Ингибиторы полимеразы для лечения гепатита с
Новости здоровья
639
2018-10-02
Благодаря разработкам современных фармацевтов сегодня возможно эффективное лечение ранее неизлечимых заболеваний. Вирус гепатита С – один из наиболее опасных и быстро распространяющихся. На сегодняшний день от него ежегодно погибает около полумиллиона людей, а ещё 190 миллионов являются носителями «ласковой смерти».
Софосбувир (англ. sofosbuvir) — новейший препарат прямого противовирусного действия от вирусного гепатита С. Эффективность лечения составляет почти 100%, нуклеотидный аналог, используемый в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения гепатита C. Таблетки необходимо принимать ежедневно — без прерывания терапии! — во время еды в течение 12-24 недель.
Помимо Даклатасвира в терапию к Софосбувиру могут добавляться другие лекарственные средства: Рибавирин, Ледипасвир, Велпатасвир и др. Но самой распространённой схемой лечения остаётся Sofosbuvir и Daclatasvir, так как она подходит для всех генотипов (при наличии цирроза или без него) и обладает доступной ценой.
Оригинальный препарат Софосбувир был изобретен и запатентован компанией Гидеад Сайенсиз. На мировом рынке с 2013 под торговым наименованием Sovaldi. Препарат включен ВОЗ в список важнейших лекарственных средств.
В 2013-м году в США и ЕС, после длительных клинических исследований, FDA были одобрены к применению первые новейшие пероральные препараты для лечения хронического гепатита С – ингибиторы протеазы и полимеразы, действие которых направлено непосредственно на вирус гепатита С. На мировом рынке возможность купить софосбувир появилась в 2013 году под торговым наименованием Sovaldi. Ингибиторы обладают так называемым прямым противовирусным действием, при этом ингибируют (блокируют) ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса.
По сравнению с другими лекарственными препаратами софосбувир показал более высокую эффективность, меньшее количество побочных эффектов и в 2-4 раза более короткую длительность терапии.
Софосбувир ингибирует РНК-полимеразы, используемые вирусом гепатита C для копирования собственной РНК.
В сентябре 2014 года компания Gilead (Гилеад) объявила, что выдаст лицензии на производство для девяносто одной развивающейся страны.
В августе 2018 года «Гилеад» и «Фармстандарт» заключили соглашение на производство препаратов sovaldi (софосбувир) в России. В том же месяце Министерство здравоохранения РФ начали проект по включению софосбувира в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов с начала 2019 года. Однако, по заявлению Минздрава, цена препарата не укладывалась в госбюджет. Вследствие этого министерство намеревалось получить лицензию у «Гилеад» на sovaldi и разработать аналог лекарственного средства.
Главным недостатком терапии ингибиторами протеазы до недавнего времени являлась высокая цена – стоимость курса препаратими «Совалди», «Харвони» и «Даклинза» доходила до 200 тысяч долларов США, тем не менее, современный рынок полон качественными дженериками.
Владельцы патента на активное вещество, а в данном конкретном случае это компания Gilead, вложила в разработку препаратов Sovaldi/Epclusa около 1 млрд. долларов. И конечно цель компании увеличить продажи оригинальных препаратов, активно развивая идею о преимуществе оригиналов над дженериками.
Однако и препараты, которые производятся в Индии, Египта, Ирландии также выпускаются по лицензии Gilead и имеют тоже активное вещество внутри таблетки, что и оригинал.
Из 11 компаний, получивших право производить препараты для лечения гепатита С, российским покупателям известны следующие: Cadila Healthcare, Cipla, Hetero, Mylan, Natco, Strides Arcolab и др.
Дженерики, производимые на заводах указанных выше производителей, являются лицензионными. А это означает, что Gilead Sciences не только предоставила комплексную технологию производства лекарств индийским компаниям, но ещё и контролирует их производство. При этом на продукцию можно самостоятельно устанавливать цены при роялти с объёма продаж в 7%.
Лицензия, предоставленная индийским фарм холдингам, позволяет им изготавливать не только Соф, но и Даклатасвир, Ледипасвир и Велпатасвир под своими собственными торговыми марками.
