Клинические рекомендации по первичному билиарному циррозу
Также:
ксантоматозный билиарный цирроз
Версия: Справочник заболеваний MedElement
Категории МКБ:
Первичный билиарный цирроз (K74.3)
Разделы медицины:
Гастроэнтерология
Мобильное приложение «MedElement»
— Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения
— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием
Скачать приложение для ANDROID
Мобильное приложение «MedElement»
— Профессиональные медицинские справочники
— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием
Скачать приложение для ANDROID
Общая информация
Краткое описание
Первичный биллиарный цирроз печени — хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание печени, при котором первоначальное поражение внутридольковых и септальных желчных протоков с их разрушением ведет к
дуктопении
,
холестазу
и в терминальной стадии — к развитию
цирроза
печени.
Заболевание, вероятно, имеет аутоиммунную природу.
Классификация
Гистологическая классификация:
— I стадия (дуктальная) — повреждение желчных канальцев, портальный гепатит;
— II стадия (дуктулярная) —
пролиферация
новых желчных протоков, перипортальный гепатит, ступенчатые некрозы;
— III стадия — дуктопения, лобулярные некрозы, септальный фиброз;
— IV стадия — цирроз печени с исчезновением мелких желчных протоков.
Клиническая классификация (Hubscher S.G., 2000)
— Ранняя стадия — соответствует I-II гистологическим стадиям. Наблюдаются утомляемость, зуд, иммунные синдромы. Повышены уровни щелочной фосфатазы и ГГТП, IgM. Определяются АМА в диагностическом титре. Гистологически перипортальный фиброз отсутствует или слабо выражен.
— Промежуточная стадия — соответствует II-III гистологическим стадиям. Отмечаются клинические и лабораторные проявления, характериные для ранней стадии. Гистологически присутствует начинающийся мостовидный фиброз.
— Поздняя стадия — соответствует III-IV гистологическим стадиям. Развивается желтуха, портальная гипертензия, асцит. В лабораторных анализах крови повышены уровни билирубина, y-глобулина, падает уровень альбумина, протромбинового времени (за счет снижения белково-синтетической функции печени).
Этиология и патогенез
Этиология неизвестна.
Обсуждается роль токсинов, вирусов, бактерий, факторов окружающей среды, изменений в иммунной системе во время беременности (микрохимеризм).
Наиболее распространенной точкой зрения считается аутоиммунная природа заболевания. Существует очень высокий уровень аутоантител, наиболее характерно направленных против митохондриальных антигенов (антимитохондриальные антитела — АМА) у более чем 95% пациентов. Непосредственным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит
апоптоз
, который может осуществляться как Т-хелперами I типа, так и секретируемыми этими клетками цитокинами (ИФН-y, IL-2).
Значение имеют два основных процесса:
1. Деструкция мелких желчных протоков, являющаяся хронической (очевидно вызывается активированными лимфоцитами).
2. Задержка веществ, которые секретируются или экскретируются в желчь вследствие повреждения желчных протоков (желчные кислоты, билирубин, медь и другие), и осуществляют химическое повреждение гепатоцитов.
Эпидемиология
Пол: Все
Возраст: зрелый возраст
Соотношение полов(м/ж): 0.1
Первичный билиарный цирроз встречается по всему миру, при этом заболеваемость в разных странах и в разных областях одной страны значительно (в разы) различается, поэтому международная статистика недоступна.
В настоящее время распространенность определяется в США в популяции как 35:100 000.
Заболеваемость была оценена как 4,5 случаев для женщин и 0,7 случаев для мужчин (2,7 случаев в целом) на 100 000 населения.
В связи с улучшением диагностики и повышением осведомленности врачей отмечается повышение частоты выявления заболевания. При диагностике стало возможно выявление больных на ранних стадиях заболевания, которые протекают с минимальной симптоматикой, благодаря постановке реакции на сывороточные антимитохондриальные антитела.
Заболевание может иметь семейный характер: первичный билиарный цирроз описан у сестер, близнецов, у матерей и дочерей.
По усредненным данным, женщины болеют в 10 раз чаще мужчин.
Максимальная заболеваемость наблюдается в 45-60 лет. Общий разброс возраста пациентов — 20-80 лет.
