Этиологические факторы хронических гепатитов и циррозах печени

   Хроническим гепатитом считают заболевание печени, при котором клинико-лабораторные и морфологические изменения сохраняются в течение 6 и более месяцев.

                         Этиология.

   Можно выделить несколько групп факторов, приводящих к развитию хронических гепатитов (ХГ):

1. Инфекционные факторы.

      Среди них основное значение имеют вирусы, причем, хронизация наступает лишь при гепатитах, вызванных вирусами В (в 10-15% случаев), С (30-60%), D (90-100%).

К инфекционным факторам относят также лептоспирозы (болезнь Вейля-Васильева), инфекционный мононуклеоз, простейшие (лямблии, лейшмании), хронические инфекции (сифилис, туберкулез, бруцеллез, малярия).

2. Токсические факторы.

     Это могут быть производственные токсины: свинец, мышьяк, красители,            инсектициды, хлорорганические соединения и др.

     Токсическим действием на печень обладают многие лекарственные препараты: сульфаниламиды при длительном применении, НПВС, барбитураты, метилурацил, мерказолил и др.

      Токсическим действием на печень обладает алкоголь.

1. Токсико-аллергические факторы.

К ним относятся  диффузные заболевания соединительной ткани: СКВ, ССД, УП, дерматомиозит.

      4.  Обменно-эндокринные нарушения.

Следует иметь ввиду витаминную и белковую недостаточность, как экзо-, так и эндогенной природы, а также эндокринные заболевания (сахарный диабет, тиреотоксикоз, гипотиреоз).

1. Обтурация желчных ходов.

Она может быть внутрипеченочной и внепеченочной.

   Нужно отметить, что этиологические факторы одни для ХГ и циррозов печени (ЦП).

                         Патогенез.

 В патогенезе ХГ и ЦП можно выделить два основных момента:

     1. Персистенция вируса в гепатоцитах, которая приводит к гибели печеночных клеток и  разрастанию на этом месте соединительной ткани.

     2. Иммунные и аутоиммунные нарушения, при  которых пусковым механизмом может служить любое вещество. Эти процессы могут преобладать или отходить на второй план, что и определяет тяжесть патологических изменений в печени.

                          Клиническая картина.

В клинической картине ХГ выделяют 4 основных синдрома:

     1. Болевой.

    Это наиболее частый синдром при ХГ. Боли локализуются в правом подреберье или верхней части эпигвстрия, иррадиируют в правую половину поясничной области, правое плечо, правую лопатку. Боли тупые, усиливаются при быстрой ходьбе, беге, сотрясениях тела, при погрешности в диете (прием алкоголя, острая и жирная пища).

П. Диспептический.

          У пациентов может появиться тошнота, чувство горечи во рту, отрыжка, вздутие живота и др.

Ш.   Клеточно-печеночная недостаточность.

           Клинически этот синдром проявляется желтушностью кожи и склер, расчесами, появлением сосудистых звездочек  (телеангиэктазий) на верхней половине туловища, лице и верхних конечностях, подкожным отложением холестерина (ксантелазмы), печеночными ладонями (гиперемия  тенар и гипотенар), увеличением печени.

         Печень при ХГ увеличена в размерах, при пальпации она плотновата, край заострен или закруглен, край ровный, поверхность гладкая, пальпация болезненна. Селезенка, как правило, не увеличена. Увеличение селезенки набоюдается лишб при активном гепатите по клинической классификации и при активном гепатите по новой классификации.

         В полной мере о степени нарушения функции печени можно судить лишь после тщательного изучения дополнительных методов обследования. Поскольку печень участвует практически во всех видах обмена, то и перечень дополнительных методов обследования велик.

          К нему относится:

1. Исследование пигментного обмена по результатам данных содержания билирубина сыворотки крови (общего, прямого и непрямого), уробилина мочи и стеркобилина в кале. Комплекс этих анализов дает возможность выявить тип желтухи: паренхиматозная или механическая.

2. Исследование белкового обмена. При ХГ в сыворотке крови снижается синтез мелкодисперсных белков и увеличивается синтез грубодисперсных – диспротеинемия.   Качественными реакциями, подтверждающими это, являются тимоловая проба и реакция Вельтмана , количественная проба – анализ белковых фракций (снижение содержания альбуминов и увеличение уровня альфа-2 и гамма-глобулинов).