Одновременно с появлением легальных производителей дженериков, в Египте и Бангладеш появляются компании, которые пытаются воспроизвести технологию создания Софосбувира без вмешательства Gilead. Неизвестно, по какой технологии создаётся Софосбувир в Египте, нет информации о клинических испытаниях; но его цена ниже стоимости индийских препаратов — от $450 за курс. В египетских аптеках можно найти нелицензионные аналоги Sovaldi:
- Виропак (Marcyrl) — первый египетский дженерик,
- Гратециано и Гратисовир (Pharco Pharmaceuticals),
- Софоланорк (Vimeo),
- Софоцивир (ZetaPhar).
Под вопросом и китайские нелицензированные дженерики, которые продаются в виде порошка, а не таблеток, можно посоветовать одно: лучше с ними лишний раз не связываться. Эффективность этих препаратов неизвестна, так как клинических испытаний не проводилось, их производство никто не контролирует, к тому же известны случаи появления осложнений и даже рецидива гепатита С после употребления китайского порошка Софосбувира.
Цена на софосбувир в США по разным источникам колеблется от 84000$ до 168000$ за курс, в Великобритании 35000 фунтов за 12 недельный курс, что вызывает негативное отношение со стороны некоторых активистов.
Клинические данные подтверждают высокую эффективность препарата в отношении 1, 2 и 3 генотипа вируса гепатита С как для наивных (ранее не получавших лечение) пациентов, так и для неответчиков (пациентов, получавших ранее ПВТ другими препаратами и получивших впоследствии рецидив). Препарат так же может быть назначен пациентам с циррозом печени и ВИЧ.
Проводилось исследование комбинации даклатасвир и софосбувир: софосбувир 400 мг, даклатасвир 60 мг, 1 раз в сутки в течение 12 либо 24 недель. В некоторых группах пациенты также принимали рибавирин. В некоторых группах была вводная фаза приёма софосбувира, 7 дней.
Софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir) за 6 недель излечивает гепатит С у ВИЧ-позитивных людей с острым гепатитом С при малой вирусной нагрузке. Схема лечения софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir) (Harvoni), свободная от интерферона и рибавирина, при ее применении всего лишь в течение 6-и недель оказалась достаточной для излечения гепатита С у ВИЧ-положительных пациентов с недавним заражением, при условии, что вирусная нагрузка ВГС (вирусом гепатита С) была низкой, но у таких больных с высокой вирусной нагрузкой ВГС требовалось более длительное лечение согласно данных исследования, представленных на Конференции по Ретровирусным и Конкурентным Инфекциям (CROI 2016), которая прошла в Бостоне.
Данные представлял Юрген Рокштро из университета Бонна, который предсказал, что вирусная нагрузка ВГС станет ключевым фактором для принятия решений о лечении острого гепатита С.
Исследования, проведенные в интерфероновую эру показали, что лечение людей во время острой стадии инфекции ВГС приводило к значительному большей частоте ответов, и при лечении хронического гепатита, основанного на использовании интерферона, требовался меньший промежуток времени.
Внедрение антивирусных препаратов прямого действия (DAAs) в безинтерфероновые схемы сделало лечение хронического гепатита С короче, лучше переносимым и более эффективным, и многие эксперты ожидали подобных успехов и в отношении острого гепатита С. Но комбинация софосбувир + рибавирин (sofosbuvir + ribavirin), применяемая в течение 12-и недель дала частоту устойчивого вирусологического ответа только на уровне 59% при проведении небольшого исследования на ВИЧ-позитивных мужчинах с острым гепатитом С, данные которого были представлены на Собрании Гепатологов — 2015 AASLD Liver Meeting.