Факторы и группы риска
— женский пол (90% больных с первичным билиарным циррозом составляют женщины);
— возраст 40-60 лет (от 20 до 80 лет);
— семейный анамнез (родственники первой степени родства имеют 570-1000-кратное увеличение вероятности развития первичного билиарного цирроза);
— наличие иных аутоиммунных заболеваний.
Инфицирование возбудителем семейства Enterobacteriaceae (вялая инфекция мочевыводящих путей, вызванная грамотрицательными микроорганизмами) в настоящее время обсуждается как недоказанный фактор риска. Дискуссия связана со сходством антигенной структуры клеточной мембраны Enterobacteriaceae и митохондрий клеток человека, и, таким образом, выявляемой кросс-реактивностью антимитохондриальных антител, которые являются основным маркером первичного билиарного цирроза.
Клиническая картина
Клинические критерии диагностики
кожный зуд, сухость во рту, сухость глаз, слабость и утомляемость, головокружение, гепатомегалия, желтуха, ксантомы, гиперпигментация кожи.
Cимптомы, течение
Первичный билиарный цирроз длительно протекает бессимптомно.
В доклиническом периоде в сыворотке крови выявляются
АМА
. 25% пациентов выявляются случайно во время исследования крови, проводимого по другим показаниям.
Типичные симптомы:
— кожный зуд — появляется первым из симптомов и является ведущим (55%);
— утомляемость (65%);
—
ксантомы
и ксантелазмы (ксантома в виде плоской, слегка возвышающейся бляшки) -10%, в основном на поздних стадиях;
— малосимптомные инфекции мочевыводящих путей;
— проявления дефицита жирорастворимых витаминов;
— дискомфорт в правом верхнем отделе живота (8-17%)
—
гепатомегалия
(25%);
—
спленомегалия
(без явлений гиперспленизма) — 15%;
— желтуха — 10% (на поздних стадиях чувствительность признака выше);
—
артралгии
;
— оссалгии;
—
остеопороз
;
— гиперпигментация кожи, начинающаяся с лопаток — 25%;
— сухость во рту и сухость глаз — 50-75%.
С первичным билиарным циррозом ассоциированы следующие заболевания:
—
синдром Шегрена
(6-100%);
— аутоиммунный тиреоидит (1-20%);
— CREST-синдром;
— склеродермия;
— целиакия;
— сахарный диабет;
— фиброзирующий альвеолит;
— почечный канальцевый ацидоз;
— аутоиммунная тромбоцитопения;
—
синдром Рейно
;
— мембранозный гломерулонефрит;
— ревматоидный артрит;
— саркоидоз;
— воспалительные заболевания кишечника и другие.
Диагностика
Диагностика первичного билиарного цирроза основывается на комплексе анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных.
1. Гистологическое исследование пунктата печени не является обязательным при убедительных клинических и лабораторных признаках первичного билиарного цирроза. Гистологическая оценка стадии затрудняется тем, что печень поражается неравномерно.
2. Методы визуализации печени и ее протоков (УЗИ, КТ, МРТ, РХПГ) используют с целью дифференциальной диагностики процесса с холестазом другой этиологии.
3. ФГДС необходима для оценки риска кровотечения из варикозно расширенных вен в терминальных стадиях цирроза.
4. Имеет смысл проведение ультразвуковой (Фиброскан) или магнитно-резонансной эластометрии печени.
Схема диагностики первичного билиарного цирроза (по T. Kumagi and E Jenny Heathcote, Department of Medicine, Toronto Western Hospital)
Пояснение к схеме
Аббревиатуры:
— AIH — аутоиммунный гепатит;
— ALP — щелочная фосфатаза;
— АМА — антимитохондриальные антитела;
— СТ — компьютерная томография;
— GGT — гамма-глутамилтранспептидаза;
— IHBD — внутрипеченочный желчный проток;
— MRCP — магнитнорезонансная холангиопанкреатография;
— MRI — магниторезонансная томография;
— PBC — первичный билиарный цирроз;
— PSC — первичный склерозирующий холангит;
— SSC — вторичный склерозирующий холангит;
— VBDS — синдром исчезающих желчных протоков (дуктопения).
