Гепатит репликативная фаза что это

Острая фаза гепатита С в большинстве случаев не проявляется ярко выраженными симптомами. Заболевание отличается многолетним течением. Из-за несвоевременно лечения часто приводит к циррозу печени, печеночной недостаточности и раку железы. Если гепатит С длится более полугода, он становится хроническим и делится на несколько последовательных фаз — репликативную, неактивную и реактивации. В большинстве случаев определить ту или иную степень развития гепатита С можно посредством лабораторных обследований. 

Как протекает острый гепатит С

Острая фаза продолжается 6 месяцев, часто незаметно для инфицированного. Она также имеет название инаппарантной либо субклинической, а если дает внешние проявления — манифестной. 

Из-за бессимптомного течения острой фазы инфицированные чувствуют себя полностью здоровыми, никаких жалоб не возникает, работоспособность не снижается, желтухи нет.

Вследствие отсутствия симптоматики больной не обращается к врачу. Выявить гепатит С в этом случае сложно, хотя уже на этом этапе можно заметить выраженное увеличение печени, а спустя пару месяцев после заражения в крови повышаются показатели АлАт, что говорит об окончании инкубационного периода. Первые антитела к вирусу гепатита С выявляются не сразу. Сроки варьируются от 5 до 50 недель после инфицирования, в среднем спустя 15-20 недель. 

Манифестная стадия регистрируется лишь у 10-20% больных, в большинстве случаев вследствие посттрансфузионного заражения (после переливания крови). Продолжается в среднем 7-8 недель, но может колебаться от месяца до полугода. В этом случае зараженный гепатитом С жалуется на чрезмерную утомляемость, постоянную слабость, понижение физической и умственной активности, тяжесть под правым ребром. У 8% инфицированных появляются признаки желтухи: кожа и склеры глаз приобретают легкий желтый оттенок. На осмотре врач устанавливает выраженное увеличение размеров печени. 

В процессе острой фазы гепатита С больной может выздороветь самостоятельно. Это случается благодаря сильному иммунитету. Однако чаще всего происходит хронизация заболевания с постоянным наличием инфекционного процесса.

Этапы хронической инфекции

Хронический гепатит С — это заболевание печени, которое продолжается больше полугода. Инкубационный срок длится примерно 20-150 суток, в среднем около 2 месяцев. Существует несколько стадий хронического гепатита — острая, скрытая (латентная), а также фаза реактивации, когда болезнь вспыхивает с новой силой. Последняя фаза сопровождается циррозом и раком печени. 

Причина подобного течения гепатита С — практически полное отсутствие симптомов на протяжении долгого времени. Вследствие этого стандартное противовирусное лечение интерферонами может оказаться неэффективным.

Репликативная фаза гепатита

Она подразумевает период размножения вируса в клетках печени. ВГС — это РНК-содержащий вирус. Чтобы вирусы размножались (происходила репликация), нужны гепатоциты либо иммунные клетки. В РНК вируса содержится более 9 тысяч нуклеотидов, 30% из которых могут мутировать. При попадании в клетки печени рибонуклеиновая кислота высвобождается, благодаря чему начинается размножение вируса. 

В отличие от других видов гепатита, интенсивность репликации HCV не слишком высокая. Вследствие этого чаще всего хронический гепатит не проявляется ярко выраженными симптомами. Активность распространения вируса гепатита С в репликативной фазе зависит от генотипа заболевания. Ниже всего интенсивность репликации у гепатита 1b генотипа. Практически сразу он становится хроническим. 

Инфицированный на протяжении долгого времени чувствует себя прекрасно, в то время как продолжается репликация вируса, что вызывает увеличение вирусной нагрузки. Даже если сначала иммунитет пытался бороться с патологическими клетками, вскоре они начинают мутировать, создавая квазивиды. Иммунная система просто не может их распознать. 

Новые антитела создаются через некоторое время, но вирус снова мутирует, вследствие чего заболевание становится хроническим. В какой фазе находится инфекция, врачи узнают по маркерам гепатита С.

