Хронический вирусный микст гепатит в с

О.Л.Соболевская

Государственная медицинская академия, Нижний Новгород

Особенности микст-гепатита В+С острого и хронического течения (клинико-серологические параллели)

Ведущие позиции в структуре сывороточных гепатитов на сегодняшний день занимает микст-гепатит В+С. Частота обнаружения сочетанного поражения печени этими вирусами достигает 45% [1, 2].

Целью работы явилось изучение характеристики течения и особенностей инфекционного процесса при смешанной HBV/HCV-инфекции острого и хронического течения.

Материалы и методы.

Исследования проведены у 138 больных микст-гепатитом В+С, из которых у 41 зарегистрировано острое течение болезни, у 50 – острый гепатит В (ОГВ) на фоне хронического гепатита С (ХГС), у 26 – острый гепатит С (ОГС) на фоне хронического гепатита В (ХГВ) и у 21 – хроническое течение микст-гепатита. Сравнительные группы составили 60 больных ОГВ, 48 больных ОГС, 20 больных ХГВ и 30 больных ХГС.

Диагноз верифицирован обнаружением специфических маркеров HBV (HbsAg, HbeAg/анти-Hbe, анти-HB core IgM, анти-HB core сум) и HCV (анти-HCV core IgM, анти-HCV core IgG, анти-HCVNS-4). Арбитражным методом в постановке диагноза явилось обнаружение HBV ДНК и HCV РНК методом ПЦР. Обследование больных проводилось в динамике для оценки отдаленных исходов болезни.

Результаты и обсуждение.

При анализе особенностей течения острого микст-гепатита В+С было выявлено, что в целом клиническая характеристика острой фазы болезни сходна с таковой при моноинфекциях ОГВ и ОГС. При этом установлено, что тяжесть течения острого микст-гепатита определяется наличием ОГВ в структуре болезни. Так, тяжелые формы болезни зарегистрированы у 5 из 60 больных ОГВ и у 2 из 41 больного острым микст-гепатитом В+С, в то время как среди больных ОГС тяжелого течения не наблюдалось.

Основной интерес представил анализ исходов болезни. Установлено, что при микст-гепатите В+С в отличие от ОГВ исход болезни не зависит от тяжести течения. При смешанной инфекции хронизация зарегистрирована у 14 из 21 больного среднетяжелой формой болезни (66,7%). При ОГВ формирование хронического гепатита наблюдалось у 3 из 25 больных легкой формой гепатита (12%) и лишь у 1 из 30 (3%, p

Частота хронизации была достоверно меньше при остром микст-гепатите, чем при моноинфекциях (рис. 1). Так, переход в хронический гепатит в группе больных ОГВ был зарегистрирован у 4 из 60 пациентов и лишь у 1 из 41 больного острым микст-гепатитом В+С. После ОГС хронизация HCV-процесса наблюдалась у 40 из 48 больных, а при смешанной инфекции — у 28 из 41 больного (p

Динамическая оценка рутинных биохимических тестов показала прогностическое значение длительной (свыше 2 мес) гиперферментемии и повторных повышений уровня АЛТ при остром микст-гепатите и ОГС в период реконвалесценции в формировании ХГС. При ОГВ длительная гиперферментемия не предопределяла хронизации процесса [3].

С учетом этих особенностей важно было оценить характеристику инфекционного процесса при смешанной HBV/HCV-инфекции. Уже при первичных исследованиях выявлена его меньшая активность (рис. 2). Так, HbsAg при поступлении в клинику обнаруживался у 35 из 41 больного острым микст-гепатитом, в то время как при моноинфекции ОГВ — у всех без исключения больных. Еще более убедительными оказались результаты индикации HbeAg. При остром микст-гепатите HbeAg регистрировался у 23 из 41 больного, а в группе больных ОГВ — достоверно чаще (у 43 из 60, p<0,05). Закономерность этих результатов подтверждалась данными сравнительной индикации HBV ДНК, которая чаще обнаруживалась в группе больных ОГВ (у 41 из 60), чем среди больных острым микст-гепатитом (у 21 из 41, p<0,05). Отмеченные различия сохранялись и при динамическом контроле: у больных острым микст-гепатитом В+С длительность циркуляции маркеров HBV была достоверно меньше, чем при моноинфекции ОГВ. Частота обнаружения HCV РНК также была выше при моноинфекции ОГС (43 из 48 больных), чем при смешанной инфекции (22 из 41 больного, p<0,05). Необходимо отметить, что одновременное обнаружение HBV ДНК и HCV РНК регистрировалось довольно редко (4 из 41 больного острым микст-гепатитом), что подтверждает вероятность взаимоподавляющего действия вирусов [4—6].