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика:
1. Щелочная фосфатаза (ЩФ) — уровень повышен, как правило, до 10 раз и более.
2. Повышение
ГГТП
.
3. Гипербилирубинемия — характерна для поздних стадий первичного билиарного цирроза.
4. Возможно повышение уровней гамма-глобулинов с резким повышением уровня IgM, за счет этого возможно повышение СОЭ.
5. Пограничные уровни
АЛТ
(цитолитический синдром мало выражен), колебания трансаминаз в пределах 150-500% нормы. Соотношение ЩФ/
АСТ
, как правило, менее 3.
На поздних стадиях первичного билиарного цирроза (ПБЦ):
— уровень липидов и холестерина в крови может быть увеличен, с увеличением фракции липопротеинов высокой плотности (HDL);
— снижение альбумина;
— увеличение протромбинового времени;
— тромбоцитопения.
Определение аутоантител
1. Диагностика базируетсся на определении
АМА
. Для больных с первичным билиарным циррозом специфичны антитела анти-М2 (выявляются у 90-95% больных). Признак является высокоспецифичным.
АМА
-позитивные и
АМА
-негативные формы ПБЦ не имеют отличий в гистологии и клинике заболевания.
2.
ANA
выявляются у 20-50 % пациентов с первичным билиарным циррозом.
3. Некоторые пациенты имеют клинические, биохимические и гистологические признаки ПБЦ, но их сыворотки являются AMA-негативными. Обычно в этом случае диагностируется аутоиммунный холангит, но не исключается и одновременное наличие у них ПБЦ. Вопрос синдрома перекрытия для этих патологий неясен.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз проводят с холестатическими поражениями печени:
— аутоимунный гепатит;
— первичный склерозирующий холангит;
— аутоиммунная холангиопатия (АМА-негативный первичный билиарный цирроз);
— гепатит С;
— лекарственный гепатит;
— идиопатическая
дуктопения
взрослых;
— саркоидоз;
—
болезнь Коновалова-Вильсона
;
— холестаз беременных;
— стеатогепатит.
Осложнения
1. Гиперхолестеринемия. Вопрос о применении статинов в случае выраженной гипрехолестениемии обсуждается.
2.
Остеопороз
. Лечение остеопороза следует применять с осторожностью, особенно у мужчин.
3.
Портальная гипертензия
вторичная по отношению к циррозу.
4.
Гепатома
. Чаще встречается в терминальных стадиях у мужчин.
Лечение
Общие положения. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является единственным доказано эффективным препаратом. Прочая терапия носит симптоматический характер, не влияя на прогноз. Некоторые перечисленные ниже препараты (колхицин, метотрексат, будесонид) не обладают доказанным эффектом и упоминаются лишь как мнение отдельных специалистов.
Патогенетическая терапия: УДХК в дозе 13-15 мг на 1 кг массы тела в сутки (постоянно).
Иммуносупрессивная терапия: будесонид 9 мг/сутки. Глюкокортикостероиды улучшают течение основного заболевания, но не рекомендуются для длительной монотерапии в связи с риском усугубления остеопороза и других проявлений лечения стероидами.
Возможна комбинированная терапия: УДХК + будесонид, УДХК + метотрексат + колхицин.
Симптоматическая терапия — воздействие на основной клинический симптом холестаза — зуд.
Первая линия: УДХК, холестирамин до 6-8 г/сут. в два приема, курсом от 14 дней. Другие лекарства должны быть приняты за 1 час до холестирамина или через 2-4 часа после его приёма), холестипол (30 г/сут).
Вторая линия: налоксон, налтрексон, ондансетрон; антигистаминные; антидепрессант сертралин (от 50 до 100 мг один раз в день).
Третья линия: рифампицин 150-300 мг дважды в день (до 10 мг/кг массы тела в сутки), пропофол (до 15 мг/сут.).
Четвертая линия: плазмаферез 3 раза в неделю, далее — 1 раз в неделю, трансплантация печени.
Профилактика и лечение последствий хронического холестаза (с осторожностью):
1. Лечение печеночной
остеодистрофии
: полноценное питание, физическая активность, бифосфонаты, инсоляция.