Латентная фаза гепатита

Латентная (неактивная) фаза может длиться достаточно долго (до 20 лет). Врачи называют это состояние хроническим носительством вируса. При анализе ПЦР выявляется РНК вируса в гепатоцитах, а в плазме крови они отсутствуют. При этом клинические проявления слабые или полностью отсутствуют. Латентная фаза чаще выявляется при генотипе 3а и реже при 1b генотипе. 

В течение латентной фазы инфицированные люди считают себя полностью здоровыми, будучи при этом потенциальными переносчиками вируса. В качестве возможных жалоб выступают незначительные боли в области правого подреберья, которые иногда появляются вследствие чрезмерных физических нагрузок и неправильного питания. Во время обследования наблюдается незначительное увеличение печени и селезенки. 

При скрытой форме гепатита С вирусная нагрузка немного сокращается. При обследовании на АЛТ, АСТ и антитела к вирусу, они могут исчезать (в фазу «окна»), а через некоторое время появляться снова. Вследствие этого необходим регулярный контроль за активностью АЛТ и АСТ хотя бы несколько раз в 30 дней. Когда на протяжении многих месяцев при наличии антител к HCV активность АЛТ в пределах нормы, такие больные считаются носителями вируса HCV. 

Поражение печени при скрытой фазе гепатита С, как правило, протекает с более легкими нарушениями и менее выраженным фиброзом, чем при хроническом течении заболевания. Однако в некоторых случаях может привести к циррозу.

Латентная инфекция может сохраняться после успешно проведенной противовирусной терапии. Это говорит о высоком риске рака печени.

Фаза реактивации

Это повторная вспышка заболевания. В активной фазе гепатита С клетки печени перестают выполнять свои задачи, утрачивают защитную функцию, вследствие чего инфекционный процесс прогрессирует. При обследовании выявляется высокая активность РНК вируса гепатита. Данная фаза развивается в среднем в течение 14 лет после инфицирования, цирроз — через 18 лет, гепатоцеллюлярная карцинома — спустя 23-28 лет.  

Начало стадии больные могут указать до дня. На фоне абсолютного здоровья резко появляются следующие симптомы:

• проблемы с аппетитом;

• тошнота, горький привкус во рту;

• боль под правым ребром;

• слабость, вялость;

• чрезмерная сонливость днем и ночью.

Желтуха на начальном этапе реактивной фазы, как правило, не наступает. Появляется она позже из-за выраженных расстройств функции печени. Гепатоциты погибают, на их месте появляется рубцовая ткань, что является началом цирроза, который впоследствии приводит к гепатоцеллюлярной карциноме. Обычно цирроз нарастает медленно, практически в 80% случаев симптомы стертые, проявляется примерно у 20-25% всех больных хроническим гепатитом. 

В стадии реактивации возможны также осложнения со стороны других органов. Наблюдается развитие:

1. сахарного диабета 2 типа;
2. поражения почек;
3. тиреоидита;
4. кожной сыпи;
5. суставных и мышечных болей. 

Вследствие этого хронический гепатит рассматривается не только как патология печени, но также как воспалительный процесс, который затрагивает все системы и органы.

В процессе любой из фаз гепатита применяются эффективные лекарства прямого воздействия, направленные на уничтожение РНК вируса в организме: Софосбувир, Ледипасвир, Даклатасвир, Велпатасвир, а также более дешевые дженерики. Эффективность лечения этими лекарствами достигает 99% даже при циррозе печени. 

Репликация гепатита С — это период размножения вирусных частиц в клетках печени. Часто этот процесс протекает без видимых симптомов, а само заболевание постепенно переходит в хроническую форму. Только человек с сильным иммунитетом способен самостоятельно победить болезнь. Репликативная фаза может продолжаться долго. Инфицированный чувствует себя хорошо, в то время как вирус продолжает размножаться, постоянно мутируя и поражая новые клетки печени. Распознать гепатит С можно только посредством лабораторных анализов. 

