Гипераммониемия при циррозе печени

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Следующая лекция, профессор Буеверов Алексей Олегович. Алексей Олегович расскажет о гипераммониемии на доцирротической стадии заболевания печени и о возможностях диагностики и коррекции. Пожалуйста, Алексей Олегович.

Алексей Олегович Буеверов, профессор, доктор медицинских наук:

– Уважаемые коллеги, добрый день. Сейчас вы видите титульный слайд, моя презентация. И сразу хочу отметить, что в названии моего доклада ключевое слово «доцирротическая стадия». Потому что наличие гипераммониемии у пациентов с циррозом печени это хорошо известный факт, который вошел не только во все крупные научные руководства, но и в студенческие учебники. Действительно, аммиак – это один на сегодняшний день из основных, хотя и самый старый эволюционный фактор патогенеза печеночной энцефалопатии. И вот тем интереснее исследования, которые могли бы показать – на стадии минимального или умеренного фиброза печени возможно ли повышение уровня аммиака, и имеет ли это какое-то клиническое значение?

Общий патогенетический механизм печеночной энцефалопатии включает два ключевых блока. Первый наблюдается при эндогенной печеночной энцефалопатии и, по сути, наиболее ярко проявляется при фульминантной печеночной недостаточности, хотя и при хроническом поражении печени тоже имеет место. Речь идет об остром или хроническом поражении, сопровождающемся выраженным снижением ее детоксицирующей функции. То, с чем мы имеем дело у пациента с циррозом печени, представляет собой портосистемную печеночную энцефалопатию, характеризующую формированием функциональных или органических шунтов между системами общего и портального кровообращения, которое ведет к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг. В последние годы внимание исследователей обращено на проблему латентной или, как ее еще называют в западной литературе, минимальной печеночной энцефалопатии.

Сразу к вопросу о терминологии. Мне больше нравится термин «латентная энцефалопатия». Потому что, когда мы говорим о минимальных проявлениях, все-таки, наверное, мы подразумеваем какую-то клиническую составляющую. Если же мы говорим о латентной, то понятно, что речь идет о состоянии, когда можно выявить патологические изменения только при помощи специальных тестов. Безусловно, она трудна для диагностики, но, тем не менее, ее диагностировать надо, потому что частота у больных циррозом печени достигает 50-70%. Это вообще самое частое осложнение заболевания печени вне зависимости от этиологии. А с медико-социальной точки зрения нужно отметить, что латентная энцефалопатия сопровождается нарушением адекватной реакции в экстремальных условиях. В первую очередь, конечно, наиболее частая такая ситуация – это вождение автомобиля.

Какой имеется международный опыт в отношении изучения печеночной энцефалопатии? Сразу следует отметить, что он касается только пациентов на стадии цирроза печени. В частности, исследование Вейна, включавшее 48 больных циррозом разделило этих больных на группу с латентной энцефалопатией и без нее. Такое же количество составила группа контроля. Применялись стандартные тесты по вождению автомобиля, и оценка вождения осуществлялась при помощи профессионального инструктора. Основной вывод этого исследования – способность к вождению автомобиля у пациентов с латентной печеночной энцефалопатией достоверно снижена. Снижена она была по таким параметрам, как умение правильной оценки дорожной ситуации, ухудшение навыков вождения, адаптация к сложной дорожной ситуации и снижение внимания на дороге. При этом необходимо отметить, что различия между пациентами без латентной печеночной энцефалопатии и группой контроля выявлено в данном исследовании не было. И у пяти из этих больных потребовалось вмешательство профессионального инструктора с целью предупреждения аварийной ситуации на дороге. Таким образом, Вейном и соавторами был сделан вывод, что латентная печеночная энцефалопатия достоверно затрудняет вождение автомобиля. Но это цирроз печени. Высокая частота латентной печеночной энцефалопатии на стадии цирроза, безусловно, доказана.