При остром микст-гепатите, так же как и при ОГВ, сохранялось прогностическое значение длительной циркуляции HBV ДНК, HbeAg и HbsAg. У 4 больных ОГВ и 1 больного микст-гепатитом с обнаружением HBV ДНК и HbeAg более 1 мес и HbsAg — более 3 мес наблюдалась хронизация заболеваний. При динамическом наблюдении у большинства больных с ранней реактивацией HCV-инфекции при хронизации процесса было зарегистрировано повторное появление HCV РНК в сыворотке крови. Важно подчеркнуть, что повторные появления HCV РНК или повышение ее концентрации наблюдались после исчезновения маркеров активной репликации HBV (HbeAg, HBV ДНК) (рис. 3). Таким образом исчезновение РНК вируса на 1—2-м месяце заболевания не предопределяло выздоровления в отличие от положительной динамики HBV ДНК при ОГВ.

Динамический контроль за анти-HCV core IgM подтвердил их прогностическую значимость: более чем у половины больных острым микст-гепатитом и ОГС с последующей хронизацией HCV-инфекции обнаружение данных антител наблюдалось свыше 2—3 мес.

Анализ течения хронических форм микст-гепатита В+С выявил соответствие клинико-биохимической характеристики активной репликации HBV и HCV, т.е. наличие в структуре хронического микст-гепатита активных форм ХГВ или ХГС обусловливало полисистемность поражения (наличие спленомегалии, внепеченочных знаков, геморрагического синдрома, диспепсические явления, множественные проявления астеновегетативного синдрома). Этому соответствовали высокий уровень трансаминаз, стойкая гипоальбуминемия.

Наиболее тяжело протекал хронический гепатит при сочетании репликативных форм HBV и HCV. В наших исследованиях такое сочетание наблюдалось у 1 из 60 больных.

Результаты динамического контроля за маркерами вирусов при различных сочетаниях (ОГС+ХГВ, ХГС+ХГВ, ХГС+ОГВ) показали, что HCV-инфекция не только протекает как моноинфекция, но и подавляет активность HBV. У всех больных с ХГВ с высокой репликативной активностью в структуре микст-гепатита наблюдалось снижение активности HBV: происходила сероконверсия с трансформацией гепатита В в интегративную форму, у 2 больных — полное исчезновение маркеров хронического гепатита (рис. 4). Необходимо отметить, что у всех больных с наблюдаемым снижением репликативной активности HBV давность заболевания не превышала 2 лет.

Рис. 4. Динамика инфекционного процесса ХГВ до и после коинфекции HCV (б-я К., 18 лет)

Заключение.

Анализ клинической характеристики микст-гепатита В+С в сочетании с детальной оценкой инфекционного процесса показал, что исходы острого микст-гепатита более благоприятные, чем при моноинфекциях ОГВ и ОГС, вирусы оказывают транзиторное взаимоподавляющее действие в острую фазу болезни, хронизация микст-гепатита определяется исключительно HCV-инфекцией. Длительная циркуляция HBV ДНК и HBeAg (более 30 дней), анти-HCV core IgM (более 2—3 мес) в сочетании с повторным подъемом показателей АЛТ и повторным появлением HCV РНК в период реконвалесценции могут являться основными критериями прогнозирования угрозы хронизации при остром микст-гепатите В+С.

