Клеточные изменения при вирусных гепатитах
ЛЕКЦИЯ № 28. Возбудители вирусных гепатитов
1. Вирус гепатита А
Вирус гепатита А относится к семейству пикорнавирусов, роду энтеровирусов.
Вирус гепатита А по морфологии сходен с другими представителями рода энтеровирусов. Геном образует однонитевая молекула +РНК; он содержит три основных белка. Не имеет суперкапсидной оболочки.
Антигенная структура: имеет один вирусспецифический антиген белковой природы.
Вирус обладает пониженной способностью к репродукции в культурах клеток. Репродукция вируса не сопровождается цитопатическим действием.
Вирус устойчив к действию физических и химических факторов.
Основной механизм передачи вируса гепатита А – фекально-оральный. Больной выделяет возбудитель в течение 2—3-й недель до начала желтушной стадии и 8—10 суток после ее окончания. Вирус патогенен только для человека.
Вирус гепатита А попадает в организм человека с водой или пищей, репродуцируется в эпителии слизистой оболочки тонкой кишки и регионарных лимфоидных тканях. Затем возбудитель попадает в кровоток с развитием кратковременной вирусемии. Максимальные титры вируса в крови выявляют в конце инкубационного и в преджелтушном периодах. В это время возбудитель выделяется с фекалиями. Основная мишень для цитопатогенного действия – гепатоциты. Репродукция вируса в их цитоплазме приводит к нарушению внутриклеточных метаболических процессов и гибели клеток. Цитопатический эффект усиливают иммунные механизмы, в частности NК-клетки, синтез которых индуцируется вирусом.
Поражение гепатоцитов сопровождается развитием желтухи и повышением уровня трансаминаз. Далее возбудитель с желчью попадает в просвет кишечник и выделяется с фекалиями, в которых отмечается высокая концентрация вируса.
Вирус гепатита А вызывает развитие острого высококонтагиозного заболевания, который может протекать субклинически или давать типичные клинические формы.
После перенесения клинически выраженной или бессимптомной инфекции формируется пожизненный гуморальный иммунитет.
Лабораторная диагностика:
1) определение содержания желчных пигментов и аминотрансфераз в сыворотке;
2) культивирование на лейкоцитарных или органных культурах;
3) ИФА и метод твердофазного РИА – для выявления антител (IgМ), которые появляются в сыворотке крови уже в конце инкубационного периода и сохраняются в течение 2–3 месяцев после выздоровления. С середины желтушного периода вырабатываются IgG, которые сохраняются пожизненно;
4) молекулярно-генетические методы – обнаружение РНК-вируса в ПЦР.
Лечение: средства специфической противовирусной терапии отсутствуют, лечение симптоматическое.
Специфическая профилактика: убитая вакцина на основе штамма СR 326.
2. Вирус гепатита В
Относится к семейству Hepadnaviridae. Это икосаэдральные, оболочечные ДНК-содержащие вирусы, вызывающие гепатиты у различных животных и человека. Геном образует неполная (с разрывом одной цепи) кольцевая двухнитевая молекула ДНК. В состав нуклеокапсида входят праймерный белок и ДНК полимераза, ассоциированная с ДНК.
Для эффективной репликации необходим синтез вирусиндуцированной обратной транскриптазы, так как вирусная ДНК образуется на матрице РНК; в динамике процесса вирусная ДНК интегрирует в ДНК клетки.
Синтез ДНК и сборка вируса осуществляются в цитоплазме инфицированной клетки. Зрелые популяции выделяются отпочковыванием от клеточной мембраны.
Антигенная структура:
1) НВsАг (включает в себя два полипептидных фрагмента):
а) полипептид preS1 обладает выраженными иммуногенными свойствами; полученный методом генной инженерии полипептид может использоваться для приготовления вакцинных препаратов;
б) полипептид preS2 (полиглобулиновый рецептор, обуславливающий адсорбцию на гепатоцитах; способен взаимодействовать с сывороточным альбумином, в результате чего последний превращается в полиальбумин);
2) НВcorАг (является нуклеопротеином, представлен единственным антигенным типом; его обнаруживают только в сердцевине вируса);
3) НВeАг (отщепляется от НВcorАг вследствие прохождения его через мембрану гепатоцитов).
