Этиотропная терапия при вирусном гепатите

В лечении хронических вирусных поражений печени определяющую роль отводят этиотропной терапии, однако как при острых, так и хронических ВГ по показаниям используется патогенетическая и симптоматическая терапия.

Противовирусная терапия

К препаратам, применяемым в качестве противовирусной терапии, эффективность которых оценивается в рамках мультицентровых исследований, относятся: интерфероны и противовирусные химиопрепараты. Интерфероны обладают выраженным противовирусным в сочетании с иммуномодулирующим, антипролиферативным, дифференцирующим и антифиброгенным Имеются простые (стандартные) препараты интеферона (в основном препараты ИФН a: интрон А, реальдирон,  a-2а – роферон А и др.) и пегелированные: ПЕГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b (ПегИнтрон) и ПЕГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а (Пегасис). «Пегелирование» представляет собой процесс соединения нативной молекулы лекарственного препарата с ПЭГ. Такая химическая модификация предполагает улучшение переносимости фармакологических препаратов, снижение иммуногенности, повышение периода их полужизни, а, следовательно, и эффективности лечения в сочетании с повышением качества жизни пациента. Показано, что эффективность ИФН-терапии ХВГ колеблется в широком диапазоне (от 2 до 70-91%). На эффект терапии оказывают влияние множественные факторы, обусловленные инфекцией, организмом и качеством препарата.

Существенное повышение эффективности терапии достигается с помощью комбинированного лечения пегелированными интерферонами и рибавирином. разрешение лечения препаратами интерферона, начиная от 2 лет.

В настоящее время имеются исследования по использованию пегелированных препаратов интерферона у детей

ПВО – первичный вирусологический ответ (на момент завершения лечения).

УВО – устойчивый вирусологический ответ (через 6 месяцев после завершения лечения) – составляет по данным литературы составляет от 41 до 50% (у детей в основном регистрируется 1b генотип).

Опыт лечения пегелированными препаратами интерферона у 20 детей имеется в РНПЦДОГ. Устойчивый вирусологический ответ (43%)наблюдается на протяжении 2 лет.

При стартовой комбинированной терапии (первичное лечение пациентов с ХГС) используются схемы:

При ХГС, обусловленным  2 и 3 генотипом вируса:

   ИФН 3 млн. МЕ 3 раза в неделю +рибавирин  800 мг/сутки — 6 месяцев;

  ПегИФН 2a 180 мкг 1 раз в неделю, независимо от массы тела, +рибавирин  800 мг/сутки — 6 месяцев;

   ПегИФН 2в 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю +рибавирин  800 мг/сутки — 6 месяцев.

 При ХГС, обусловленным  1в и 4 генотипом вируса:

    ИФН 3 млн. МЕ 3 раза в неделю +рибавирин  1000 — 1200 мг/сутки (в зависимости от веса менее или более  75 кг )12 месяцев. Оптимальная доза рибавирина – не менее 10,6 мг/кг/сутки;

    ПегИФН 2a 180 мкг 1 раз в неделю, независимо от массы тела+рибавирин  1000 — 1200 мг/сутки (в зависимости от веса менее или более  75 кг)  12 месяцев;

     ПегИФН 2в 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю PEG-IFN-2b + рибавирин  1000 — 1200 мг/сутки (в зависимости от веса менее или более 75 кг 12 месяцев

Детская разовая доза стандартного ИФН (1-е 2 г. жизни) составляет  6 млн. МЕ/м2 или 0,1 млн. МЕ/кг, но не более 6 млн. МЕ

Детская суточная доза рибавирина составляет 10,6 мг/кг, не более 12 мг/кг.

Отработаны и рекомендованы детские дозы пегелированыых препаратов интерферона и рибавирина у детей. Рибавирин 15мг/кг/сутки. ПегИФНα2а 180 мкг/1,73 м2/неделю. ПегИФН α2b 1мкг/кг – 1 раз в неделю.

Монотерапия ИФН как менее эффективная рекомендуется в основном при наличии противопоказаний к рибавирину.