Литература

Жданов Ю.Е., Соринсон С.Н., Малышева Е.Б. и др. Некоторые особенности течения вирусных гепатитов В и С у лиц, употребляющих наркотические вещества. В кн.: Инфектология. Достижения и перспективы. Тез. докл. юбил. науч. конф., посвященной 100-летию первой кафедры инф. болезней в России. СПб; 1996.
Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. Информац бюл 1999; 3(7).
Фролов А.В. Прогредиентное затяжное течение острого гепатита В. Диагностика, прогнозирование, возможности терапии. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб; 1991.
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Практич. рук. Пер. с англ. Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. М: ГЭОТАР-Медицина; 1999.
Tsai J.F., Jeng J.F., Ho M.S. et al. Independent and additive effect modification of hepatitis C and B viruses infection of the development of chronic hepatitis. J Hepatol 1996; 24: 17—21.
Mathurin P., Poynard T., Moussali J. et al. HBV replication in patients with HCV and HBV dual infections. In: IX Triennial international symposium on viral hepatitis & liver disease. Abstract Volum. Rome; 1996.

Источник

Комплексное исследование при подтвержденном вирусном гепатите В (HBV). Анализ маркеров инфекции позволяет установить клиническую стадию заболевания, иммунологический статус обследуемого, а также оценить эффективность лечения. Включает в себя определение белков вируса (антигенов), основных классов специфических антител, а также обнаружение ДНК вируса в крови.

Венозную кровь.

Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
Не курить за 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Вирусный гепатит B (HBV) – инфекционное заболевание, которое является причиной серьёзных поражений печени. Зачастую гепатит B переходит в хроническую форму, его течение становится затяжным и провоцирует возникновение цирроза и рака печени.

Вирус гепатита B (Hepadnaviridae) содержит двухцепочечную ДНК, окруженную нуклеокапсидом размером 27 нм, в состав которого входит антиген HBcAg, и внешней оболочкой, содержащей антиген HBsAg. Этот антиген обнаруживается в крови за 6 недель до появления симптомов заболевания и может выявляться длительное время как при их наличии, так и в при их отсутствии (при хроническом гепатите и носительстве). На ранних стадиях заболевания присутствует у 90-95 % больных.

Особенностью вируса гепатита B является то, что он поступает непосредственно в кровь и циркулирует в ней на протяжении всего периода заболевания. У некоторых пациентов вирус в крови сохраняется всю жизнь. По этой причине источником заражения могут стать не только те, кто болен гепатитом в его острой форме, но также те, кто уже перенес данное заболевание, а также люди, у которых заболевание не проявляется, однако они являются носителями вируса.

Полное выздоровление регистрируется у 92-95 % больных острым гепатитом В, и лишь у 5-8 % из них отмечается переход заболевания в хроническую форму.

Гепатит B лечится исключительно в условиях стационара. Это заболевание в случае длительного течения является фактором риска развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени).

В жизнедеятельности вируса гепатита В различают две фазы: фазу репликации и фазу интеграции. В фазе репликации происходит воспроизведение (размножение) вируса. ДНК вируса проникает в ядро гепатоцита, где с помощью ДНК-полимеразы синтезируется нуклеокапсид, содержащий ДНК вируса, антигены HBcAg, HBeAg, которые являются основной мишенью иммунной системы. Затем нуклеокапсид мигрирует из ядра в цитоплазму, где реплицируются белки внешней оболочки (HBsAg), и, таким образом, происходит сборка полного вириона. При этом избыток HBsAg, не использованный для сборки вируса, через межклеточное пространство попадает в кровь. Полная сборка (репликация) вируса заканчивается презентацией его растворимого нуклеокапсидного антигена – HBeAg на мембране гепатоцита, где происходит его «узнавание» иммуноцитами. Антиген HBcAg серологическими методами не определяется, потому что отсутствует в крови в свободном виде. Определяется наличие в крови антител (anti-HBc) к этому антигену, вырабатывающихся вследствие его высокой иммуногенности.

Маркерами фазы репликации вируса гепатита В являются:

выявление в крови антигенов HBeAg и anti-HBc (Ig M).

У 7-12 % больных хроническим вирусным гепатитом В возможен спонтанный переход фазы репликации в нерепликативную фазу (при этом из крови исчезает HBeAg и появляются anti-HBe). Именно фаза репликации обусловливает тяжесть поражения печени и контагиозность больного.

В фазе интеграции происходит интегрирование (встраивание) фрагмента вируса гепатита В, несущего ген HBsAg, в геном (ДНК) гепатоцита с последующим образованием преимущественно HBsAg. При этом репликация вируса прекращается, однако генетический аппарат гепатоцита продолжает синтезировать HBsAg в большом количестве.

