Гепатит приводит к сахарному диабету

Стеатоз

Хронический гепатит С ассоциирован со стеатозом. Об этом свидетельствует сильная связь стеатоза с 3 генотипом ВГС: у пациентов с этим генотипом вероятность развития стеатоза от умеренной до тяжелой степени значительно выше, чем у пациентов с другими генотипами, что указывает на наличие нуклеотидной последовательности ответственные за изменение липидного обмена. Возникновение и тяжесть стеатоза у пациентов с 3 генотипом коррелирует с вирусной нагрузкой и ответом на противовирусные препараты: стеатоз значительно уменьшается или исчезает полностью у пациентов, достигающих устойчивого вирусологического ответа (УВО) и появляется вновь при рецидивах инфекции. Частично объясняет тесную связь зависимость репликации и распространения ВГС от липидного обмена пациента: специфические виды липидов необходимы для жизненного цикла ВГС, так как их истощение ингибирует репликацию вирусов; сборка и выход вириона зависят от липидов и использует механизм секреции липопротеинов гепатоцитов; ВГС циркулирует в крови, в связанной с липопротеинами форме, образующими так называемые липовирочастицы; последние связываются с гепатоцитами посредством взаимодействия, в том числе с рецептором липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Хотя ВГС изменяет липидный метаболизм хозяина в пользу его собственной репликации, эти патофизиологические изменения являются общими для всех вирусных генотипов, в то
время как стеатоз более часто встречается и тяжелее протекает при инфецировании 3 генотипом, что предполагает вовлечение дополнительных механизмов в случае инфекции с этим генотипом. Несмотря на то, что для возникновения вирусного стеатоза было предложено несколько механизмов, ни одна экспериментальная модель не воспроизводит изменения наблюдаемый у человека. Существует несколько причин, объясняющих различия между in vivo и in vitro: последовательности используемые для вызова метаболических изменений приводящих к стеатозу зачастую являются производными от 3 генотипа; кроме того, редко выполняется прямое сравнение между различными генотипами как с использованием модели так и в экспериментальных условиях.

Наконец, некоторые утверждения основанные на наблюдениях собранных in vitro, противоречат наблюдениям сделанным у людей. Типичный случай представлен активацией факторов транскрипции, ответственных за неолипогенез, таких как SREBF1 и SREBF2. Хотя эти факторы неоднократно были обнаружены активированными в модельных клетках экспрессирующих белки ВГС, как ни странно, их содержание в печени имело обратную корреляцию с тяжестью стеатоза. Это говорит о том, что их активации, хотя и необходима для жизненного цикла ВГС, но ее может быть недостаточно для возникновения стеатоза.

Клиническое влияние стеатоза при ВГС-инфекции

Каким бы ни был механизм, вирусный стеатоз, по-видимому, не влияет на скорость прогрессирования фиброза печени, хотя 3 генотип ВГС независимо ассоциирован с прогрессированием фиброза. Вирусный стеатоз не ухудшает реакции на интерферон-α (ИНФ-а) и препараты прямого противовирусного действия. В тоже время, стеатоз, обусловленный метаболическим синдромом, связан как с ускоренным прогрессированием фиброза, так и с плохим ответом на терапию на основе ИНФ-а. Отдельной проблемой является связь между стеатозом и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). Несколько исследований, связали стеатоз с повышенным риском развития ГЦК при хроническом гепатите С. Из-за малочисленности пациентов с 3 генотипом, включенных в эти исследования, сделать какой-либо вывод о причинной связи между вирусным стеатозом и ГЦК проблематично. Более вероятно, что эта связь могла быть объяснена известной связью между избыточным весом (приводящей к стеатозу) и ГЦК. С другой стороны, 3 генотип ВГС действительно ассоциирован с повышенным риском развития ГЦК, но связано ли это с вирусным стеатозом, неизвестно. Ассоциация не подразумевает причинно-следственной связи и, кроме того, стеатоз часто снижается или отсутствует на поздних стадиях заболевания печени, т. е. в момент возникновения ГЦК. Таким образом, отсутствуют  доказательства, подтверждающие аргумент о том, что вирусный стеатоз непосредственно приводит к ГЦК. У некоторых пациентов с 3 генотипом может наблюдаться дерегуляция  внутриклеточных путей, ведущая как к стеатозу, так и к ГЦК: активация увеличения выроботки активных форм кислорода или снижение активности супрессора опухоли PTEN.

Вирусный и метаболический стеатоз

Исходя из вышеизложенного, представляется важным с прогностической точки зрения, отличить вирусный стеатоз от стеатоза иного происхождения в том числе метаболического (Таблица 1). К сожалению, вирусный стеатоз не обладает четкими гистопатологическими особенностями, позволяющими его дифференцировать. Таким образом, дифференциальный диагноз должен основываться на анамнезе, наличии факторов риска, биохимических анализах сыворотки крови и реакции на противовирусные препараты. У пациентов с ВГС, как правило, более низкие уровни липопротеинов, таких как холестерин, особенно у пациентов с 3 генотипом. Этот специфический липидный профиль восстанавливается после успешной терапии, но точная корреляция между
гипохолестеринемией и стеатозом регистрируется редко.