 В сыворотке крови снижено содержание протромбина и фибриногена, белков, участвующих в свертывании крови, поэтому при ХГ нарушается свертывающая система крови, что может привести к опасным кровотечениям.

3. Углеводный обмен также страдает. У пациентов может увеличиваться содержание глюкозы крови натощак  и изменяться сахарная кривая. Однако, в утилизации глюкозы кроме печени участвует и поджелудочная железа, поэтому только на основании этих анализов сложно сказать, какой из этих органов страдает в большей степени. Поэтому предпочтительно делать нагрузку углеводом, который усваивался бы толькео печенью. Таким углеводом является галактоза. Больному дают нагрузку в виде 40 гр. Галактозы и следят за выделением ее с мочой. В норме должно выделиться не более 3 гр.

4. Жировой обмен. При ХГ уровень холестерина и бета-липопротеидов может увеличиваться или уменьшаться.

5. Ферментный обмен.

    О повреждении гепатоцитов свидетельствует повышение уровня  аланиновой трансаминазы (АЛТ), причем по степени ее повышения судят о тяжести ХГ. Если уровень АЛТ превышает нормальные значения  не более, чем в 5 раз, говорят о легком течении заболевания, при повышении уровня АЛТ в 5-10 раз – течение средней степени тяжести, при повышении ее более, чем в 10 раз превышающих норму – тяжелое течение.

   Имеет значение повышен6ие уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), пятой ее фракции, что свидетельствует о гибели печеночных клеток, щелочной фосфатазы (ЩФ), которая повышается при холестазе.

6. Для установления этиологии ХГ используют определение сывороточных маркеров  гепатитов радиоиммунологическими и иммуноферментными методами с использованием тест-наборов.  Определяют антигены и антитела.

7. В качестве инструментальных методов диагностики используются: радионуклидная диагностика, холангиография, УЗИ, компьютерная томография.

8. Для изучения морфологии печени можно назначить чрезкожную пункционную биопсию печени, при невозможности ее выполнения в сложных дифференциально-диагностических случаях назначается лапароскопия или лапаротомия с биопсией печени.

1У. Поражение других органов и систем.

      У больных ХГ часто развивается астено-невротический синдром, может вовлекаться в процесс сердечно-сосудистая система (появляется бради- или тахикардия, аритмии), мочевыделительная система (печеночно-ренальный синдром), поджелудочная железа, кишечник и др.

                                         КлассификацииХГ

1. Клиническая классификация.

   1. Хронический персистирующий гепатит.

         Он характеризуется доброкачественным течением. Развивается через несколько лет после перенесенного острого гепатита, обострения редки, хорошо поддаются лечению. В период ремиссии трудоспособность больных сохранена.

   2. Хронический активный гепатит:

    А) с умеренной активностью

    Б)  с резко выраженной активностью (люпоидный, некротизирующий).

         Он характеризуется активным течением. Развивается сразу после перенесенного острого гепатита, в процесс вовлекаются другие органы и системы. Функции печени страдают значительно. Трудоспособность больных часто снижена даже в период ремиссии.

  3. Хронический холестатический гепатит:

   А) с внутрипеченочным холестазом

   Б)  с внепеченочным холестазом.

        Признаками холестаза является появление желтухи, сопровождающееся кожным зудом. В сыворотке крови повышается содержание холестерина, желчных кислот, бета-липопротеидов, уровень щелочной фосфатазы

П. В 1994 году на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов  в Лос-Анжелесе была принята новая классификация ХГ, в основе которой лежат гистологические, серологические и клинические критерии.

        По ней выделяют:

1. Аутоиммунный гепатит.

2. Хронические гепатиты В, С, D.

3. Хронический гепатит неизвестного типа.

4. Хронический гепатит, который не классифицируется как вирусный или аутоиммунный.

5. Хронический лекарственный гепатит.

6. Первичный билиарный цирроз печени.

7. Первичный склерозирующий холангит.

8. Болезнь Вильсона-Коновалова.

9. Альфа-1-антитрипсиновая недостаточность печени.

    Диагноз по этой классификации должен включать 3 составляющие: этиологию, степень активности и стадию заболевания.

     Этиология перечислена выше.

     Под степенью активности понимают совокупность клинических данных, уровень АЛТ (см. выше)  и результаты гистологического исследования биоптатов печени.