А вот теперь возникает вопрос. А возможна ли печеночная энцефалопатия на доцирротической стадии заболевания печени? И если мы на этот вопрос отвечаем утвердительно, второй вытекающий вопрос – имеет ли это какое-нибудь клиническое значение? В феврале 2013 года было инициировано открытое контролируемое сравнительное моноцентровое клиническое исследование по изучению влияния L-орнитина-L-аспартата на частоту совершения дорожно-транспортных происшествий. Исследование получило условное наименование СМАРТ РАДАР. Авторский коллектив вы здесь видите. И исследование проводилось на базе Гепатологического центра Московского областного научно-исследовательского клинического института. Цель исследования состояла в оценке влияния перорального приема L-орнитина-L-аспартата (это известный у нас препарат Гепа-Мерц, LOLA – это его международное обозначение, под такой аббревиатурой он и фигурирует в иностранных изданиях) на частоту дорожно-транспортных происшествий у лиц с заболеванием печени на доцирротической стадии. В соответствии с данной целью были сформулированы первичные и вторичные задачи. Первичная задача была в определении динамики концентрации иона аммония и показателей психометрических тестов на фоне терапии LOLA у исследуемой группы пациентов. Вторичные состояли в оценке наличия и выраженности психомоторных нарушений у водителей – виновников ДТП, выявление связи зарегистрированной латентной печеночной энцефалопатии с наличием заболевания печени на доцирротической стадии и определение связи наличия латентной печеночной энцефалопатии с частотой совершения ДТП. И как итог исследования – это выявление изменений в частоте совершения ДТП на фоне терапии L-орнитин-L-аспартат.

В исследовании было к настоящему времени, ко времени предварительной оценки результатов – все, что я дальше буду приводить, это результаты за первые пять месяцев исследования – было включено 42 пациента. Критерии включения. Мужчина – виновник трех, четырех ДТП за последние три года. Хочу сразу сказать, откуда у нас эти данные. Мы совместили базы Московского областного Гепатологического центра с базой областного ГИБДД. Возраст – от 20 до 45-ти лет. Это опытные водители, стаж вождения у них не менее трех лет. У всех пациентов был диагностирован хронический гепатит С, они все были пропунктированы, выявлен минимальный фиброз печени. Естественно, рассматривалось только удовлетворительное состояние транспортного средства в момент совершения всех ДТП и удовлетворительные дорожные условия. Критерии исключения – это совершение ДТП в первые два года активного вождения, то есть неопытными водителями, болезненное состояние в момент совершения всех дорожно-транспортных происшествий, конечно, это алкогольное или наркотическое опьянение в момент ДТП и наличие в анамнезе любых заболеваний, которые могли бы повлиять на реакцию водителя, в первую очередь это заболевания центральной нервной системы.

Этапы обследования и лечения включали письменное согласие пациента. Те, которые давали письменное согласие, у них проводилось предварительное тестирование и анкетирование с оценкой концентрации внимания, памяти, интеллекта, поведения, оценки координации движений. Проводился осмотр врачом на момент выполнения теста, и определялась критическая частота слияния мельканий, а также тест связи чисел, тесты на метаболическую энцефалопатию. Все пациенты получали или орнитин, или аспартат в дозе 9 граммов в день однократно утром. И такой режим приема выбрали исключительно для удобства активных людей, чтобы они не принимали его три раза, как положено по инструкции. Принимали на протяжении двух месяцев с последующим двухмесячным перерывом. Общая продолжительность исследования планируемая составляет 12 месяцев. Еще раз хочу напомнить, что мы оцениваем результаты в настоящее время за первые пять месяцев проведения исследования.

Скрининговое обследование включало жалобы, объективный осмотр, общий и биохимический анализы крови, определение маркеров вирусных гепатитов, определение синтетической функции печени по уровню альбумина и показателя протромбина в индексе международного нормализованного отношения. Определялись гормоны щитовидной железы, определялись маркеры обмена меди, железа, альфа 1-антитрипсина для исключения болезни накопления. Определялась концентрация иона аммония и выполнялись два психометрических теста. Первый – это тест критической частоты слияния мельканий на немецком аппарате HEPAtonorm. И второй – это хорошо известный, широко распространенный в клинической практике тест связи чисел.

