Гепатит с минимальной активностью и холестазом
Известно, что хронический гепатит (ХГ) независимо от этиологической формы может иметь различной степени выраженности синдром холестаза, причем при ХГ алкогольном, холестатическом и холангиогенном этот синдром является ведущим и встречается в 11–55% случаев [1]. Клиническим проявлением этого синдрома служит кожный зуд, однако он обнаруживается только у 10–40% больных [1]. Появление желтухи при синдроме холестаза утяжеляет общее состояние больного. Наличие синдрома холестаза, как правило, ухудшает течение ХГ: из–за интоксикации и симптоматики утяжеляется общее состояние больного, снижается эффективность препаратов (например, антивирусных лекарств при ХГ вирусной этиологии), Из препаратов, воздействующих на определенные звенья патогенеза холестаза, в настоящее время широко используются адеметионин и урсодеоксихолевая кислота. Однако эти препараты имеют зарубежное происхождение, да и с экономической точки зрения доступны далеко не всем больным. В связи с этим значительный интерес представляет использование отечественного препарата Силимар (компания «Вилар», РФ) в терапии синдрома холестаза при ХГ. Силимар – препарат очищенного сухого экстракта, получаемого из плодов расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны и другие флавоноиды.
Целью исследования явилась оценка эффективности лечения Силимаром больных ХГ различной этиологии с синдромом холестаза в зависимости от степени активности процесса.
Материалы и методы
Было обследовано 25 больных ХГ различной этиологии с синдромом холестаза и 10 практически здоровых лиц (контрольная группа). Этиологические формы ХГ представлены следующим образом: вирусный – 7 человек (из них HBV – у 2, HCV – у 4 и HGV – у 1 человека), алкогольный – 8 человек, смешанный (вирусный и алкогольный) – 3 человека, криптогенный – 2 человека, холестатический – 3 человека и холангиогенный – 2 человека. У 9 из 25 больных (20 мужчин и 5 женщин) обнаружен ХГ в стадии цирроза печени (ЦП), функциональный класс по Чайлд–Пью «А» – 7 человек и «В» – 2 человека. Возраст больных – от 20 до 70 лет. Лечение Силимаром проводилось следующим образом: у 16 больных – монотерапия в дозе 2 таблетки 3 раза в день (или 600 мг/сутки) сразу после еды и у 9 больных ХГ в стадии ЦП – монотерапия в той же дозе и детоксикационная терапия. Курс лечения составил 1 месяц.
В работе использовались методы оценки: клинический (оценка боли и/или тяжести в правом подреберье, тошноты, кожного зуда, слабости и утомляемости), биохимические тесты (оценка показателей цитолиза – АЛТ и ACT, холестаза – общего билирубина, холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутаматтранспептидазы (ГГТ); общего белка и его фракций – альбуминов и глобулинов), УЗИ с оценкой размеров печени и селезенки, сократительная функция желчного пузыря. Критериями эффективности терапии Силимаром явилась динамика вышеуказанных тестов исходно и через 1 месяц после терапии.
Результаты исследования
Полученные результаты представлены в таблицах 1–4. Исходно у лиц контрольной группы зафиксированы следующие биохимические показатели: АЛТ – 40,3±3,4 Е/л, ACT – 39,8±3,2 Е/л, общий билирубин – 18,3±1,1 мкмоль/л, ХС – 5,0±0,4 ммоль/л, ТГ – 1,6±0,1 ммоль/л, ЩФ –1,7±0,1 Е/л, ГГТ – 40,8±3,5 Е/л, общий белок – 72,4±6,9 г/л и его фракции в виде альбуминов и глобулинов, причем последние считали в пределах разброса нормальных величин. У больных ХГ динамика клинических симптомов представлена в таблице 1.
Как следует из таблицы, исходно клинические симптомы встречались у 45% больных в виде боли и/или тяжести в правом подреберье, слабости и утомляемости, затем у 30% пациентов – тошнота и у 16% больных – кожный зуд. После лечения боли и/или тяжесть в правом подреберье, тошнота исчезли в срок от 6 до 8 дней, кожный зуд – в срок от 15 до 20 дней. Слабость и утомляемость уменьшились и сохранились при выписке больных. Итак, терапия Силимаром приводила к исчезновению правоподреберной боли и/или тяжести, диспепсических симптомов (тошноты и кожного зуда), уменьшению астеноневротических проявлений (слабости и утомляемости).