В настоящее время нет одобренных специфических схем лечения острой инфекции ВГС антивирусными препаратами прямого действия. Действующие руководства рекомендуют использования тех же вариантов DAA, как и при хронической инфекции, или даже продолжать использование интерферона и рибавирина. Профессор Рокштро и коллеги провели исследование, чтобы оценить безопасность и эффективность краткосрочного лечения с использованием ингибитора полимеразы NS5B ВГС – софосбувира и ингибитора полимеразы NS5A — ледипасвира у ВИЧ-положительных пациентов с острым гепатитом С 1-го или 4-го генотипов. Анализ включал 26 участников с ВИЧ в пяти местах Германии и Великобритании. Все были мужского пола, преимущественно белыми, и средний возраст составлял 41 год. У них была острая инфекция ВГС, определённая как положительный ВГС РНК тест, полученный после отрицательного теста на антитела к ВГС или РНК-теста, осуществленных в течение последних 6-и месяцев, или повышенных без другой известной причины АЛТ/АСТ в течение последних 6-и месяцев. Около 2/3 имели ВГС генотипа 1а, у остальных был 4-й генотип ВГС, средняя вирусная нагрузка ВГС по отношению к базовой линии составляла 5.4 log10 МЕ/мл. Участники или были на антиретровирусной терапии (ART) с подавленной вирусной нагрузкой ВИЧ, или не на ART и без намерения ее начинать. Пациенты на ART получали различные антиретровирусные препараты, с которыми можно было совместно назначать софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir). В наиболее часто употребляемую схему лечения входили: эфавиренз (efavirenz) (Sustiva), ралтегравир (raltegravir) (Isentress), долутегравир (dolutegravir) (Tivicay) или усиленный атазанавир (atazanavir) (Reyataz) плюс тенофовир/эмтрицитабин (tenofovir/emtricitabine) (в виде препарата Truvada).
Все участники этого открытого исследования в течение 6-и недель получали софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir) с фиксированным соотношением доз (900/400мг). Обычная рекомендуемая продолжительность лечения софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir) для хронического гепатита С составляет 12 недель, хотя легче излечимые пациенты без предыдущих курсов лечения, цирроза или с низкой вирусной нагрузкой могут быть пролечены в течение 8-и недель. После 6-и недель лечения и 12-и недельного промежутка после его окончания 20 из 26-и участников (77%) достигли устойчивого вирусологического ответа (SVR12), или продолжали показывать негативный результат теста на РНК ВГС. У четверых отмечалась вирусологическая неудача – у троих был рецидив, у одного отмечалась реинфекция ВГС другого генотипа, и двух нельзя было отследить. Все три пациента с рецидивами имели высокую базовую вирусную нагрузку ВГС выше 7.0 log10 МЕ/мл; у двух из них был генотип 1а и у одного – генотип 4. Во время рецидива не было отмечено новых вирусных вариантов, устойчивых к NS5A или NS5B. В целом лечение было безопасным и хорошо переносимым с одним несвязанным серьёзным побочным явлением и без прерывания лечения по этому поводу. Наиболее частыми побочными явлениями были: утомляемость (7%), назофарингит (7%) и головная боль (6%), в большинстве в мягкой или средней форме. Профили безопасности были подобны таковым у людей, получающих усиленную или обычную схему ART, основанную на tenofovir. С учётом отсутствия рецидивов среди участников с базовым значением РНК ВГС <6.9 log10 МЕ/мл, исследователи пришли к выводу, что «пациенты с острой инфекцией ВГС с более высокой вирусной нагрузкой должны получать более длительное лечение». Профессор Рокштро заметил, что хотя более короткое лечение на интерфероне очень хорошо работает у людей с острой инфекцией, «к несчастью, DAAs не ведут себя подобным образом». Он признаёт, что ещё не ясно, когда наступает лучшее время для лечения людей с острой инфекцией ВГС. Около 25% всех людей и 15% людей с ВИЧ и сопутствующей инфекцией ВГС при острой инфекции ВГС спонтанно очищаются от вируса.
Многие эксперты рекомендуют подождать, чтобы увидеть нужно ли лечение вообще, но вероятность передачи ВГС во время этого раннего периода может быть высока. В отношении инструкций по лечению острого гепатита С профессор Рокштро предсказал, что «всё будет зависеть от вирусной нагрузки».
Необходимо обратить внимание на возможную реактивацию вируса гепатита В у пациентов, имеющих вирус гепатита В и С, и получающих терапию прямыми противовирусными препаратами. В текущих рекомендациях Американской Ассоциации по изучению заболеваний печени и Американского общества инфекционных заболеваний говорится о необходимости скрининга пациентов на вирус гепатита В перед началом использования прямых противовирусных агентов.
Ограничения к применению
- Пациенты с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавшие противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС-аллели генотипа IL28B);
- пациенты, одновременно принимающие другие противовирусные ЛС для лечения гепатита С (например телапревир или боцепревир);
- пациенты, получающие комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к софосбувиру,
- Беременность (нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности),
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена),
- почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена),
- сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов),
- декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена);
- совместное применение мощных индукторов P-gp (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).