Лечение препаратами ИФН хронического и затяжного ГВ проводится по следующим схемам:

        ИНФ-альфа 5- 6 млн МЕ подкожно или внутримышечно 5 раз в неделю

       ИНФ-альфа 9-10 млн МЕ подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю

Детская разовая доза (1-е 2 г. жизни) составляет  6 млн. МЕ/м2 или 0,1 млн. МЕ/кг (но не больше максимальной дозы 5 млн. ME) подкожно или внутримышечно три — пять раз в неделю в течение 6 месяцев.

    ПегИФН 2a 180 мкг 1 раз в неделю, независимо от массы 12 месяцев;

     ПегИФН 2в 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю PEG-IFN-2b 12 месяцев

Противовирусные химиопрепараты, используемые в лечении ГВ

Ламивудин (эпивир, 3ТС, зеффикс) — аналог дидеоксинуклеозида.

Рекомендуемая доза для взрослых и подростков в возрасте 12-16 лет, массой равной или более 50 кг составляет 100 мг 1 раз в сутки внутрь, при массе тела менее 50 кг, суточная доза составляет 3 мг/кг массы тела (не более 100 мг 1 раз в сутки). При нарушении функции почек рекомендуется уменьшение дозы ламивудина в соответствии с клиренсом креатинина.

Противопоказанием к использованию является только гиперчувствительность к препарату. К побочным эффектам ламивудина относят гастроинтестинальную дисфункцию. У отдельных больных возможны периферическая нейропатия, артралгии, миалгии, кожная сыпь, нейтропения и анемия. В целом является хорошо переносимым препаратом, рекомендован для применения у детей. Основной недостаток ламивудина – выработка YMDD мутантов на фоне лечения. YMDD мутанты вируса ГВ резистентны к проводимой терапии ламивудином .

Adefovir dipivoxil (PMEA), адефовир – нуклеозидный аналог с широким спектром действия с активностью в отношении гепаднавирусов, ретровирусов, герпесвирусов. Утвержден как препарат для лечения ХГВ в США и ряде европейских стран. Рекомендуемая суточная доза для взрослых 10 мг/сутки, препарат используется per os. При дозе для взрослых > 30 мг/сутки может отмечаться нефротоксичность. Entecavir гуанозиновый аналог, Emtricitabine — нуклеозидный аналог, Clevudine – пиримидиновый аналог, Beta-L-nucleosides.

Лечение ОВГ зависит зависит от формы тяжести, нозологической формы  и холестатического компонента.

Базисная терапия

Базисная терапия — под которой понимают комплекс мероприятий, не связанных с применением медикаментов – ограничение физической нагрузки и питание в пределах 5 стола.

Неспецифическая лекарственная терапия:

  -средства метаболической терапии;

  -гепатопротекторы;

  -средства дезинтоксикационной терапии;

  -глюкокортикостероиды;

  -тиопоэтины;

  -иммуномодуляторы.

Дезинтоксикационная инфузионная терапия

1.Кристаллоиды:  5% раствор глюкозы, (у детей испольуется 10% раствор с добавлением калия),  полиионные растворы (Рингер-лактат, квартасоль и т.д.)

2.Синтетические коллоидные растворы (на основе низко- и среднемолекулярных декстранов (реополиглюкин, реомакродекс и др.) и поливинипиралидона (гемодез, неодез, полидез и др.).

3.Препараты на основе гидролизатов желатины: желатиноль, гелофузин.

4.Препараты на основе гидролизатов крахмала Гетастарч (Haes-steril).

5.Препараты янтарной кислоты: реамберин [Реамберин – препарат на основе янтарной кислоты, которая является универсальным промежуточным метаболитом и продуктом реакций цикла Кребса. Гепатотропное действие янтарной кислоты обусловлено повышением содержания НАДН+/НАД, стимуляцией синтеза мочевины и энергетического обмена в гепатоцитах. Описано антигипоксическое и антиоксидантное действие янтарной кислоты. 400,0 мл 1,5% раствора реамберина в сутки от 5 до 10 введений. Суточная доза реамберина для детей составляет 10 мл/кг/сут

С целью дезинтоксикации показано введение  в состав внутривенных инфузий 5 –10% раствора альбумина. При этом альбумин используется не с заместительной, а дезинтоксикационной целью, поскольку обладает высокой связывающей способностью.