У больных изучались в динамике наблюдения биохимические показатели, которые представлены в таблице 2. Как видно из таблицы, у больных исходно по сравнению с нормой в той или иной степени были повышены показатели холестаза и цитолиза, при этом общий белок и его фракции в виде альбуминов и глобулинов были в пределах нормы.
После лечения препаратом показатели общего белка и его фракций не изменились и по–прежнему оставались в пределах нормы. Полученные результаты косвенно подтверждают положение о том, что препарат не влияет на белково–синтетическую функцию печени. В то же время показатели холестаза уменьшились: общий билирубин и ГГТ снизились до цифр, превышающих норму в 1,4 раза и в 2,1 раза соответственно; отмечена нормализация показателей ХС, ТГ и ЩФ. Показатели цитолиза также стали меньше, при этом АЛТ и ACT снизились до цифр, превышающих норму в 1,2 раза. Тенденция к нормализации АЛТ и ACT произошла у 55% больных при всех этиологических формах ХГ. В этом заключается гепатопротективное действие препарата.
Таким образом, лечение Силимаром больных ХГ сопровождалось, в основном, нормализацией показателей холестаза и цитолиза.
У больных изучалась в динамике степень активности ХГ (результаты представлены в таблице 3).
Из данной таблицы следует, что после терапии препаратом пациентов ХГ, имевших слабо и умеренно выраженную активность, она стала достоверно меньше, а у больных ХГ с минимально выраженной активностью, наоборот, – достоверно больше. Итак, подтверждается гепатопротективное действие препарата.
У 10 пациентов исследовалась сократительная функция желчного пузыря. Изучение показало, что после терапии Силимаром произошла нормализация сократительной функции желчного пузыря у 67% больных, исходно имевших гипомоторную дискинезию (табл. 4).
По данным УЗИ в динамике наблюдения размеры печени и селезенки не изменялись. При терапии Силимаром побочных реакций не обнаружено.
Механизмы развития синдрома холестаза многофакторны. Так, в основном преобладают гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы, которые могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражениями, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, a1–недостаточность). В основе формирования клинических проявлений холестаза лежат три фактора: избыточное поступление элементов желчи в кровь, уменьшение или отсутствие желчи в кишечнике, воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальца [2]. Анализ изменений показателей холестаза и сократительной функции желчного пузыря показал, что терапия Силимаром сопровождается слабо выраженным холеретическим действием (т.е. препарат стимулирует выделение желчи из печени и уже вторичное сокращение желчного пузыря) за счет регуляции активности ферментов желчных каналец и протоков (ЩФ, ГГТ), а снижение показателей общего билирубина, ХС и ТГ, по–видимому, обусловлено холерезом.
В то же время нормализация показателей цитолиза и снижение степени активности ХГ при лечении Силимаром обусловлены гепатопротективным эффектом, что связано с торможением индикаторных ферментов и усилением активности цитохромов. Результатом последних является восстановление нарушенной проницаемости клеточных мембран гепатоцитов [2]. Немаловажным является и антиоксидантный эффект – Силимар улавливает свободные радикалы и прерывает цикл перекисного окисления липидов. Кроме того, он оказывает метаболическое действие, которое заключается в стимуляции синтеза белка и ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов.
Выводы
1. Препарат Силимар обладает холеретическим эффектом с чем, по–видимому, и связано влияние на синдром холестаза.
2. Силимар обладает гепатопротективным действием, обусловленным торможением индикаторных ферментов и стимулирующим действием на активность цитохромов печени.
3. Терапия с использованием препарата Силимар не выявила побочных реакций.
Литература
1. Лечение основных проявлений болезней печени. Клиническая фармакология и терапия. 1996, №1, с.4–8.
2. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечение заболеваний печени. Лечащий врач, 2002, №6, с. 55–58.
Источник
Хронические гепатиты — группа полиэтиологических хронических заболеваний печени воспалительно-дистрофически-пролиферативного характера с умеренно выраженным фиброзом и преимущественным сохранением долькового строения печени, проявляющихся астеновегетативным и диспепсическим синдромами, стойкой гепатоспленомегалией, гиперферментемией и диспротеинемией.