2. Коррекция дефицита витаминов. Уровень витаминов следует регулярно измерять в сыворотке и коррегировать с помощью орального приема соответствующих препаратов:
— витамин К 5 мг/сут.;
— витамин A 10,000 — 25,000 МЕ/сут.;
— 25-ОН витамин D (25-гидрокси-холекальциферол) — 20 мкг три раза в неделю, с проверкой уровня в сыворотке после нескольких недель терапии;
— витамин Е от 400 до 1000 МЕ/сут.;
— кальций до 1,5 г/сут. дополнительно, под контролем содержания уровня в сыворотке и в моче (возможно кальцитонин).
Трансплантация печени необходима при IV стадии первичного билиарного цирроза (приблизительно 30% пациентов с ПБЦ) с явлениями печеночной недостаточности или декомпенсации явлений
портальной гипертензии
, рефрактерном кожном зуде, остеопорозе со спонтанными переломами костей,
кахексии
.
Прогноз
Средняя продолжительность жизни при манифестированном первичном билиарном циррозе — 8 лет, при бессимптомном — 16 лет. Выживаемость: однолетняя — 8-90%, пятилетняя — 7-72%.
У 1/3 больных при бессимптомном течении симптомы первичного билиарного цирроза развиваются в течение 5 лет. У 2/3 — длительно не появляются. Прогноз определяется уровнем билирубина.
Для прогноза используется прогностический индекс (Calne R.Y., 1987), который вычисляют по формуле:
Прогностический индекс = 2,52 log общий билирубин (мкмоль/л) + 0,0069 exp [(возраст — 20)/10] — 0,05 альбумин пллазмы крови (г/л) + 0,08 (если цирроз печени подтвержден гистологически) + 0,68 (если имеется центральный холестаз) + 0,58 (если проводится лечение азатиоприном).
При прогностическом индексе больше 6,0, продолжительность жизни составляет менее 1 года.
Госпитализация
Осуществляется для проведения биопсии или в случае развития осложнений.
Профилактика
Первичная профилактика отсутствует.
Вторичная профилактика не разработана. Нет никаких мероприятий, способных предотвратить или радикально изменить естественный ход заболевания.
Хотя первичный билиарный цирроз чаще встречается у родственников пострадавших пациентов, рутинный скрининг родственников с использованием панелей антител, в настоящее время проводить не рекомендуется, так как выявляемость заболевания у них остается низкой, а в некоторых странах, скрининг может иметь негативные последствия, связанные с медицинским страхованием и/или нагрузкой на систему здравоохранения. Тем не менее у всех родственников больных первичным билиарным циррозом, следует иметь в виду возможность заболевания, и если у них развиваются типичные симптомы заболевания (в частности — слабость или зуд) или выявляются ненормальные печеночные показатели.
Информация
Источники и литература
- Handbook of liver disease /edited by Lawrence S. Friedman, Emmet B., © by Saunders, an imprint of Elsevier Inc., 2012
- Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология. Национальное руководство. Научно-практическое издание, 2008
- МакНелли Питер Р. Секреты гастроэнтерологии/ перевод с англ. под редакцией проф. Апросиной З.Г., Бином, 2005
- Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей, М.:Гэотар, 1999
- «Primary biliary cirrhosis: A 2010 update» Raoul Poupon, European Association for the Study of the Liver, «Journal of Hepatology», №5(52)
- https://www.ojrd.com/content/3/1/1
- https://bestpractice.bmj.com
- «Primary biliary cirrhosis» David E. J. Jones, aug 2012 —
- https://emedicine.medscape.com
- «Primary biliary cirrhosis» Nikolaos T Pyrsopoulos, may 2013 —
Внимание!
Если вы не являетесь медицинским специалистом:
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта», не может и не должна заменять очную консультацию врача.
Обязательно
обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может
назначить
нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта» являются исключительно информационно-справочными ресурсами.
Информация, размещенная на данном
сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший
в
результате использования данного сайта.
Источник
Стенограмма лекции
XXVI Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей
Общая продолжительность: 21:51
Александр Сергеевич Трухманов, доктор медицинских наук, профессор:
— Разрешите мне с удовольствием предоставить слово доктору медицинских наук Широковой Елене Николаевне с сообщением «Современный консенсус по диагностике и лечению первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита». Пожалуйста, Елена.