     При определении стадии заболевания оценивают наличие портальной гипертензии, а гистологически – выраженность фиброза.

                             Циррозы печени.

      Цирроз печени (ЦП) – это хроническое заболевание, характеризующееся диффузным поражением паренхимы и стромы печени с узловой регенерауией печеночных клеток, диффузным развитием соединительной ткани с нарушением дольковой структуры и сосудистой системы печени.

                                  Этиология и патогенез.

        Как указывалось выше, они общие с ХГ.

                                  Классификация по морфологическим признакам:

1. Микронодулярный цирроз, при котором размер узлов регенерации не превышает 1,0 см в диаметре.
2. Макронодулярный цирроз, при котором узлы регенерации больше 1,0 см в диаметре.
3. Смешанный, макромикронодулярный цирроз.
4. Септальный цирроз, при котором узлы регенерации почти не видны.

Недостатками этой классификации является то, что обязательно должна проводиться пункционная биопсия печени, и не всегда в пунктат попадает необходимый участок паренхимы, по которому можно судить об изменениях всей печени.

                         Кубинская (Гаванская ) классификация (1954 г.)

1. Портальный цирроз (соответствует септальному или микронодулярному).
2. Постнекротический цирроз (соответствует макронодулярному).
3. Билиарный цирроз (соответствует микронодулярному).
4. Смешанный цирроз.

                               Клиническая картина.

     В клинической картине цирроза можно выделить несколько синдромов:

1. Болевой (см. в клинике ХГ).

2. Диспептический (см. в клинике ХГ).

3. Клеточно-печеночной недостаточности (см. в клинике ХГ, однако при ЦП он более выражен). При объективном обследовании, в отличие от ХГ, печень вначале увеличивается в размерах, а затем уменьшается, консистенция ее плотная, край острый, пальпация безболезненна. Поверхность печени гладкая, край ровный при портальном и билиарном циррозах, поверхность бугристая, край неровный при постнекротическом циррозе. При всех видах цирроза обнаруживается увеличенная селезенка.

4.Синдром портальной гипертензии.

    Он проявляется расширением вен пищевода, геморроидальных вен, подкожных вен на передней брюшной стенке («голова медузы»), наличием асцита. Причинами появления асцита являются: гипоальбуминемия, повышенная активность антидиуретического гормона гипофиза, который не инактивируется в печени, нарушение инактивации в печени альдостерона.

5. Поражение других органов и систем (см. клинику ХГ). В дополнение при ЦП поражается костно-суставная система: изменяются концевые фаланги пальцев по типу «барабанных палочек», могуб быть «часовые стеклышки», часто развивается остеопороз, что приводит к переломам.

     Клиника цирроза зависит от вида цирроза, а ее выраженность – от стадии заболевания.  Особенности клинической картины в зависимости от вида цирроза – в учебнике.                 

                Осложнения циррозов:

1. Печеночная кома.

           Механизм ее развития связан с накоплением в организме нейро-токсических продуктов (аммиак, фенол). Клинически интоксикация нервной системы проявляется появлением головной боли, нарушений сна (сонливость днем, бессонница ночью), заторможенностью реакций, апатией. Затем появляется тремор пальцев рук, патологические рефлексы, больные теряют сознание. В 80% случаев наступает смерть.

1. Желудочно-кишечные кровотечения.

            Занимают второе место в структуре смертности после печеночной комы. Опасны они тем, что расширение вен пищевода и геморроидальных вен сочетается с нарушением в свертывающей системе крови.

1. Тромбоз воротной вены.
2. Развитие различных инфекционных осложнений.

                                            Лечение ХГ и ЦП.

       Это сложная и до сих пор нерешенная проблема. Лечение зависит от вида ХГ или ЦП, активности патологического процесса в печени, сопутствующих заболеваний и др. факторов.