Классификация хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994 г.) основана на этиологии, клинической картине, гистологических изменениях (выраженность некрозов и воспаления) и стадии (распространенность фиброза)
Этиология, патогенез
В этиологии наибольшее значение имеют: перенесенный вирусный гепатит В, С, Д, F и G (особенно при легком течении, безжелтушных и субклинических формах с затяжным течением), токсическое и токсикоаллергическое поражение печени после приема некоторых медикаментов, промышленные и бытовые хронические интоксикации (хлороформ, соединения свинца, тринитротолуол, аминозин, изониазид, метилдофа), злоупотребление алкоголем, наркотиками. Кроме того, вторичные гепатиты возникают у больных с хроническими заболеваниями органовбрюшной полости — гастритом, энтероколитом, панкреатитом, язвенной и желчно-каменной болезнями, после резекции желудка, а также при заболеваниях, не имеющих отношения к желудочно-кишечному тракту: туберкулезе, бруцеллезе, системных коллагенозах. В ряде случаев установить этиологию хронического гепатита не удается.
Воздействие повреждающего агента на печеночную паренхиму приводит к возникновению дистрофии, некробиоза гепатоцитов, пролиферативной реакции мезенхимы. Переход острого гепатита в хронический осуществляется в условиях неадекватного иммунного ответа на антигены вирусосодержащих гепатоцитов, вследствие чего распознавание и элиминация антигенов резко затрудняется. Результатом является аутоиммунное повреждение печеночных клеток — ведущий патогенетический механизм хронических гепатитов.
Хронический вирусный гепатит с минимальной степенью активности развивается при генетически обусловленной слабости иммунного ответа (равномерное снижение всех звеньев клеточного иммунитета: Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, Т-киллеров и др.). При этом элиминация вирусосодержащих гепатоцитов нарушена, но воспалительные изменения слабо выражены.
Хронический вирусный гепатит с низкой, умеренной и выраженной степенью активности возникает при наличии выраженного нарушения иммунного статуса с падением количества Т-супрессоров на фоне прежнего уровня Т-хелперов, следствием чего является активация В-лимфоцитов и гиперпродукция ими противовирусных антител. Цитотоксические реакции вызывают иммунокомплексное поражение печени, мембраны гепатоцитов распознаются как чужеродный антиген и становятся мишенью для Т-киллеров и К-клеток.
Клиническая картина
Хронический гепатит с минимальной степенью активности протекает наиболее благоприятно. Могут быть жалобы на периодически возникающие незначительные боли или тяжесть в правом подреберье, непостоянную общую слабость, утомляемость. В ряде случаев жалобы полностью отсутствуют. Печень незначительно увеличена, плотноэластической консистенции, край ее гладкий, подвижность сохранена, может на 3—4 см выступать из-под реберной дуги; спленомегалия встречается крайне редко (+1—3 см), желтухи не бывает. Могут отмечаться «внепеченочные знаки» — единичные телеангиоэктазии на коже рук, лица, расширение капилляров на лице, спине и груди. Изменения в биохимическом анализе крови: минимальное повышение трансаминаз, тимоловой пробы только в период обострения. Течение многолетнее, не прогрессирует.
Хронический гепатит с низкой степенью активности по клиническим проявлениям практически соответствует гепатиту с минимальной степенью активности. Однако при биохимическом исследовании отмечается более выраженная активность ферментов, чаще выявляется гипергаммаглобулинемия и высокое содержание общего белка.
Исходом заболевания может быть полное выздоровлении, выздоровление с анатомическим дефектом (фиброзом), длительная пожизненная персистенция вирусов в печени без клинических проявлений и при нормальных пробах печени. Очень редко возможен переход в активные формы с аутоагрессией.
Хронический гепатит с умеренной степенью активности проявляется наличием выраженного астеновегетативного синдрома (слабость, вялость, раздражительность, головная боль, плохой аппетит, нарушения сна); диспепсического синдрома (тошнота, отрыжка). Отмечаются жалобы на тупые ноющие боли в правом подреберье (особенно после физической нагрузки). На коже рук, ног, помимо телеангиоэктазий, встречаются кожные геморрагии в виде «синячков», пальмарная эритема наблюдается у 50% больных. Желтуха встречается редко. Печень плотная, выступает из-под края реберной дуги на 4—5 см, может быть болезненной при пальпации. Почти всегда увеличена селезенка (+2—3 см). В ряде случаев возникают лихорадка, артралгии, сыпь, изменения в почках. Частые обострения формируют значительные морфологические изменения в печени, в исходе развивается цирроз, редко выздоровление по типу компенсированного цирроза (фиброз).
