Хронический тиреоидит и гепатит с

А.О. Буеверов

Определение. Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке широкого спектра аутоантител.

Как следует из приведенного определения, причина заболевания остается невыясненной, следовательно, понятие “аутоиммунный” характеризует не этиологию, а патогенез. В качестве потенциальных кандидатов на этиологический фактор рассматриваются различные агенты, в частности, вирусы (гепатита С, простого герпеса и др.), однако до настоящего времени не получено убедительных доказательств их причинной роли.

Классификация. По спектру выявляемых аутоантител выделяют АИГ 1-го и 2-го типов (некоторые авторы также выделяют 3-й тип). Тип 1 является преобладающим (85% от общего числа больных), на долю 2-го типа приходится не более 10-15% случаев. Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.

Морфология. С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием портального и перипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами, значительной лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, а также в дольках (рис. 5.1). Часто в составе инфильтрата имеется значительное количество плазматических клеток. В большинстве случаев происходит нарушение дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза печени. По данным большинства авторов, цирроз обычно имеет черты макронодулярного и нередко формируется на фоне незатухающей активности воспалительного процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией. Перипортальные гепатоциты могут формировать железистоподобные структуры – розетки.

Рис. 5.1. Аутоимунный гепатит биоптат печени, окраска г/э, х400. Значительная инфильтрация лимфоидными клетками портального тракта и перипортальной зоны дольки

Патогенез. По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции, под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению “запрещенных” клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.

Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62-79% больных по сравнению с 17-23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии.

Аутоантигены-мишени. При АИГ 1-го типа роль основного аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрастание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.

При АИГ 2-го типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKM1, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKM1 в развитии АИГ до настоящего времени не ясна.

Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ 3-го типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.

Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием не установленного фактора.

При АИГ наблюдаются:

• дисбаланс CD4/CD8 лимфоцитов в пользу первой субпопуляции;
• увеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН-g , ИЛ-2, ТНФ-a );
• гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток;
• сенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность;
• повышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.

Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.

На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом:

генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление иммунологического надзора над аутореактивными клонами лимфоцитов) ® воздействие не установленного разрешающего фактора ® повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса ® активация аутореактивных клонов Т, В и К-лимфоцитов ® продукция медиаторов воспаления ® повреждение ткани печени и развитие системного воспаления.

Клиническая картин. Соотношение женщин и мужчин среди заболевших составляет 8:1. Более чем у половины больных первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 20 лет. Второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: слабостью, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 25% больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита с резкой слабостью, анорексией, тошнотой, выраженной желтухой, иногда лихорадкой. Наконец, встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д.

Развернутая стадия АИГ характеризуется наличием астенического синдрома, желтухи, лихорадки, артралгий, миалгий, абдоминального дискомфорта, разнообразных кожных высыпаний. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе. При объективном исследовании выявляются “сосудистые звездочки”, ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (еще до применения глюкокортикоидов), болезненное увеличение печени, спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии (асцит, расширение подкожных вен на животе) и печеночной энцефалопатии (астериксис, печеночный запах изо рта).

АИГ свойственны многообразные системные проявления: кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит (в т.ч. имеющий черты люпоидного), тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром.

Лабораторные исследования. В анализах крови выявляют: повышение СОЭ, умеренно выраженные лейкопению и тромбоцитопению. Анемия обычно смешанная — гемолитическая и перераспределительная, что подтверждается результатами прямой пробы Кумбса и исследованиями обмена железа.

Билирубин повышен в 2-10 раз, преимущественно за счет прямой фракции у 83% больных. Трансаминазы могут повышаться в 5-10 и более раз, коэффициент де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ) меньше 1.

Уровень щелочной фосфатазы повышен незначительно или умеренно. На фоне высокой активности возможно появление симптомов преходящей печеночной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса (ПИ), увеличение протромбинового времени.

Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 и более раз, обычно поликлональная с преимущественным повышением IgG.

Нередки неспецифические положительные результаты различных иммуносерологических реакций: выявление антител к бактериям (Escherichia coli, Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Возможно повышение альфа-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью. На цирротической стадии снижаются показатели синтетической функции печени.