        Однако, всем без исключения больным вначале назначается базисная терапия, в состав которой входят:

1. Режим, щадящий физически. Таким больным противопоказаны переохлаждения, перегревания, инсоляции, гидротерапия, сауна, вакцинации.
2. Назначение диеты в пределах столов 5а и 5 по Певзнеру.
3. Дезинтоксикационные мероприятия, к которым относятся вливания 5% раствора глюкозы, физиологического раствора, других солевых растворов (дисоль, трисоль и проч.), реамбирин и др.
4. Нормализация деятельности кишечника. С этой целью пациентам в течение 5-7 дней назначаются антибиотики (канамицин и т п ) или сульфаниламиды (салазопиридазин и т. п.), а затем в течение 3-4 недель – биологически активные препараты, такие как лактобактерин, бифидумбактерин, бифиформ и др.
5. Назначение ферментных препаратов, не содержащих желчные кислоты.

            Лечение аутоиммунного ХГ и ЦП.

 Ведущая роль в их лечении отводится иммуносупрессивной терапии, то есть глюкокортикоидам и цитостатикам. В настоящее время используют две схемы лечения:

1. Монотерапия преднизолоном.

      Первоначальная суточная доза преднизолона составляет 30-40 мг, затем ежемесячно дозу преднизолона уменьшают на 5 мг, доводя до поддерживающей дозы в 10 мг.

1. Сочетание преднизолона в первоначальной суточной дозе 15-20 мг и азатиоприна в первоначальной суточной дозе 50 мг. Принцип лечения тот же, что и в первой схеме, поддерживающая доза соответственно 10 и 25 мг.

     Эта схема более предпочтительна, так как первоначальные дозы при сочетании препаратов меньше, следовательно менее длителен и курс лечения и меньше осложнений.

     Длительное лечение подобного рода препаратами требует назначения антибиотиков из-за возможного развития инфекционных осложнений.

                 Лечение  вирусных ХГ и ЦП.

     Ведущая роль в их лечении принадлежит интерферонам, при этом используются препараты альфа-интерферона. Это природный препарат – веллферон и рекомбинантные формы (полученные с помощью генной инженерии) – роферон, реаферон, интрон-А, виферон и др. Все они имеют практически одинаковую эффективность, но больные лучше переносят природный веллферон.

     Интерфероны вводят внутримышечно, интервал введения -3 раза в неделю. Виферон выпускается в свечах.

      Дозы интерферонов зависят от типа вируса, вызвавшего ХГ или ЦП.

       При ХГ, вызванном вирусом В, доза интерферона составляет 5000000 МЕ три раза в неделю в течение 6 месяцев или по 10000000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.

       При ХГ, вызванном вирусом С, доза интерферона составляет 3000000 МЕ 3 раза в неделю в течение 2 месяцев, а далее в зависимости от эффективности. Если уровень АЛТ нормализуется или снижается, продолжают введение интерферонов в первоначальной или более высокой дозе еще в течение 6 месяцев. Если же положительной динамики нет, то от дальнейшего введения интерферонов следует отказаться.

       При ХГ, вызванном вирусом D, доза интерферона составляет 5000000 МЕ 3 раза в неделю, при отсутствии эффекта дозу увеличивают до 10000000 МЕ 3 раза в неделю продолжительностью до 12 месяцев.

      Стабильной и длительной ремиссии удается достичь при ХГ В в 30-50%  случаев, при ХГ С – в 25%, а при ХГ  D – лишь у 3% больных.

      Наиболее частым побочным эффектом интерферонотерапии является гриппоподобный синдром (возникает у 75-90% больных). Проявляется он появлением лихорадки, миалгиями и артралгиями. Указанные симптомы уменьшаются, если до инъекции интерферона принять таблетку парацетамола или аспирина, а интерфероны вводить перед сном.

       Реже встречаются другие побочные эффекты: снижение массы тела, выпадение волос, депрессия, лейкопения, тромбоцитопения.

       Кроме интерферонов можно применять индукторы интерферонов, к которым относятся ронколейкин, циклоферон и др., а также химиопрепараты – видарабин, рибавирин и проч.

       В лечении ХГ и ЦП используют витамины (жиро- и водорастворимые), метаболиты и коферментные средства.

        При алкогольном поражении печени и/илиналичии холестаза назначается гептрал по 800-1600 мг в сутки перорально или парентерально.   

             Симптоматическая терапия ХГ и ЦП:

1. При желтухе – желчегонные средства и антиспастики.
2. При асците – диуретики и болковые препараты.
3. При выраженном болевом синдроме – аналгетики.
4. При кожном зуде – десенсибилизирующие препараты, ионообменные смолы (холестирамин).
5. При кровотечениях – гемостатическая терапия.