием (фенитоин, карбамазепин, карбалекс, клоназепам);
• антимикотики, или противогрибковые препараты (амфотерицин В, гризеофульвин, фторцитозин);
• диуретики, или мочегонные (гидрохлоротиазид, гипотиазид, фуросемид);
• цитостатики, или препараты, тормозящие бесконтрольный рост и развитие клеток (метотрексат);
• антиаритмики (новокаинамид, дизопирамид);
• препараты для лечения сахарного диабета (глибенкламид, метформин);
• средства для купирования явлений язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (омепразол, рабепразол).

На данный момент выделено более тысячи названий медикаментозных препаратов, которые способны спровоцировать возникновение лекарственного гепатита. При сочетанном применении даже 2-3 таких препаратов их токсическое действие усиливается с возможностью трансформации в медикаментозный гепатит. А одновременное назначение 6 таких препаратов увеличивает вероятность повреждения печеночных клеток до 80%.

Симптомы лекарственного гепатита

Медикаментозный гепатит способен проходить в двух формах:

• острой – такая форма развивается внезапно, на фоне клинического благополучия, признаки токсического поражения печени нарастают в течении короткого времени и так же быстро способны привести к развитию осложнений;
• хронической – сначала метаболиты (производные) лекарственных средств накапливаются в организме (особенно те, у которых длинный период полураспада), затем начинают действовать деструктивно на клетки печени.

Со своей стороны, среди острых лекарственных гепатитов выделены:

• холестатические – из-за деструктивного процесса в мелких желчных протоках печени развивается застой желчи со всеми вытекающими;
• цитолитические – проходят с омертвением и распадом гепатоцитов, а также с жировой формой гепатоза (невоспалительного заболевания, характеризующегося замещением нормальной паренхимы печени жировой тканью);
• смешанные – одинаково страдают желчные протоки и печеночные клетки.

В ряде случаев без знания анамнеза (истории) болезни лекарственный гепатит заподозрить тяжело, так как он проходит с типичной симптоматикой других гепатитов.

Клиническая картина лекарственного довольно яркая – симптомы разнообразные по своему проявлению. Самые показательные проявления лекарственного гепатита это:

• боли в животе;
• потеря аппетита;
• тошнота с присоединяющейся рвотой;
• отрыжка с привкусом желчи;
• кожный зуд (иногда нестерпимый, сопровождающийся интенсивным расчесыванием кожи пациента);
• понос, сменяющийся запором.

Характеристики болей:

• локализуются в правом подреберье. Одной или нескольких точек болезненности не наблюдается – со слов пациента, «болит вся печень»;
• иррадиация не характерна;
• по характеру – довольно разнообразны: ноющие, сжимающие, давящие (в последнем случае пациент характеризует ощущение «Словно камень в боку лежит»). Иногда может возникать даже не болезненность, а выраженное неопределенное чувство дискомфорта в правом подреберье;
• по силе развития – в начале заболевания достаточно умеренные, далее нарастающие, но терпимые. Сильный болевой синдром возникает вследствие развития усложнений;
• по длительности болевого приступа – в начале заболевания проявляются в виде спорадических приступов неинтенсивных болей. Далее промежутки между болями уменьшаются, и больной жалуется на практически постоянную боль в правом подреберье, то стихающую, то усиливающуюся.

При дальнейшем развитии лекарственного гепатита начинают проявляться общие неспецифические нарушения со стороны организма:

• прогрессирующая (хоть и не быстро) потеря веса;
• нарастающий упадок сил;
• непонятная утомляемость, несоизмеримая с выполненными нагрузками;
• снижение работоспособности – как умственной, так и физической.

Общие изменения объясняются тем, что пораженная токсинами печень не способна в полной мере выполнять свою дезинтоксикационную роль, и «недообработанные» метаболиты, попадая с током крови в головной мозг, угнетают функции его центров.