Вирусная ДНК может быть интегрирована не только в гепатоциты, но и в клетки поджелудочной железы, слюнных желез, лейкоциты, сперматозоиды, клетки почек.

Фаза интеграции сопровождается становлением клинико-морфологической ремиссии. В этой фазе в большинстве случаев формируется состояние иммунологической толерантности к вирусу, что приводит к купированию активности процесса и носительству HBsAg. Интеграция делает вирус недосягаемым для иммунного контроля.

Серологические маркеры фазы интеграции:

наличие в крови только HBsAg или в сочетании с anti-HBc (IgG);
отсутствие в крови ДНК-вируса;
сероконверсия HBeAg в anti-HBe (т.е. исчезновение из крови HBeAg и появление anti-HBe).

Пациенты, перенесшие инфекцию и имеющие антитела к вирусу, не могут повторно заразиться гепатитом B. В некоторых случаях полное выздоровление не наступает и человек становится хроническим вирусоносителем. Вирусоносительство может протекать бессимптомно, но в некоторых случаях развивается хронический активный гепатит B. Ключевым фактором риска активного вирусоносительства является возраст, когда человек был заражен: для грудных детей уровень риска превышает 50 %, в то время как для взрослых остается на уровне 5-10 %. Исследования показывают, что мужчины чаще становятся носителями, чем женщины.

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

Поверхностный антиген вируса гепатита В (HВsAg) является белком, который присутствует на поверхности вируса. Обнаруживается в крови при остром и хроническом гепатите В. Самый ранний маркер. Достигает максимума к 4-6-й неделе заболевания. Сохраняется до 6 месяцев при остром гепатите, свыше 6 месяцев – при переходе заболевания в хроническую форму.

HBeAg – ядерный ‘е’-антиген вируса гепатита В

Антиген, находящийся в ядре вируса. Появляется в крови одновременно с HBsAg и сохраняется в течение 3-6 недель. HBeAg появляется в крови больного острым гепатитом В одновременно с HBsAg или вслед за ним и сохраняется в крови 3-6 недель. Указывает на активное размножение и высокий риск передачи вируса при половом контакте, а также перинатально. Инфекционность HBeAg-положительной сыворотки в 3-5 раз выше, чем HBsAg-положительной. Выявление HBeAg в крови более 8-10 недель свидетельствует о переходе заболевания в хроническую форму. При отсутствии репликативной активности вируса во время хронической инфекции HBeAg не выявляется. Его появление же свидетельствует о реактивации вируса, что чаще происходит на фоне иммуносупрессии.

При лечении вирусного гепатита В исчезновение HBeAg и появление антител к HBe-антигену свидетельствует об эффективности терапии.

anti-HBc (Ig M) – специфические антитела класса IgМ к ядерному ‘core‘ антигену вируса

Начинают вырабатываться еще до клинических проявлений, указывают на активную репликацию вируса.

Появляются в крови через 3-5 недель, сохраняются в течение 2-5 месяцев и исчезают в период выздоровления.

anti-HBc – суммарные антитела (IgM+IgG) к ядерному ‘core’ антигену вируса гепатита В

Важный диагностический маркер, особенно при отрицательном значении HBsAg. Антитела класса IgM вырабатываются через 3-5 недель. Антитела класса IgG начинают вырабатываться с 4-6-го месяца и могут сохраняться пожизненно. Подтверждают контакт организма с вирусом.

anti-HBs – суммарные антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

Появляются медленно, достигая максимума через 6-12 месяцев. Указывают на перенесенную инфекцию или наличие поствакцинальных антител. Выявление этих антител свидетельствует о выздоровлении и развитии иммунитета. Обнаружение антител в высоком титре в первые недели заболевания может быть связано с развитием гипериммунного варианта фульминантного гепатита В.

anti-HBe – антитела к ‘е’-антигену вируса гепатита В

Появляются на 8-16-й неделе после инфицирования у 90 % больных. Свидетельствуют о завершении острого периода болезни и начале периода реконвалесценции. Могут сохраняться до 5 лет после перенесенного заболевания.