Заражение происходит при инъекциях инфицированной крови или препаратов крови; через загрязненные медицинские инструменты, половым путем и интранатально, возможно внутриутробное инфицирование.
Место первичной репликации вируса неизвестно; размножение в гепатоцитах наблюдают только через 2 недели после инфицирования. При этом репликативный цикл не сопровождается гибелью гепатоцитов. Во второй половине инкубационного периода вирус выделяют из крови, спермы, мочи, фекалий и секрета носоглотки. Патологический процесс начинается после распознавания вирусиндуцированных антигенов на мембранах гепатоцитов иммунокомпетентными клетками, т. е. он обусловлен иммунными механизмами.
Клинические проявления варьируются от бессимптомной и безжелтушной форм до тяжелой дегенерации печени. Течение гепатита В более тяжелое, с постепенным началом, длительным инфекционным циклом, более высоким уровнем летальности, чем при гепатите А. Возможна хронизация процесса.
Лабораторная диагностика:
1) выявление вирусных антигенов иммунофлюоресцентным методом; материал – фекалии, кровь и биопсийный материал печени;
2) серологические исследования включают в себя определение антигенов и антител с помощью реагентов – НВsАг, НВeАг; антигенов к НВsАг, НВcorАг, НВeАг и IgM к НВcorАг;
3) определение ДНК-полимеразы.
Лечение: средства специфической лекарственной терапии отсутствуют, лечение в основном симптоматическое.
Специфическая профилактика:
1) пассивная иммунизация – вводят специфический иммуноглобулин (HBIg);
2) активная иммунизация (рекомбинантные вакцины, полученные методом генной инженерии).
Иммунизация показана всем группам риска, включая новорожденных.
3. Другие возбудители вирусных гепатитов
Вирус гепатита С – РНК-содержащий вирус. Таксономическое положение его в настоящее время точно не определено; он близок к семейству флавивирусов.
Представляет собой сферическую частицу, состоящую из нуклеокапсида, окруженного белково-липидной оболочкой. Размер вириона – 80 нм. РНК имеет зоны, кодирующие синтез структурных и неструктурных белков вируса. Синтез структурных белков кодируют С и Е зоны РНК, а синтез неструктурных белков вируса кодируют NS-1, NS-2, NS-3, NS-4 и NS-5 зоны РНК.
Вирус гепатита С характеризуется антигенной изменчивостью, имеются семь основных вариантов вируса.
Источником инфекции являются больные острым и хроническим гепатитом С и вирусоносители. Вирус передается парентеральным путем, половым путем и от матери плоду (при пери– и постнатальном инфицировании).
Характерны преобладание безжелтушных форм и частый переход в хроническую форму заболевания. Вирус является одним из факторов развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы.
Лабораторная диагностика:
1) определение РНК-вируса с помощью ПЦР;
2) определение антител к вирусу в ИФА.
Вирус гепатита D не принадлежит ни к одному из известных семейств вирусов животных. Это сферическая частица со средним диаметром 36 нм. Геном представлен однонитевой, циклической молекулой РНК, которая образует палочковидную неразветвленную структуру. В РНК закодирован вирусспецифический полипептид – HDAg (собственный антиген нуклеокапсида). Наружная оболочка образует поверхностный антиген.
Репликация РНК-вируса гепатита D происходит в ядре зараженного гепатоцита.
Источники инфекции – больной человек и вирусоноситель. Путь передачи парентеральный. Вирус гепатита D не может участвовать в развитии гепатитной инфекции без одновременной репликации вируса гепатита В. Этот факт определяет две возможные формы их взаимодействия:
1) одновременное инфицирование вирусным гепатитом В и D (конверсия);
2) инфицирование носителя вируса гепатита D вирусом гепатита В (суперинфекция).
При суперинфекции происходит быстрое поражение паренхимы печени с массивным некрозом.
Диагностика: обнаружение антител к вирусу в ИФА.
Вирус гепатита Е относится к семейству Калициновирусов. Это РНК-овый вирус сферической формы, размером 20–30 нм. Пути передачи – водный, пищевой, возможен контактный. Источник инфекции – больной острой или хронической формой. По клинической картине близок к гепатиту А.
Диагностика: обнаружение антител в ИФА.