Хронический гепатит с выраженной степенью активности протекает наиболее тяжело. Помимо астеновегетативного и диспепсического синдромов, часто встречается геморрагический — кровотечения из носа, десен, кожные кровоизлияния, отмечаются иктеричность кожи и склер, внепеченочные знаки. Печень значительно увеличена (хотя в ряде случаев может быть небольших размеров), плотная или твердая, край ее неровный, но гладкий. Селезенка также увеличена (+3—4 см) и плотная. Отмечаются изменения других органов, как при коллагенозах (полиартралгии, гломерулонефрит, плеврит). Более часто возникают лихорадка, сыпь на коже. В крови могут выявляться LE-клетки. Характерны гормональные нарушения. Наиболее частым исходом является цирроз, может встречаться гепатокарцинома, крайне редко выздоровление по типу компенсированного цирроза.
Хронический гепатит с холестазом встречается редко, обычно в связи с приемом ряда лекарственных препаратов (производные фенотиазида, анаболические стероиды и пр.). Самочувствие больных длительное время не страдает, интоксикации нет. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2—4 см, спленомегалии может не быть. Основные жалобы — кожный зуд и желтуха, причем кожный зуд появляется раньше (иногда на несколько месяцев или лет). Затем отмечается резкий рост билирубина в сыворотке крови (до 300 мкмоль/л и более) и активности ферментов. Исходом является билиарный цирроз печени.
Диагностика, дифференциальная диагностика
Критерии ранней диагностики хронических гепатитов:
1. Стойкая гепатомегалия (печень плотная, реже болезненная).
2. Стойкая спленомегалия.
3. Постоянное или периодическое повышение активности ферментов, билирубина, b-липопротеидов, показателей тимоловой пробы, прогрессирующая диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия, снижение сулемового титра, часто обнаружение маркеров гепатита В, С, Д, F и G.
Хронический гепатит В: при обострении в сыворотке крови выявляют HBsAg, HBeAg, ДИК-HBV и анти-НВс JgM; в период ремиссии — HBsAg, анти-НВе, анти-НВс и непостоянно ДНК-НВV. Постоянно в печени и сыворотке крови обнаруживают HBsAg и анти-НВе JgG. При гистологическом исследовании биоптатов печени находят ДНК-НВV и антигены вируса. Критерием выздоровления считают наличие в сыворотке крови анти-HBs, анти-НВе и анти-НВс JgG и отсутствие в ткани печени ДИК-HBV и вирусных антигенов.
Хронические гепатиты С, F, G диагностируются обнаружением вирусных РНК в сыворотке крови и тканях печени методом ПЦР. Подтверждается выявлением общих антивирусных антител.
Хронический гепатит Д: в сыворотке крови выявляется вирусная PHК-HДV либо анти-НДV JgM и антиген вируса. Маркеры гепатита В (HBeAg, анти-НВс JgM и ДНК-НВV) не встречаются или слабо выражены. HBsAg при этом выявляют практически в 100%.
Хронический гепатит с минимальной степенью активности
При биохимическом исследовании в сыворотке крови — повышение активности АлАТ, АсАТ в 1,5-2 раза. Билирубин обычно в норме, но крайне редко может повышаться за счет прямой фракции. Тимоловая проба, протромбиновый индекс в норме или незначительно изменены. Гипергаммаглобулинемия (22—24%) без диспротеинемии. Общий белок до 8,8—9,0 г/л.
Хронический гепатит с низкой степенью активности
При биохимическом исследовании в сыворотке крови АлАТ и АсАТ в 2,5 раза выше нормы. В биоптатах печени в 1/3 случаев гистологические изменения, характерные для гепатита с минимальной степенью активности патологического процесса в печени (по индексу гистологической активности Knodell).
Хронический гепатит с умеренной степенью активности
При биохимическом исследовании в сыворотке крови гипербилирубинемия, постоянное или временное резкое повышеиие активности АлАТ и АсАТ — в 5—10 раз больше нормы, повышены показатели тимоловой пробы. Количество общего белка более 9 г/л. Гипергаммаглобулинемия больше 20% с диспротеинемией.