Софосбувир. Лечение гепатита C ингибиторами протеазы и полимеразы — ZDRAVBUD.NET ZDRAVBUD.NET
Источник
Уже не один год ученые, изучая болезнь, создают новые лекарства, экспериментируя с составом и способом воздействия на вирус гепатита. Таким образом, были изобретены иммуномодуляторы, терапевтические вакцины, новые молекулы интерферонов, ингибиторы. Сейчас особый интерес вызывают медикаменты, которые действуют непосредственно на вирус, а не на его последствия. Таким эффектом обладают ингибиторы протеазы и полимеразы.
Ингибиторы протеазы
Телапревир. В США недавно были подведены итоги двух масштабных эксперементов связанных с этим лекарственным средством. Действие телапревира проверялось в разных дозировках, взаимодействии с такими лекарствами как пегилированный интерферон альфа, рибавирин. При этом участие в исследовании принимали те, кто еще не проходил терапию и болел 1 генотипом HCV. Результаты стоили усилий ученных.
Так, группа больных принимала телапревир на протяжении 3месяцев как дополнение к пегасису и копегусу. Также, терапия проводилась пациентам на протяжении 6 месяцев или года. Как следствие, стойкий вирусологический ответ был на порядок выше (67% и 61%). Обычное лечение пегасисом и копегусом в течение года показывает лишь 41% результативности. Мало того, ученые не исключают возможности уменьшения срока лечения до полугода.
Инфицированные гепатитом С, (генотипа 1), которые переживают вторую волну заболевания после лечения пегасисом и копегусом тоже не были забыты. Таким людям проводили тройную терапию. Она состояла из телапревира (3 месяца), пегасиса и копегуса (6 месяцев). Такая схема помогла добиться реакции вируса в 51% (в то время как повторное лечение пегасисом и копегусом эффективно лишь на 14%).
.
Особо низкая результативность лечения препаратом наблюдалась у людей, организм которых также не мог справиться с вредоносными клетками посредством привычных методов. Когда применялся новый алгоритм (полгода лечения, 3 месяца из них — это тройная терапия), стойкий ответ вируса наблюдался в 39 % случаев. А вот обычное лечение давало лишь 9% позитивного отклика. Но у телапревира есть, к сожалению, побочные эффекты:
- тошнота;
- рвота;
- анемия.
Конечно, есть другие новые препараты от гепатита С. Например, миру уже известны медпрепараты под названием Боцепревир, Ванипревир. Хотя, они пока находятся на стадии клинических исследований. Мало того, наука продолжает развиваться и наверняка уже готовит к испытаниям перечень новых лекарств, которые еще не имеют названий.
Ингибиторы полимеразы
R7128 – так называется самый изученный современный нуклеозидный заменитель для лечения хронической формы гепатита С. Он отлично зарекомендовал себя в комплексной терапии болезни. Действуя на организм вместе с ПЕГ-ИНФ альфа-2а и рибавирином, он хорошо помог тем, чей организм раньше не воспринимал лечения вообще. То есть, стойкий ответ ученые получили почти в 100% случаев.
На данный момент проводятся опыты, которые касаются комбинирования ингибитора полимеразы с ингибитором протеазы. Как уже известно, во время исследования на протяжении 2 недель такой терапии больных степень виремии снизился, а у 63% замечен плохо определяемый уровень нагрузки вирусными клетками. У членов группы с нулевым откликом на привычное лечение был виден эффект от препарата в 25% случаев.
Приблизительно через 10 лет можно ожидать прогресса в сфере лечения гепатита С. Врачам станут доступны лекарственные средства совершенно нового уровня. Они будут влиять прямо на вирус, действуя при этом очень точно. Скоро эти медикаменты начнут применять с пегилированными интерферонами и рибавирином.
Источник
Перспективы в лечении хронического гепатита С.
В настоящее время изучается целый ряд препаратов с различным механизмом действия( иммуномодуляторы, терапевтические вакцины, новые молекулы интерферонов, ингибиторы репликации вируса и блокирующие проникновение вируса в клетку). Наибольший интерес сейчас представляют препараты с прямым противовирусным действием, которые подавляют или блокируют ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса, прежде всего, ингибиторы протеазы и полимеразы вируса.