Источник: www.plam.ru
Источник
Гепатит— заболевание печени, в
основе которого лежит ее воспаление,
выражающееся как в дистрофических и
некробиотических изменениях паренхимы,
так и в воспалительной инфильтрации
стромы. Гепатит может бытьпервичным,
т. е. развиваться как самостоятельное
заболевание, иливторичнымкак
проявление другой болезни. В зависимости
от характера течения различаютострый
и хронический гепатиты.
Патологическая анатомияострого и
хронического гепатитов различна.
Острый гепатитможет быть экссудативным
и продуктивным. Приэкссудативном
гепатитев одних случаях (например,
при тиреотоксикозе) экссудат имеет
серозный характер и пропитывает строму
печени (серозный гепатит), в других
— экссудат гнойный (гнойный гепатит),
может диффузно инфильтрировать портальные
тракты (например, при гнойном холангите
и холангиолите) или образовывать гнойники
(пилефлебитические абсцессы печени при
гнойном аппендиците, амебиазе;
метастатические абсцессы при
септикопиемии).
Острый продуктивный гепатитхарактеризуется дистрофией и некрозом
гепатоцитов различных отделов дольки
и реакцией ретикулоэндотелиальной
системы печени. В результате образуются
гнездные или разлитые инфильтраты
пролиферирующих звездчатых
ретикулоэндотелиоцитов (купферовских
клеток), эндотелия, к которым
присоединяются гематогенные элементы.
Внешний вид печени при остром гепатите
зависит от характера развивающегося
воспаления.
Хронический гепатитхарактеризуется
деструкцией паренхиматозных элементов,
клеточной инфильтрацией стромы, склерозом
и регенерацией печеночной ткани. Эти
изменения могут быть представлены в
различных сочетаниях, что позволяет
выделитьтри морфологических видахронического гепатита: активный
(агрессивный), персистирующий и
холестатический. Прихроническом
активном гепатитерезкая дистрофия
и некроз гепатоцитов (деструктивный
гепатит) сочетаются с выраженной
клеточной инфильтрацией, которая не
только охватывает склерозированные
портальные и перипортальные поля, но и
проникает внутрь дольки.
При хроническом персистирующем
гепатитедистрофические изменения
гепатоцитов слабо выражены; характерна
лишь диффузная клеточная инфильтрация
портальных полей, реже — внутридольковой
стромы.
При хроническом холестатическом
гепатитенаиболее выражены холестаз,
холангит и холангиолит, сочетающиеся
с межуточной инфильтрацией и склерозом
стромы, а также с дистрофией и некробиозом
гепатоцитов.
Печень при хроническом гепатите, как
правило, увеличена и плотна. Капсула ее
очагово или диффузно утолщена, белесовата.
Ткань печени на разрезе имеет пестрый
вид.
Этиология и патогенез. Возникновениепервичного гепатита, т. е. гепатита
как самостоятельного заболевания, чаще
всего связано с воздействием гепатотропного
вируса (вирусный гепатит), алкоголя
(алкогольный гепатит) или лекарств
(медикаментозный, или лекарственный,
гепатит). Причинойхолестатического
гепатитастановятся факторы, которые
ведут к внеклеточному холестазу и
подпеченочной желтухе; определенное
значение имеют и лекарства (метилтестостерон,
производные фенотиозина и т. д.).
Этиология вторичного гепатита, т.
е. гепатита как проявления другой болезни
(неспецифический реактивный гепатит),
чрезвычайно разнообразна. Это — инфекция
(желтая лихорадка, цитомегалия. брюшной
тиф, дизентерия, малярия, туберкулез,
сепсис), интоксикации (тиреотоксикоз,
гепатотоксические яды), поражения
желудочно-кишечного тракта, системные
заболевания соединительной ткани и др.
Исходгепатита зависит от характера
и течения, от распространенности
процесса, степени поражения печени и
ее репаративных возможностей. В легких
случаях возможно полное восстановление
структуры печеночной ткани. При остром
массивном повреждении печени, как и при
хроническом течении гепатита, возможно
развитие цирроза.
Вирусный гепатит— вирусное
заболевание, характеризующееся
преимущественно поражением печени и
пищеварительного тракта.
Этиология и эпидемиология.
Возбудителями гепатита являются вирусы
А (НАV), В (НВV) и дельта (НDV).