Хронический гепатит с выраженной степенью активности При биохимическом исследовании в сыворотке крови гипербилирубинемия, постоянное или периодическое повышение активности АлАТ и АсАТ — в 10 раз выше нормы, гипергаммаглобулинемия, диспротеинемия. Повышены показатели тимоловой пробы и количество липопротеидов, снижены протромбиновый индекс и сулемовый титр.
Хронический гепатит с холестазом При биохимическом исследовании в сыворотке крови повышение активности АлАТ и АсАТ, выражен синдром холестаза — гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышенная активность щелочной фосфотазы, гипергаммаглобулинемия и гиперферментемия.
Из дополнительных методов исследования применяют эхогепатографию, реогепатографию, пункционную биопсию печени (при завершении обследования в целях выявления степени активности процесса в печени).
Дифференциальная диагностика хронических гепатитов должна осуществляться с наследственными пигментными гепатозами, болезнью Вильсона — Коновалова и другими наследственно обусловленными болезнями обмена веществ (гликогеноз, тирозиноз, амилоидоз и пр.), с фиброхолангиокистозом, или врожденным фиброзом, жировым гепатозом, системными коллагенозами.
Лечение
Вне обострения больные в лечений не нуждаются. Диетотерапия с полным исключением жареных блюд, грибов, консервированных, копченых и вяленых продуктов, изделий из шоколада, крема и сдобного теста, спиртного. Следует ограничить количество потребляемых животных жиров. Прием пищи — 4—5 раз в день. Соблюдение режима. При обострении лечение только в стационаре. К средствам базисной терапии относятся диета № 5, витаминные препараты (С, Р, Е и др.), биопрепараты для восстановления нормальной микрофлоры кишечника (бификол, коли-, бифидобактерии), ферменты (фестал, энзистал, панкреатин и др.), гепатопротекторы (цитохром С, гептрал, гепарген, силибор, карсил, рибоксин, Эссенциале, гепалиф и др.), фитотерапия травами с противовирусным (зверобой, календула) и спазмолитическим действием (чертополох, мята, спорыш и др.).
При выраженной интоксикации и значительном повышении биохимических показателей цитолиза используют 10%-ный раствор альбумина, плазму или свежезамороженную плазму внутривенно, обменное переливание свежегепаринизированной крови, плазмофорез, гемосорбцию.
При развитии холестаза применяются адсорбенты желчных кислот (холестирамин, билигнин), адсорбенты (полифепам, карболен, ваулен), препараты ненасыщенных жирных кислот (урсофальк, хенофальк и др.).
При аутоиммунном поражении назначают иммунодепрессанты в небольших дозах, азатиоприн (имуран), делагил, глюкокортикоиды 20—40 мг/сут, а также плазмосорбцию.
При хронических вирусных гепатитах используют противовирусные средства и иммуномодуляторы: аденинарабиназид (АРА-А) в разных дозах — от 5 до 15 мг/кг веса в сутки и более — 200 мг/кг веса в сутки; амиксин синтетические нуклеозиды (ретровир — 600 мг/сут, зальцитабин — 2,25 мг/сут, фамцикловир — 750 мг/сут, рибавирин — 1000—1200 мг/сут); интерфероны (роферон А, интрон А, Виферон).
Диспансеризация
После выписки из стационара больных с выявленным хроническим гепатитом передают под диспансерное наблюдение гастроэнтерологу поликлиники или в гепатологический центр. Осмотр и контроль функциональных проб печени первоначально
1 раз в месяц, при стойкой ремиссии более 3 месяцев наблюдение может осуществляться 1 раз в 3—6 месяцев. Динамическое наблюдение с регулярной коррекцией диеты, режима, назначением противорецидивного лечения (гепатопротекторы, витамины, желчегонные средства). При частых обострениях и высокой активности процесса целесообразен перевод больного на инвалидность. Осмотр узких специалистов (гематолога, невропатолога, эндокринолога и др.) по показаниям.
Санаторно-курортное лечение осуществляется только в стадии ремиссий в местных санаториях. На курорты Минеральных Вод, Боржоми, Трускавец можно направлять только в стадии стойкой ремиссии.
Источник