HBV (ДНК) – ДНК вируса гепатита В

Маркер наличия и репликации вируса. Методом ПЦР можно определить ДНК вируса качественно или количественно. Благодаря качественному методу подтверждается присутствие вируса гепатита В в организме и его активное размножение. Это особенно важно в сложных диагностических случаях. При инфицировании мутантными штаммами вируса результаты теста на специфические антигены HBsAg и HBeAg могут быть отрицательными, но при этом риск распространения вируса и развития заболевания у зараженного человека сохраняется.

Качественное определение ДНК вируса играет важную роль в раннем выявлении гепатита В у людей с высоким риском инфицирования. Генетический материал вируса обнаруживается в крови на несколько недель раньше, чем HBsAg. Положительный результат ПЦР за период более 6 месяцев указывает на хроническую инфекцию. Определение вирусной нагрузки (количество ДНК вируса в крови) позволяет оценить вероятность перехода заболевания в хроническую форму.

Повышенные уровни печеночных трансаминаз при положительном результате ПЦР являются показателями необходимости проведения терапии. Во время лечения вирусного гепатита В исчезновение ДНК вируса свидетельствует об эффективности лечения.

Для чего используется исследование?

Для оценки серологического профиля;
для выяснения стадии заболевания и степени контагиозности;
для подтверждения заболевания и уточнения его формы (острая, хроническая, носительство);
для наблюдения за течением хронического гепатита В;
для оценки эффективности противовирусной терапии.

Когда назначается исследование?

При выявлении у пациента поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg);
при подозрении на инфицирование вирусом гепатита В и сомнительных результатах серологических тестов;
при микст-гепатитах (сочетанные вирусные гепатиты В и С);
при динамическом наблюдении за больным гепатитом В (определение стадии процесса при совместном исследовании на другие специфические маркеры инфекции).

Что означают результаты?

Референсные значения

Для каждого показателя, входящего в состав комплекса:

[07-004] anti-HBc, IgM
[07-005] anti-HBc, антитела
[07-007] anti-HBs, антитела
[07-024] HBeAg
[07-025] HBsAg
[07-111] anti-HBe, антитела
[09-008] HBV, ДНК [реал-тайм ПЦР]

Острый гепатит В. Выделяют «дикий» штамм (естественный) и «мутантный» штамм (вид) вируса. Определение штамма вируса имеет определенное значение при выборе противовирусного лечения. Мутантные штаммы вируса несколько хуже поддаются лечению в сравнении с «диким».

Хронический гепатит В (ХВГВ). Выделяют три серологических варианта:

ХВГВ с минимальной активностью (ранее использовали термин «носительство HBsAg»);
НВе-негативный ХВГВ;
НВе-позитивный ХВГВ.

Интерпретация сочетаний серологических маркеров гепатита В

Маркеры							ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
HBsAg	HBeAg	anti-HBc		anti-HBs	anti-HBe	HBV, ДНК
		IgM	IgM + IgG
+	+	+	-/+	—	-/+	+	Острый гепатит В (дикий штамм)
+	—	+	+	—	+/-	+	Острый гепатит В (мутантный штамм)
—	—	—	+	+	+/-	—	Иммунитет после перенесенного гепатита
+	—	—	+	—	+/-	+/-	ХВГВ с минимальной активностью
+	—	—	+	—	+	+	HBe-негативный ХВГВ
+	+	—	+	—	—	++	HBe-позитивный ХВГВ

Кто назначает исследование?

Инфекционист, гастроэнтеролог, гепатолог, эпидемиолог.

[09-009] HBV, ДНК количественно [реал-тайм ПЦР]

[06-003] Аланинаминотрансфераза (АЛТ)

[06-010] Аспартатаминотрансфераза (АСТ)

[06-013] Гамма-глютамилтранспептидаза (гамма-ГТ)

[40-120] Билирубин и его фракции (общий, прямой и непрямой)

[06-045] Фосфатаза щелочная общая

[06-004] Альбумин в сыворотке

[03-011] Фибриноген

[40-483] Лабораторное обследование функции печени

Литература

А. М. Сокурова, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Специфическая лабораторная диагностика вирусных гепатитов, УДК: 616.36-002:578.891.
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. NY: McGraw-Hill; 2005: 1822-1855.

Источник