НАV — РНК -содержащий вирус гепатита А —
вызывает вирусный гепатит А. Путь
передачи инфекции фекально-оральный
от больного человека или вирусоносителя
(инфекционный гепатит). Инкубационный
период составляет 15-45 дней. Для этого
типа гепатита характерны эпидемические
вспышки (эпидемический гепатит).
Течение гепатита А, как правило, острое,
поэтому он не ведет к развитию цирроза
печени.
НВV вызывает вирусный гепатит В, для
которого характерен чрескожный механизм
передачи: переливание крови, инъекции,
татуировка (сывороточный гепатит).
Источником инфекции служит больной
человек или вирусоноситель. Инкубационный
период продолжается 25-180 дней (гепатит
с длительным инкубационным периодом).
Вирусный гепатит В, который может быть
какострым, так ихроническим,
широко распространен во всех странах
мира, причем отмечается тенденция к
его учащению. Он — частый спутник СПИДа.
HDV, который является дефектным РНК-вирусом
(для его репликации требуется
«вспомогательная функция» НВV или других
гепатовирусов), вызывает вирусный
дельта-гепатит. Он может возникать
одновременно с вирусным гепатитом В
или быть проявлением суперинфекции у
носителей НВV. Протекаяостроилихронически, дельта-гепатит утяжеляет
вирусный гепатит В.
Вирусный гепатит В
Этиология.Вирусом гепатита В считают
ДНК-содержащий вирус (частица Дейна),
включающий три антигенные детерминанты:
1) поверхностный антиген (HBsAg);
2) сердцевидный антиген (HBcAg), с которым
связывают патогенность вируса;
3) HBeAg, который расценивают как маркер
ДНК-полимеразы.
Антигены вируса В можно выявить в тканях
с помощью гистологических (окраски
альдегидфуксином, орсеином) или
иммуногистохимических методов
(использование антисывороток к HBsAg,
HBcAg, HBeAg).
Патогенез.В настоящее время принята
вирусно-иммуногенетическая теория
патогенеза вирусного гепатита типа В,
согласно которой разнообразие его форм
связывают сособенностями иммунного
ответа на внедрение вируса. Считают,
что вслед за первичной репродукцией
вируса в регионарных лимфатических
узлах (регионарный лимфаденит) наступаетвирусемия, причем вирус переносится
эритроцитами, что ведет к их повреждению,
появлению антиэритроцитарных антител.
Вирусемия обусловливает генерализованную
реакцию лимфоцитарной и макрофагальной
систем (лимфоаденопатия, гиперплазия
селезенки, аллергические реакции).
Гепатотропность вируса позволяет
объяснить избирательную его локализацию
в гепатоцитах. Однако непосредственным
цитопатическим действием вирус гепатита
В не обладает.Повреждение гепатоцитов
обусловлено иммунным цитолизом(реакция эффекторных клеток иммунной
системы на антигены вируса), который
поддерживается возникающейаутоиммунизацией,
Индукция иммунного цитолиза осуществляется
иммунными комплексами, содержащими
главным образом HBsAg. Иммунный цитолиз
гепатоцитов может быть как клеточным
(Т-клеточная цитотоксичность в отношении
HBsAg), так и антителозависимым (осуществляется
К-клетками). Аутоиммунизация связана
соспецифическим печеночным
липопротеином, возникающим в результате
репликации вируса в гепатоцитах и
выступающим в ролиаутоантигена.
Иммунный цитолиз ведет к некрозу, который
может захватывать различную площадь
печеночной паренхимы. В связи с этим
различают несколько типов некроза
гепатоцитов при вирусном поражении
печени:
1) пятнистые, при которых некроз имеет
характер цитолитического (колликвационного)
или «ацидофильного» (коагуляционного);
2) ступенчатые, обусловленные периполезом
или эмпериополезом лимфоцитов;
3) сливающиеся, которые могут быть
мостовидными (центроцентральные,
центропортальные, портопортальные),
субмассивными (мультилобулярными) и
массивными.
Классификация.Различают следующие
клинико-морфологические формы вирусного
гепатита:
1) острую циклическую (желтушную);
2) безжелтушную;
3) некротическую (злокачественную,
фульминантную, молниеносную);
4) холестатическую;
5) хроническую.
При первых четырех формах речь идет об
остром гепатите.
Патологическая анатомия. Приострой
циклической (желтушной) формевирусного
гепатита морфологические изменения
зависят от стадии заболевания (стадии
разгара и выздоровления).