Что такое репликация вируса гепатита

Фаза репликации гепатита С — это активное распространение вируса в гепатоцитах. Каждый день инфицированной клеткой производится около 50 вирионов (вирусных частиц). В общей сложности в клетках печени их может быть более одного триллиона. Также вирус поражает иммунные клетки, что приводит к нарушению в работе всех систем и органов человека при хроническом гепатите С. 

РНК вируса включает больше 9 тысяч нуклеотидов (фрагментов). Из них примерно 30% постоянно мутирует. Из-за быстрой скорости мутации возникает множество вариантов вируса, которые являются квазивидами, а не обычными видами вирусного гепатита. Чтобы иммунитет начал вырабатывать антитела к новым квазивидам, должно пройти некоторое время, за которое вирус снова мутирует.

За 7 дней HCV успевает полностью изменить антигенную структуру, вследствие чего иммунная система перестает вообще его распознавать.

Интенсивность репликации HCV не такая высокая, в отличие от других видов гепатита. Активность распространения патогенов зависит от генотипа болезни. Самая низкая репликация у 1b генотипа, вследствие чего он не замечается человеком и вскоре приобретает хроническую форму. 

Активная фаза репликации начинается в течение 2 недель после инфицирования, когда все вирусные частицы достигают клеток печени. Эта фаза продолжается до 3 месяцев. При сильном иммунитете патогенные клетки могут быть полностью подавлены. 

Возможна репликация двух и более вирусов (В, А или D). В этом случае диагностируется микст-гепатит.

Как проявляется стадия репликации ВГС

Чаще всего (в 80% случаев) фаза репликации при гепатите С протекает бессимптомно. Инфицированный чувствует себя хорошо, к врачу не обращается. Однако в это время растет количество зараженных клеток, вследствие чего повышается вирусная нагрузка. 

У 10-20% больных стадия репликации сопровождается острой симптоматикой. Первые признаки могут проявляться уже на 2 неделе после инфицирования. Наблюдается:

• повышенная утомляемость, слабость;

• головные боли;

• снижение умственной и физической активности;

• мышечные, суставные боли;

• дискомфорт в области правого подреберья;

• пожелтение кожи и склер глаз (в редких случаях);

• повышение температуры тела до 37,5°C.

При остром гепатите С на стадии репликации также могут появиться следующие жалобы:

• тошнота и рвота;

• ухудшение аппетита;

• обесцвечивание кала и потемнение мочи.

Во время осмотра больного врач диагностирует увеличение размеров печени и селезенки. Биохимия крови показывает повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, билирубина). Если сразу же не начать лечение, из фазы репликации спустя полгода разовьется хронический гепатит. 

Наличие вируса в организме в стадии репликации выявляется посредством ИФА (иммуноферментного анализа). С его помощью определяется ответ иммунной системы на появление в организме HCV.

Если в крови обнаружен анти-HCV IgM, значит, человек инфицировался недавно, то есть в данный момент происходит активная репликация вирусных частиц и болезнь еще не стала хронической. Анти-HCV IgG свидетельствуют о хронизации гепатита С.

Как протекает гепатит С вне репликации

После стадии репликации начинается хроническая (латентная или скрытая) фаза. Продолжаться она может до 15-20 лет. Больной является хроническим носителем HCV и иногда даже не подозревает, что болен. Симптомы могут быть слабыми или отсутствовать полностью. Лишь иногда после активных физических нагрузок или переедания чувствуется тяжесть в правом подреберье. Вирусная нагрузка стихает, но патогенные клетки все равно продолжают постепенно разрушать гепатоциты. 

Хронический вирусный гепатит может резко обостриться. Это называется фазой реактивации, когда заболевание вспыхивает с новой силой. Это может произойти спустя 12-15 лет после репликации вируса, при циррозе печени — через 15-20 лет, а в случае рака печени — спустя 25-28 лет. Клетки печени полностью перестают нормально работать, в процессе обследования диагностируется высокая вирусная нагрузка. 