Пациенты с хроническим гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) имели более высокие показатели стеатоза и фиброза, более высокие уровни триглицеридов и более низкие уровни холестерина, липопротеинов общей и высокой плотности, чем пациенты со стеатозом. Интересно, что что данная группа пациентов чаще заражались 3 генотипом. Авторы пришли к выводу, что пациенты с хроническими гепатитами С и НАСГ являются отдельной категорией пациентов с более агрессивной болезнью печени.

ВГС и нарушения метаболизма глюкозы

В мета-анализе White показал, что ВГС ассоциирован с повышенным риском развития диабета 2 типа по сравнению как с неинфицированным, так и с инфицированным вирусом гепатита В (ВГВ) и контрольной группой. Среди многочисленных исследований по этой теме знаковое межсекторальное, популяционное исследование, проведенное Mehta, показало, что ВГС ассоциирован с сахарным диабетом 2 типа среди лиц в возрасте 40 лет и старше. Продольные исследования у лиц с патологиями иммунной системы и у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почек, также подтвердили, что ВГС является основным фактором риска развития сахарного диабета 2 типа, особенно у лиц, подверженных риску из-за ожирения. ВГС предшествует диабету, а не является ятрогенной инфекцией у пациентов с высоким уровнем медикаментозного лечения диабета. В целом, ВГС, по-видимому, ускоряет возникновение диабета 2 типа у предрасположенных к нему людей: так, среди лиц с иммунносупрессией, статистически, это происходит на десятилетие раньше по сравнению с неинфицированным контролем.

Механизмом, посредством которого ВГС индуцирует диабет обусловлены возникновением инсулинорезистентность (ИР). Пациенты с гепатитом С имеют значительно более высокие показатели ИР (измеренные по модели гомеостаза для оценки ИР [HOMA-IR]) по сравнению с неинфицированным контролем или пациентами с хроническим гепатитом В, сопоставимыми по другим факторам риска ИР, такими как: ИМТ, окружность талии, возраст и пол. Методы определения ИР различаются в ряде исследований, а наблюдения, сделанные у людей, инфицированных ВГС, противоречивы в зависимости от используемого метода. Измерение HOMA-IR для оценки ИР очень удобно для охвата больших популяций, но, похоже, завышает долю пациентов с ИР. Однако наличие ИР у больных хроническим гепатитом С без метаболического синдрома достоверно подтверждено с помощью метода зажима глюкозы, более трудоемкого и не пригодного для рутинной диагностики. Эти исследования также показали, что различные генотипы ВГС имеют сопоставимые уровни возникновения ИР.

Более высокая оценка HOMA-IR ассоциирована с более низким показателями достижения УВО среди пациентов, получавших схемы лечения на основе ИНФ-а, независимо от генотипа ВГС. Однако прямая причинно-следственная связь между ИР и ИНФ-а резистентностью маловероятна, так как коррекция ИР пиоглитазоном не влияет на уровень РНК ВГС или вирусологический ответ на терапию. В тоже время, терапия с использованием метформина, по-видимому, влияет на ранний вирусологический ответ. Наблюдается связь между ИР и вирусологическим ответом среди пациентов получавших схемы лечения, содержащие противовирусные препараты прямого действия, такие как телапревир. Монотерапия данопревиром показала, что снижение HOMA-IR в основном шло параллельно снижению РНК ВГС, а исходные уровни HOMA-IR не влияли на достижение УОВ. Вполне вероятно, что ИР не влияет на достижение УВО препаратами прямого противовирусного действия.

Если ВГС изменяет метаболизм глюкозы, лечение хронического гепатита С должно привести к снижению частоты возникновения диабета 2 типа среди пациентов в группе риска. Большинство отчетов, за некоторыми исключениями, действительно показали, что достижение УВО ассоциируется с улучшеннием показателей ИР и сниженным риском нарушений метаболизма глюкозы, включая диабет 2 типа. Большое исследование, проведенное на 2842 пациентах с хроническим гепатитом С, получавших различные схемы, в том числе содержащие ИНФ-а, показало, что вирусная эрадикация привела к снижению риска развития диабета 2-го типа, независимо от возраста, наличия цирроза и преддиабета перед терапией. Кроме того, лечение ВГС может существенно снизить риск осложнений диабета, таких как почечная недостаточность и возникновение инсульта, о чем свидетельствует большое популяционное исследование проведенное в Тайване.

Тем не менее, терапия ВГС у пациентов с метаболическим синдромом не должна препятствовать управлению ИР и диабета 2 типа, в том числе с помощью ряда мер направленных на изменение образа жизни пациента и применения конкретных лекарств, таких как метформин. Повышенная физическая активность достоверно может снизить ИР и другие проявления метаболического синдрома. Интересно, что у пациентов с НАСГ после терапии ВГС с использованием физической нагрузки средней и низкой интенсивности улучшался метаболический профиль независимо от изменений массы тела. С другой стороны, интенсивная программа снижения массы тела и физических упражнений позволила снизить показатели стеатоза и фиброза печени в небольшой выборке пациентов. Наконец, был отмечен положительный эффект для метформина, который, как было показано, значительно снижает (примерно на 50%) риск развития ГЦК. Оптимальное управление гликемией играет ключевую роль в снижении этого риска, поскольку частота ГЦК была значительно выше среди пациентов с уровнем гликозилированного гемоглобина 7%, чем у пациентов с уровнем 7%.