И вот какие результаты были нами получены. В отношении динамики трансаминаз. Это пациенты с гепатитом С на начальной стадии с минимальным фиброзом. Естественно, мы у них оценивали в процессе контрольных визитов динамику трансаминаз и видим, что, в общем-то, динамика была статистически недостоверной. Хотя, обратите внимание, что уровень аланиновой трансаминазы все-таки к моменту подведения предварительных результатов имел тенденцию к понижению.

Динамика уровня общего билирубина была тоже статистически недостоверной – по не вполне понятным причинам был некий подъем почти не превышающий норму после первого месяца приема LOLA, который затем опускался до исходных значений.

Вот динамика концентрации иона аммония – одна из основных задач, поставленных в ходе планирования исследования. Мы видим, что уже через первый месяц приема орнитин-аспартата наблюдалось достоверное снижение концентрации иона аммония в крови. Нужно сказать, что пока в эти предварительные результаты не вошли данные контрольной группы, но у всех пациентов контрольной группы отмечались существенно более низкие концентрации иона аммония на уровне 50-80 микромолей на литр. И эта тенденция снижения концентрации аммиака в крови наблюдалась на протяжении всего пятимесячного периода наблюдения, в том числе и в промежутках, когда пациенты не получали L-орнитин-L-аспартат. И, как вы видите, разница между начальными и промежуточными, конечными результатами была также статистически достоверной.

Динамика результатов теста критической частоты слияния мельканий – это один из наиболее точных тестов на латентную печеночную энцефалопатию. Мы видим, что также, несмотря на визуально малые отличия между столбцами данной диаграммы, она была статистически достоверной. В данной ситуации, чем выше критическая частота слияния мельканий, тем лучше результаты реакции испытуемого. И мы видим, что эти результаты теста достоверно улучшились в среднем у всех пациентов к окончанию пятимесячного периода наблюдений.

Динамика результатов теста связи чисел. Из проводимых у пациентов психометрических тестов мы видим, что результаты прогрессивно улучшались на протяжении всего курса лечения, в том числе в периоды, когда пациенты не принимали L-орнитин-L-аспартат. И улучшение тестов к моменту окончания промежуточного периода наблюдений составило приблизительно полтора раза. И, наверное, самое интересное – за пятимесячный период наблюдения ДТП по вине включенных в исследование лиц по данным ГИБДД Московской области зафиксировано не было. Я напомню, что мы включали в исследование только тех водителей, у которых было не менее трех ДТП за предыдущий период.

Итак, предварительные выводы можно сформулировать следующим образом. Интермиттирующая терапия L-орнитин-L-аспартатом (Гепа-Мерцем) у пациентов с хроническим гепатитом С на доцирротической стадии, на стадии минимального фиброза печени обусловливает быстрое снижение концентрации иона аммония в крови. На фоне применения L-орнитина-L-аспартата отмечено статистически значимое улучшение показателей психометрических тестов, причем изменения наблюдались уже через один месяц приема препарата. И немаловажный аспект, что все пациенты хорошо переносили терапию LOLA, ни у кого не было отмечено каких-либо клинически значимых побочных эффектов.

Наше исследование продолжается. У нас, помимо контрольной группы, есть сейчас уже и группа с препаратом сравнения. В последующий анализ войдут результаты уже совершения всех зафиксированных нарушений правил дорожного движения этими водителями, а не только дорожно-транспортных происшествий. Предварительные результаты, на мой взгляд, уже интересны. Ждем результатов окончательных, которые, возможно, не то что перевернут, но несколько изменят наше представление о латентной печеночной энцефалопатии, о контингенте лиц, которые подвержены данному патологическому состоянию, и о методах ее коррекции. Спасибо.