Подбор лечения для разных фаз

Вирус HCV врачи лечат лекарственными средствами, называемыми ингибиторами протеазы и полимеразы. Такие препараты предотвращают самокопирование (репликацию) патогенных микроорганизмов. Подобная терапия проводится:

• Телапревиром;

• Боцепревиром;

• Симепревиром;

• Софосбувиром;

• Даклатасвиром;

• Ледипасвиром.

При помощи этих медикаментов достигается прямое действие на вирус HCV, в отличие от интерферона, который только стимулирует иммунитет на борьбу с возбудителем.

Благодаря ингибиторам протеазы и полимеразы вирусные частицы не могут расщепляться и строить новые РНК. Также для устранения патогенов могут прописываться интерфероны совместно с Рибавирином. Но от такой терапии в последнее время стараются отказаться вследствие невысокой эффективности (до 70%) и большого количества побочных действий. 

Комплексное исследование при подтвержденном вирусном гепатите В (HBV). Анализ маркеров инфекции позволяет установить клиническую стадию заболевания, иммунологический статус обследуемого, а также оценить эффективность лечения. Включает в себя определение белков вируса (антигенов), основных классов специфических антител, а также обнаружение ДНК вируса в крови.

Венозную кровь.

• Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
• Не курить за 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Вирусный гепатит B (HBV) – инфекционное заболевание, которое является причиной серьёзных поражений печени. Зачастую гепатит B переходит в хроническую форму, его течение становится затяжным и провоцирует возникновение цирроза и рака печени.

Вирус гепатита B (Hepadnaviridae) содержит двухцепочечную ДНК, окруженную нуклеокапсидом размером 27 нм, в состав которого входит антиген HBcAg, и внешней оболочкой, содержащей антиген HBsAg. Этот антиген обнаруживается в крови за 6 недель до появления симптомов заболевания и может выявляться длительное время как при их наличии, так и в при их отсутствии (при хроническом гепатите и носительстве). На ранних стадиях заболевания присутствует у 90-95 % больных.

Особенностью вируса гепатита B является то, что он поступает непосредственно в кровь и циркулирует в ней на протяжении всего периода заболевания. У некоторых пациентов вирус в крови сохраняется всю жизнь. По этой причине источником заражения могут стать не только те, кто болен гепатитом в его острой форме, но также те, кто уже перенес данное заболевание, а также люди, у которых заболевание не проявляется, однако они являются носителями вируса.

Полное выздоровление регистрируется у 92-95 % больных острым гепатитом В, и лишь у 5-8 % из них отмечается переход заболевания в хроническую форму.

Гепатит B лечится исключительно в условиях стационара. Это заболевание в случае длительного течения является фактором риска развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени).

В жизнедеятельности вируса гепатита В различают две фазы: фазу репликации и фазу интеграции. В фазе репликации происходит воспроизведение (размножение) вируса. ДНК вируса проникает в ядро гепатоцита, где с помощью ДНК-полимеразы синтезируется нуклеокапсид, содержащий ДНК вируса, антигены HBcAg, HBeAg, которые являются основной мишенью иммунной системы. Затем нуклеокапсид мигрирует из ядра в цитоплазму, где реплицируются белки внешней оболочки (HBsAg), и, таким образом, происходит сборка полного вириона. При этом избыток HBsAg, не использованный для сборки вируса, через межклеточное пространство попадает в кровь. Полная сборка (репликация) вируса заканчивается презентацией его растворимого нуклеокапсидного антигена – HBeAg на мембране гепатоцита, где происходит его «узнавание» иммуноцитами. Антиген HBcAg серологическими методами не определяется, потому что отсутствует в крови в свободном виде. Определяется наличие в крови антител (anti-HBc) к этому антигену, вырабатывающихся вследствие его высокой иммуногенности.

Маркерами фазы репликации вируса гепатита В являются:

• выявление в крови антигенов HBeAg и anti-HBc (Ig M).

У 7-12 % больных хроническим вирусным гепатитом В возможен спонтанный переход фазы репликации в нерепликативную фазу (при этом из крови исчезает HBeAg и появляются anti-HBe). Именно фаза репликации обусловливает тяжесть поражения печени и контагиозность больного.