В стадию разгара заболевания(1-2-я
неделя желтушного периода) печень
(данные лапароскопии) становится
увеличенной. плотной и красной,
капсула ее напряжена (большая красная
печень).
При микроскопическом исследовании(биоптаты печени) отмечаются нарушение
балочного строения печени и выраженный
полиморфизм гепатоцитов (встречаются
двуядерные и многоядерные клетки), часто
в клетках видны фигуры митоза. Преобладаетгидропическая и баллонная дистрофиягепатоцитов, в различных отделах долек
встречаютсяочаговые (пятнистые)исливные некрозыгепатоцитов,тельца
Каунсильменав виде округлых
эозинофильных гомогенных образований
с пикнотичным ядром или без ядра (они
представляют собой гепатоциты в состоянии
коагуляционного некроза с резко
уменьшенными в размерах органеллами —
«мумифицированные гепатоциты»).
Портальная и внутридольковая строма
диффузно инфильтрирована лимфоцитами
и макрофагами с примесью плазматических
клеток, эозинофильных и нейтрофильных
лейкоцитов. Число звездчатых
ретикулоэндотелиоцитов значительно
увеличено. Клетки инфильтрата выходят
из портальной стромы в паренхиму дольки
и разрушают гепатоциты пограничной
пластинки, что ведет к появлению
перипортальных ступенчатых некрозов.
В различных отделах долек много
переполненных желчью капилляров.
Следует особо подчеркнуть разрушение
мембран гепатоцитов, что ведет к
«ферментативному взрыву» при остром
вирусном гепатите, повышению в сыворотке
крови активности аминотрансфераз,
являющихся маркерами клеточного
цитолиза.
В стадию выздоровления(4-5-я неделя
заболевания) печень приобретает
нормальные размеры, гиперемия ее
уменьшается; капсула несколько утолщена,
тусклая, между капсулой и брюшиной
встречаются небольшие спайки.
При микроскопическом исследованиинаходят восстановление балочного
строения долек, уменьшение степени
некротических и дистрофических изменений.
Выражена регенерация гепатоцитов, много
двуядерных клеток во всех отделах долек.
Лимфомакрофагальный инфильтрат в
портальных трактах и внутри долек
становится очаговым. На месте сливных
некрозов гепатоцитов находят огрубение
ретикулярной сгромы и разрастание
коллагеновых волокон. Пучки коллагеновых
волокон обнаруживают также
вперисинусоидальных пространствах.
При острой циклической форме гепатита
частицы вируса и антигены обычно не
находят в ткани печени. Лишь при
затянувшемся течении гепатита в единичных
гепатоцигах и макрофагах иногда
обнаруживают HBsAg.
При безжелтушной формегепатита
изменения печени по сравнению с острой
циклической формой выражены меньше,
хотя при лапароскопии находят картинубольшой красной печени(возможно
поражение лишь одной доли).Микроскопическая
картина: баллонная дистрофия
гепатоцитов, очаги их некроза, тельца
Каунсильмена встречаются редко, резко
выражена пролиферация звездчатых
ретикулоэндотелиоцитов; воспалительный
лимфомакрофагальный и нейтрофильный
инфильтрат хотя и захватывает все отделы
долек и портальные тракты, но не разрушает
пограничную пластинку; холестаз
отсутствует.
Для некротической(злокачественной,
фульминантной или молниеносной)формывирусного гепатита характерен
прогрессирующий некроз паренхимы
печени. Поэтому печень быстро уменьшается
в размерах, капсула ее становится
морщинистой, а ткань — серо-коричневой
или желтой. Примикроскопичском
исследованиинаходятмостовидныеилимассивные некрозы печени. Среди
некротических масс встречаются тельца
Каунсильмена, скопления звездчатых
ретикулоэндотелиоцитов, лимфоцитов,
макрофагов, нейтрофилов. Резко выражен
стаз желчи в капиллярах. Гепатоциты
определяются лишь в сохранившейся
паренхиме на периферии долек, они в
состоянии гидропической или баллонной
дистрофии. В участках, где некротические
массы резорбированы и обнаружена
ретикулярная строма, просветы синусоидов
резко расширены, полнокровны; там же
видны многочисленные кровоизлияния.