• Диагностика и лечение АИГ

Заболевания печени, например, гепатит С, негативно влияет на щитовидную железу. Гепатиты повышают вероятность возникновения аутоиммунных заболеваний и других патологий, в свою очередь, изменения щитовидки влияют на деятельность печени. Щитовидная железа гормональный орган, регулирующий работу всего организма на клеточном уровне.

Правильный обмен веществ и работа нервной системы, зависят от состояния железы.

Почему печень и щитовидка взаимосвязаны?

Свою миссию щитовидка выполняет посредством влияния тиреоидных гормонов, которые:

• стимулируют тканевое дыхание;
• управляют синтезом белков, скоростью поглощения кислорода;
• снабжают клетки сахарами и аминокислотами.

Сбои в работе щитовидной железы влияют на функционирование печени.

Гормоны, выполнив свои функции, инактивируются в печени и других органах. Печень корректирует количество тиреоидных гормонов в крови. Неактивные гормоны скапливаются в желчи, а далее в кишечник и выходят наружу или часть гормонов вновь всасывается в кровь. Если нарушена метаболическая или антитоксическая функция, тиреоидные гормоны не разрушаются. Следовательно, они концентрируются в крови и появляются симптомы тиреотоксикоза и гипертиреоза. При гипотиреозе развивается дефицит энергии, нарушается синтез веществ. Гормоны, которые усиленно вырабатывает щитовидная железа, активно всасываются в ткани, печень увеличивается как при гепатите. Состояние щитовидки напрямую зависит от состояния органов и систем организма.

Вернуться к оглавлению

Как железа влияет на печень?

У больных циррозом печени наблюдают увеличение щитовидной железы.

На фоне патологических изменений в щитовидной железе, происходят функциональные и структурные нарушения в печени. Печеночная проба показывает увеличение уровня некоторых ферментов и концентрации органических веществ, нарушается обмен белка. Увеличение печеночных ферментов бывает связано с лечением, направленным на устранение конкретной болезни. Изменения в функциях железы провоцируют развитие гепатомегалии (увеличение размеров печени), дискинезии (нарушение моторной функции) желчевыводящих путей, холестатической желтухи, вызванной отсутствием доступа желчи в кишечник, желчнокаменной болезни. Патологии могут развиться через некоторое время после старта терапии антитиреоидными лекарствами. У 15—76% больных токсическим зобом нарушено функционирование печени. Причины — венозный застой, снижение синтеза желчи. Цирроз тоже влияет на щитовидку и способствует ее увеличению.

Вернуться к оглавлению

Проблемы со щитовидкой на фоне гепатитов

Заболеваниями щитовидки страдает 2—3% населения, при гепатите формы С — 5—20%.

Нарушения работы железы практически не выражены, но могут проходить в тяжелых формах:

• Гипотиреоз слабая работа щитовидки. Симптоматика:
  • инертное поведение;
  • ломкость волос;
  • усталость;
  • сухость кожи.
• Гипертиреоз избыточная активность железы. Симптоматика:
  • возбудимость;
  • нервная дрожь;
  • повышенное давление;
  • потливость, жар;
  • тремор.

Медикаментозная терапия при лечении гепатитов нарушает работу щитовидной железы.

Корме этого, к повреждениям щитовидной железы приводит противовирусная терапия, которую назначают при хронических вирусных гепатитах. Чаще всего, когда диагностируется гепатит В или С, обнаруживается аутоиммунный тиреоидит щитовидки. Эта форма распространена среди молодых женщин и связана с внепеченочными проявлениями. Если патология щитовидки проявляется во время лечения, проводится корректировка терапии, назначаются дополнительные медпрепараты или варьируют дозировку. По статистике, у 1/3 пациентов с гепатитом, получающих в терапии а-интерфероны, проявляются нарушения функционирования щитовидной железы. Среди повреждений щитовидки на фоне применения а-интерферона называют:

• аутоиммунный тиреоидит;
• диффузный токсический зоб;
• деструктивный тиреоидит.

Традиционная медицина признает, что полностью вылечить щитовидную железу и восстановить ее функции невозможно. Лечение в основном направлено на поддержку стабильного гормонального фона и купирование развития болезни, которая вызвала изменения. В лечении щитовидной железы, важным является восстановление печени и детоксикация всего организма, это важная часть терапии, без которой восстановить функции железы невозможно.