В фазе интеграции происходит интегрирование (встраивание) фрагмента вируса гепатита В, несущего ген HBsAg, в геном (ДНК) гепатоцита с последующим образованием преимущественно HBsAg. При этом репликация вируса прекращается, однако генетический аппарат гепатоцита продолжает синтезировать HBsAg в большом количестве.

Вирусная ДНК может быть интегрирована не только в гепатоциты, но и в клетки поджелудочной железы, слюнных желез, лейкоциты, сперматозоиды, клетки почек.

Фаза интеграции сопровождается становлением клинико-морфологической ремиссии. В этой фазе в большинстве случаев формируется состояние иммунологической толерантности к вирусу, что приводит к купированию активности процесса и носительству HBsAg. Интеграция делает вирус недосягаемым для иммунного контроля.

Серологические маркеры фазы интеграции:

• наличие в крови только HBsAg или в сочетании с anti-HBc (IgG);
• отсутствие в крови ДНК-вируса;
• сероконверсия HBeAg в anti-HBe (т.е. исчезновение из крови HBeAg и появление anti-HBe).

Пациенты, перенесшие инфекцию и имеющие антитела к вирусу, не могут повторно заразиться гепатитом B. В некоторых случаях полное выздоровление не наступает и человек становится хроническим вирусоносителем. Вирусоносительство может протекать бессимптомно, но в некоторых случаях развивается хронический активный гепатит B. Ключевым фактором риска активного вирусоносительства является возраст, когда человек был заражен: для грудных детей уровень риска превышает 50 %, в то время как для взрослых остается на уровне 5-10 %. Исследования показывают, что мужчины чаще становятся носителями, чем женщины.

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

Поверхностный антиген вируса гепатита В (HВsAg) является белком, который присутствует на поверхности вируса. Обнаруживается в крови при остром и хроническом гепатите В. Самый ранний маркер. Достигает максимума к 4-6-й неделе заболевания. Сохраняется до 6 месяцев при остром гепатите, свыше 6 месяцев – при переходе заболевания в хроническую форму.

HBeAg – ядерный ‘е’-антиген вируса гепатита В

Антиген, находящийся в ядре вируса. Появляется в крови одновременно с HBsAg и сохраняется в течение 3-6 недель. HBeAg появляется в крови больного острым гепатитом В одновременно с HBsAg или вслед за ним и сохраняется в крови 3-6 недель. Указывает на активное размножение и высокий риск передачи вируса при половом контакте, а также перинатально. Инфекционность HBeAg-положительной сыворотки в 3-5 раз выше, чем HBsAg-положительной. Выявление HBeAg в крови более 8-10 недель свидетельствует о переходе заболевания в хроническую форму. При отсутствии репликативной активности вируса во время хронической инфекции HBeAg не выявляется. Его появление же свидетельствует о реактивации вируса, что чаще происходит на фоне иммуносупрессии.

При лечении вирусного гепатита В исчезновение HBeAg и появление антител к HBe-антигену свидетельствует об эффективности терапии.

anti-HBc (Ig M) – специфические антитела класса IgМ к ядерному ‘core‘ антигену вируса

Начинают вырабатываться еще до клинических проявлений, указывают на активную репликацию вируса.

Появляются в крови через 3-5 недель, сохраняются в течение 2-5 месяцев и исчезают в период выздоровления.

anti-HBc – суммарные антитела (IgM+IgG) к ядерному ‘core’ антигену вируса гепатита В

Важный диагностический маркер, особенно при отрицательном значении HBsAg. Антитела класса IgM вырабатываются через 3-5 недель. Антитела класса IgG начинают вырабатываться с 4-6-го месяца и могут сохраняться пожизненно. Подтверждают контакт организма с вирусом.

anti-HBs – суммарные антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

Появляются медленно, достигая максимума через 6-12 месяцев. Указывают на перенесенную инфекцию или наличие поствакцинальных антител. Выявление этих антител свидетельствует о выздоровлении и развитии иммунитета. Обнаружение антител в высоком титре в первые недели заболевания может быть связано с развитием гипериммунного варианта фульминантного гепатита В.

anti-HBe – антитела к ‘е’-антигену вируса гепатита В

Появляются на 8-16-й неделе после инфицирования у 90 % больных. Свидетельствуют о завершении острого периода болезни и начале периода реконвалесценции. Могут сохраняться до 5 лет после перенесенного заболевания.