Если больные не погибают в острый период
от печеночной комы, у них формируется
постнекротическийкрупноузловой
цирроз печени.
Холестатическая формагепатита
встречается преимущественно у лиц
пожилого возраста. В основе ее лежат
внутрипеченочный холестаз и воспаление
желчных протоков. При лапароскопии
находят изменения, подобныебольшой
красной печени, но печень сочагами
желто-зеленой окраскии подчеркнутым
дольковым рисунком. Примикроскопическом
исследованиипреобладают явленияхолестаза: желчные капилляры и
желчные протоки портальных трактов
переполнены желчью, желчный пигмент
накапливается как в гепатоцитах, так и
в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах.
Холестаз сочетается с воспалением
желчных протоков (холангиты,
холангиолиты). Гепатоциты центральных
отделов долек в состоянии гидропической
или баллонной дистрофии, встречаются
тельца Каунсильмена. Портальные тракты
расширены, инфильтрированы преимущественно
лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами.
Хроническая формавирусного гепатита
представлена активным или персистирующим
гепатитом (возможен и лобулярный
гепатит).
Для хронического активного гепатитахарактерна клеточная инфильтрация
портальной, перипортальной и внутридольковой
склерозированной стромы печени. Особенно
характерно проникновение инфильтрата
из лимфоцитов, макрофагов, плазматических
клеток через пограничную пластинку в
печеночную дольку, что ведет к повреждению
гепатоцитов. Развиваютсядистрофия(гидропическая, баллонная) инекроз
гепатоцитов(деструктивный гепатит),
осуществляемый эффекторными клетками
иммунной системы (иммунный цитолиз).
Некрозы могут бытьступенчатыми,
мостовидными и субмассивными
(мультилобулярными). Степень
распространенности некроза является
критерием степени активности (тяжести)
заболевания. Деструкция гепатоцитов
сочетается с очаговой или диффузной
пролиферацией звездчатых
ретикулоэндотелиоцитов и клеток
холангиол. При этом регенерация паренхимы
печени оказывается несовершенной,
развиваются склероз и перестройка ткани
печени.
Хронический персистирующий гепатитхарактеризуется инфильтрацией
лимфоцитами, гистиоцитами и плазматическими
клетками склерозированных портальных
полей. Редко очаговые гистиолимфоцитарные
скопления встречаются внутри долек,
где отмечаются гиперплазия звездчатых
ретикулоэндотелиоцитов и очаги
склероза ретикулярной стромы. Пограничная
пластинка, как и структура печеночных
долек, как правило, сохранена. Дистрофические
изменения гепатоцитов выражены минимально
или умеренно (гидропическая дистрофия),
некроз гепатоцитов встречается редко.
В печени выявляются маркеры антигенов
вируса гепатита В: матово-стекловидные
гепатоциты, содержащие HBsAg, реже —
«песочные» ядра с HBcAg, тельца Каунсильмена.
При хроническом персистирующем гепатите
возможна не только очаговая, но и
генерализованная экспрессия HBcAg; она
может и отсутствовать. Хронический
персистирующий гепатиточень редкопрогрессирует в цирроз печени и только
в тех случаях, когда трансформируется
в активный гепатит.
Внепеченочные измененияпри вирусном
гепатите проявляютсяжелтухойи
множественнымикровоизлияниямив
коже, серозных и слизистых оболочках,увеличением лимфатическихузлов,
особенно брыжеечных, иселезенкиза счет гиперплазии ретикулярных
элементов. При остром гепатите довольно
часто возникаеткатаральное воспалениеслизистой оболочки верхних дыхательных
путей и пищеварительного тракта. В
эпителии почечных канальцев, мышечных
клетках сердца и нейронах ЦНС находят
дистрофические изменения. При хроническом
активном гепатите развиваютсясистемные
пораженияэкзокринных желез (слюнных,
желудка, кишечника, поджелудочной
железы) и сосудов (васкулиты,
гломерулонефрит).
Смертьпри вирусном гепатите
наступает от острой (некротическая
форма) или хронической (хронический
активный гепатит с исходом в цирроз)
печеночной недостаточности. В ряде
случаев развивается гепаторенальный
синдром.
Соседние файлы в предмете Патологическая анатомия
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
27.03.2017104.51 Mб420Макропрепараты патана Матвеев Ю. А.mp4
- #
- #
Источник