В ряде случаев описанным изменениям (в частности, местным) предшествует так называемый продромальный период с астенизацией (исхуданием и дальнейшим истощением пациентов) и аллергическими проявлениями. Такие признаки должны насторожить клиницистов, если на фоне обычной реактивности у пациента появляются внезапные аллергические реакции – причину следует искать в первичных нарушениях не со стороны иммунной системы, а со стороны печени.

Диагностика

Проявления лекарственного гепатита довольно яркие и на фоне приема гепатотоксических лекарств позволяют опытному клиницисту поставить предварительный диагноз. Дополнительные методы обследования рекомендуется провести для подтверждения диагноза, а также с целью дифференциальной диагностики с другими видами гепатитов.

При осмотре пациента выявляется следующее:

• кожа, склера и видимые слизистые оболочки могут быть желтушными, но это не постоянный признак;
• на коже видны следы расчесывания;
• язык обложен желтоватым налетом. Если у пациента развилась цитолитическая форма лекарственного гепатита, налет будет белым;
• при прогрессировании патологии визуально отмечается похудание пациента (подтверждается взвешиванием);
• у похудевших пациентов и людей с астеническим типом телосложения при запущенных формах медикаментозного гепатита печень будет выпирать в правом подреберье.

При пальпации живота (прощупывании) отмечаются такие данные:

• наблюдается не только болезненность в правом подреберье при глубокой пальпации, но и чувствительность кожи передней брюшной стенки в проекции печени при поверхностном прощупывании;
• отмечается увеличение печени, при прогрессировании заболевания ее край выходит из-под реберной дуги справа, он неэластичный, поверхность печени плотная, в большинстве случаев однородная.

При перкуссии живота (простукивании):

• подтверждается выхождение края печени из-под реберной дуги;
• если обследование проводится в тот момент, когда больного мучает запор, над конечным отделом левой ободочной кишки – притупление звука из-за скопления каловых масс.

Аускультация живота (прослушивание фонендоскопом) информативна:

• при поносе – отмечается усиление кишечных шумов, в животе «бурчит»;
• при запоре – ослабление перистальтики.

В случае развития желтухи также отмечаются:

• светлый оттенок кала – из-за нарушения выведения желчи в 12-перстную кишку и ее желчных пигментов, в норме окрашивающих кал в характерный коричневый цвет;
• потемнение мочи (из-за характерного оттенка симптом называется «моча цвета пива») – наблюдается из-за усиленного поступления желчных пигментов в кровь, а затем при ее фильтрации почками – в мочу.

Данные инструментальных методов диагностики при лекарственном гепатите не являются специфическими, но их привлекают для получения более полной диагностической картины. Применяют такие методы, как:

• обзорная рентгеноскопия и -графия – позволяет выявить увеличение печени и заподозрить гепатит. Метод малоинформативен при тех лекарственных гепатитах, которые не сопровождаются увеличением печени или сопровождаются им только при прогрессировании болезни или при ее осложнениях;
• ультразвуковое исследование органов печени (УЗИ) – с его помощью можно увидеть увеличение печени и диффузные изменения в ней, но нельзя судить про причины таких изменений;
• компьютерная томография (КТ) – благодаря компьютерным срезам метод позволяет уточнить, являются ли изменения в печени локальными (в определенном месте) или диффузными (по всему органу), но так же не позволяет судить об их причине;
• магниторезонансная томография (МРТ) – ее возможности те же, что и у компьютерной томографии.

Более высокую значимость в диагностике лекарственного гепатита представляют лабораторные методы диагностики:

• биохимические пробы печени – при лекарственном гепатите фиксируют повышение активности трансаминаз (АсАТ и АлАТ), щелочной фосфатазы, увеличение количества билирубина, а также некоторых фракций глобулинов;
• общий анализ крови – так как лекарственный гепатит имеет невоспалительное происхождение, то реактивное увеличение лейкоцитов будет незначительным;
• коагулограмма – изменяется время свертываемости крови;
• общий анализ мочи – в ней фиксируется повышенная концентрация желчных пигментов, а также эритроцитов и белка;
• копрограмма – при исследовании кала определяют отсутствие желчных пигментов.

Дифференциальная диагностика

Лек