HBV (ДНК) – ДНК вируса гепатита В

Маркер наличия и репликации вируса. Методом ПЦР можно определить ДНК вируса качественно или количественно. Благодаря качественному методу подтверждается присутствие вируса гепатита В в организме и его активное размножение. Это особенно важно в сложных диагностических случаях. При инфицировании мутантными штаммами вируса результаты теста на специфические антигены HBsAg и HBeAg могут быть отрицательными, но при этом риск распространения вируса и развития заболевания у зараженного человека сохраняется.

Качественное определение ДНК вируса играет важную роль в раннем выявлении гепатита В у людей с высоким риском инфицирования. Генетический материал вируса обнаруживается в крови на несколько недель раньше, чем HBsAg. Положительный результат ПЦР за период более 6 месяцев указывает на хроническую инфекцию. Определение вирусной нагрузки (количество ДНК вируса в крови) позволяет оценить вероятность перехода заболевания в хроническую форму.

Повышенные уровни печеночных трансаминаз при положительном результате ПЦР являются показателями необходимости проведения терапии. Во время лечения вирусного гепатита В исчезновение ДНК вируса свидетельствует об эффективности лечения.

Для чего используется исследование?

• Для оценки серологического профиля;
• для выяснения стадии заболевания и степени контагиозности;
• для подтверждения заболевания и уточнения его формы (острая, хроническая, носительство);
• для наблюдения за течением хронического гепатита В;
• для оценки эффективности противовирусной терапии.

Когда назначается исследование?

• При выявлении у пациента поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg);
• при подозрении на инфицирование вирусом гепатита В и сомнительных результатах серологических тестов;
• при микст-гепатитах (сочетанные вирусные гепатиты В и С);
• при динамическом наблюдении за больным гепатитом В (определение стадии процесса при совместном исследовании на другие специфические маркеры инфекции).

Что означают результаты?

Референсные значения

Для каждого показателя, входящего в состав комплекса:

• [07-004] anti-HBc, IgM
• [07-005] anti-HBc, антитела
• [07-007] anti-HBs, антитела
• [07-024] HBeAg
• [07-025] HBsAg
• [07-111] anti-HBe, антитела
• [09-008] HBV, ДНК [реал-тайм ПЦР]

Острый гепатит В. Выделяют «дикий» штамм (естественный) и «мутантный» штамм (вид) вируса. Определение штамма вируса имеет определенное значение при выборе противовирусного лечения. Мутантные штаммы вируса несколько хуже поддаются лечению в сравнении с «диким».

Хронический гепатит В (ХВГВ). Выделяют три серологических варианта:

1. ХВГВ с минимальной активностью (ранее использовали термин «носительство HBsAg»);
2. НВе-негативный ХВГВ;
3. НВе-позитивный ХВГВ.

Интерпретация сочетаний серологических маркеров гепатита В



Кто назначает исследование?

Инфекционист, гастроэнтеролог, гепатолог, эпидемиолог.

[09-009] HBV, ДНК количественно [реал-тайм ПЦР]

[06-003] Аланинаминотрансфераза (АЛТ)

[06-010] Аспартатаминотрансфераза (АСТ)

[06-013] Гамма-глютамилтранспептидаза (гамма-ГТ)

[40-120] Билирубин и его фракции (общий, прямой и непрямой)

[06-045] Фосфатаза щелочная общая

[06-004] Альбумин в сыворотке

[03-011] Фибриноген

[40-483] Лабораторное обследование функции печени

Литература

• А. М. Сокурова, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Специфическая лабораторная диагностика вирусных гепатитов, УДК: 616.36-002:578.891.
• Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. NY: McGraw-Hill; 2005: 1822-1855.