Полагают, что ингибиторы протеазы NS3/4 блокируют расщепление вирусного белка на различные структурные компоненты, а ингибиторы полимеразы NS5B нарушают процессы размножения вирусной РНК, что способствует уничтожению вируса.
Ингибиторы протеазы
Телапревир . В США подведены итоги двух крупных исследований эффективности телапревира в различных дозах и сочетаниях с пегилированным интерфероном альфа — 2а (пегасис) и рибавирином (копегус) у не леченных ранее больных, инфицированных 1 генотипом HCV. В группе больных, получавших телапревир в течение 12 недель в дополнение к пегасису и копегусу в течение 48 недель и 24 недель, стойкий вирусологический ответ был достоверно выше (67% и 61%), чем при стандартной терапии пегасисом и копегусом в течение 48 недель (41%). Кроме того рассматривается вопрос сокращения лечения больных с генотипом 1 с 48 недель до 24 недель.
Особый интерес представляют больные гепатитом С, с генотипом 1, у которых развился рецидив заболевания после проведенной ранее терапии пегасисом и копегусом. Проведение тройной терапии (телапревир в течение 12 недель+пегасис+ копегус (24 недель)) позволило добиться стойкого вирусологического ответа (51%), по сравнению с повторной терапией пегасисом и копегусом (14%). Причем укороченный курс, в течение 24 нед, из корорых 12 недель была использована тройная терапия, незначительно уступал по эффективности стандартному 48 недельному курсу, из которых тройная терапия применялась 24 недели (51% и 53%) соответственно.
Результаты лечения были значительно ниже в той группе больных, где ранее не отмечалось ответа на лечение, т.е. вирус не исчезал во время терапии. При повторной терапии в течение 24 недель, из которых первые 12 недель применялась тройная терапия стойкий вирусологический ответ отмечался в 39 % случаев, по сравнению с повторной терапией пегасисом +копегусом в течение 48 недель, при которой стойкий ответ был у 9%.
Однако множество нежелательных явлений при приеме телапревира : тошнота, рвота, анемия обуславливают преждевременное прекращение лечения (10%).
Боцепревир, ванипревир и еще ряд препаратов проходят клинические испытания.
Ингибиторы полимеразы
R7128 – наиболее изученный к настоящему времени нуклеозидный аналог в лечении хронического гепатита С. Применение препарата в составе комбинированной терапии с ПЕГ-ИНФ альфа-2а (пегасис) и рибавирином (копегус) у больных ранее не ответивших на лечение, ассоциировалось с достижением стойкого ответа в 85-90% случаев.
В настоящее время проходят исследования комбинации ингибитора полимеразы и ингибитора протеазы у больных хроническим гепатитом С, инфицированных генотипом 1. В течение 14 дней комбинированной терапии у первичных больных уровень виремии снизился и у 63% наблюдался неопределяемый уровень вирусной нагрузки. У больных без какого-либо ответа на предыдущую терапию неопределяемый уровень наблюдался в 25% случаев. При этом не было отмечено серьезных нежелательных явлений.
В течение 5-10 лет мы ожидаем существенного прогресса в лечении хронического гепатита С, связанного с внедрением в клиническую практику нового класса препаратов, которые напрямую подавляют репликацию вируса и действуют на определенные его мишени. В ближайшей перспективе эти препараты будут использоваться с пегилированными интерферонами и рибавирином. При этом в большинстве клинических исследований новые противовирусные препараты применяются вместе с ПЕГ-ИНФ альфа-2а (пегасисом).
Совершенствование противовирусной терапии хронического гепатита С с использованием нового класса препаратов позволит повысить эффективность лечения, возможно, снизит его продолжительность, а в перспективе улучшит возможности лечения ряда больных, у которых применение интерферона альфа сопряжено с высоким риском развития осложнений ( пациенты с декомпенсированным циррозом печени, после трансплантации печени и других органов, с аутоиммунными нарушениями). Главными вопросами, связанными с применением препаратов с прямым противовирусным действием, являются профиль их безопасности и переносимость, риск развития резистентных штаммов вируса и увеличение стоимости лечения.
Источник