Холестатические формы ВГ

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – урсофальк, урсосан и др. Лечебное действие УДХК при вирусных гепатитах: гепатопротективное, иммуномодулирующее, антихолестатическое.

Суточная доза составляет 10-15 мг/кг веса, при неонатальном холестазе – до 30 мг/кг.

Купирование кожного зуда. Лечение сопутствующих инфекций желчевыводящих путей.

 Гепатопротекторы

Группа гепатопротекторов гетерогенна и включает вещества различных химических групп с разнонаправленным воздействием на метаболические процессы. Кроме того, несмотря на многолетний клинический опыт и большое количество проведенных научных исследований, границы их применения до сих пор не очерчены. Отношение к гепатопротекторам в медицинской среде варьирует от полного неприятия до рассмотрения в качестве базисных препаратов при любом заболевании печени. Под гепатопротекторами объединяют группу препаратов, защищающих печень от повреждающего воздействия экзогенных или эндогенных факторов (оказывают защитное действие на патологически измененную печень, нормализуя ее функции)и/или ускоряющих ее нормальную регенерацию.

К гепатопротекторам относят: витаминные препараты, ненасыщенные,  фосфолипиды, препараты со свойствами анаболиков, препараты, воздействующие на метаболизм, препараты растительного происхождения, препараты урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК), препарат S-аденозил-L-метионин, метаболиты обмена мочевины.

Препараты растительного происхождения

Флавоноиды. Получают из плодов Silybium marianum, выпускают в виде драже и таблеток под разными наименованиями: силимарин, силиверин, силибор, карсил, легалон, лепротек, катерген.

Лив-52. Валилив. Гепалив. Лив плюс. Представляют комплексные препараты, составленные из экстрактов высушенных соков и отваров лекарственных растений.

Гепатофальк планта. Представляет комбинацию 3-х лекарственных трав — чертополоха, чистотела и яванского турмерика.

Глицирризин (нео-минофаген). В течение первого месяца лечения препарат назначают по 40 мл, 3 раза в неделю, в дальнейшем – 2 раза в неделю. Продолжительность лечения не менее года, после чего назначают интерферон.

Гепабене. Представляет смесь экстрактов расторопши пятнистой и дымянки лекарственной. Назначают внутрь по 1-2 капсулы, 3 раза в день.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – урсофальк, урсосан и др. Лечебное действие УДХК при вирусных гепатитах: гепатопротективное, иммуномодулирующее, антихолестатическое. Cнижение активности щелочной фосфатазы, показателей АЛТ, АСТ, ГГТП наблюдается спустя 2-6 месяцев и является прогностическим признаком хорошего ответа на терапию

S-аденозил-L-метионин, адеметионин (гептрал)

Лечебное действие гептрала при вирусных гепатитах:

•  биосинтез фосфолипидов
•  антиоксидантная защита
•  стимулирует регенерацию гепатоцитов

Суточная детская дозировка составляет 15 – 25 мг/кг.

Курс лечения состоит из 14 в/в инъекций и 14 дней перорального приема. Курс можно повторять в зависимости от изменения биохимических параметров и клинических симптомов. Как установлено при клинических испытаниях препарата, желательно проводить 3-4 курса ежегодно.

Метаболиты обмена мочевины (гепатил, орницетил, Гепа-Мерц )

1) орнитин стимулирует в перипортальных гепатоцитах карбамоилфосфатсинтетазу — ведущий фермент синтеза мочевины

2) аспартат стимулирует в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге глутаминсинтетазу

3) орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла мочевины

150 -300 мг х 3 раза в сутки, курс лечения 3-4 недели.

В угрожающих жизни состояниях, при печеночных комах, рекомендуется вливать по 1г/кг массы тела в течение 24часов. Курс лечения длится 3-6 дней, но по необходимости его можно продолжить

Другие гепатопротекторы

Ненасыщенные  фосфолипиды — препараты мембранстабилизирующего действия

Препараты Эссенциальных фосфолипидов (эссенциале Н, эссенциале форте Н) обладают мембранотропными свойствами; метаболическим и гепатопротекторным действием; регулируют липидный и углеводный обмен.