Елена Николаевна Широкова, доктор медицинских наук, доцент:
— Большое спасибо, Александр Сергеевич.
Разрешите представить вам современное состояние вопроса по диагностике и лечению первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита.
Прежде всего, определимся, что из себя представляет первичный билиарный цирроз. Это хроническое холестатическое заболевание печени, которое в основе имеет имунно-опосредованную деструкцию мелких внутрипеченочных желчных протоков. Характерным признаком является наличие антимитохондриальных антител.
Факторами риска следует считать наличие аутоиммунных заболеваний печени в семье, курение (как пассивное, так и активное), а также рецидивирующую инфекцию мочевыводящих путей.
Заболеваемость первичным билиарным циррозом составляет от 15 до 400 случаев на один миллион населения. Подавляющее число больных первичным билиарным циррозом – около 90% – это женщины. Средний возраст манифестации заболевания составляет 50 лет.
В настоящее время практически у половины пациентов заболевание диагностируют в бессимптомной стадии. При отсутствии адекватного лечения через 10 – 20 лет у больных может развиться цирроз печени и печеночная недостаточность.
Характерным признаком первичного билиарного цирроза является кожный зуд. Даже чаще чем кожный зуд у больных встречается слабость. Причем нет корреляции слабости с выраженностью гистологических проявлений, с выраженностью биохимических показателей активности и с возрастом пациента.
У половины пациентов может быть желтуха. Характерно наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунное поражение щитовидной железы, аутоиммунный тиреоидит, синдром Рейно.
В ряде случаев мы встречаемся с выраженной гиперпигментацией кожи, наличием ксантелазм и ксантом.
У 60-ти % пациентов, как правило, увеличена в размерах печень. По данным биохимических проб определяется холестаз. Наличие антимитохондриальных антител в титре 1:40 и более является характерным признаком.
Что качается морфологических данных, то определяющим является наличие негнойного деструктивного холангита.
02:42
На этом слайде вы видите фотографию нашей пациентки, которая страдает первичным билиарным циррозом. Выраженные ксантелазмы и ксантомы, которые встречаются реже. Примерно у 10-ти пациентов с выраженным холестазом они располагаются на тыльной поверхности кистей и на уровне локтевого сгиба. Это обусловлено повышением уровня холестерина в сыворотке крови более 400 мг/дл, если это наблюдается на протяжении более трех месяцев.
Итак, какие основные диагностические критерии первичного билиарного цирроза. Это повышение уровня щелочного фосфатаза (ЩФ) и гаммаглутамилтранспептидазы, наличие антимитохондриальных антител фракции М2, направленные к Е2-компоненту пируват-дегидрогеназного комплекса. Это наличие деструктивного холангита, лимфоцитарной инфильтрации.
В ряде случаев приблизительно у 10 – 20-ти больных, которые страдают первичным билиарным циррозом, мы сталкиваемся с ситуацией, когда есть черты и аутоиммунного гепатита. Речь идет о так называемом феномене перекреста. Синдром перекреста – сочетание признаков и аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза.
Считается, что для постановки данного диагноза необходимо наличие двух из перечисленных здесь трех критериев для каждого заболевания.
Для первичного билиарного цирроза это:
- повышение уровня щелочного фосфатаза более чем в 2 раза от верхней границы нормы, либо уровня гамма-глютамилтранспептидаза более чем в 5 раз от верхней границы нормы;
- наличие антимитохондриальных антител в титре 1:40 и выше;
- наличие негнойного деструктивного холангита по данным биопсии печени.
Для аутоиммунного гепатита наличие следующих критериев:
- повышение уровня аланинаминовой трансаминазы более чем в 5 раз от верхней границы нормы;
- повышение уровня иммуноглобулина класса G более чем в 2 раза либо и наличие антител в гладкой мускулатуре в диагностическом титре 1:80;
- по данным биопсии печени важно определение перипортальных или перисептальных ступенчатых некрозов.
05:11
Гистологический препарат. Это ткань печени нашей пациентки, которая страдает синдромом перекреста (первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит). Здесь выраженная лимфогистоцитарная инфильтрация в портальном тракте, в центре наличие ступенчатых некрозов. Чуть правее неравномерно расширенный просвет желточного протока (явление пролиферации дуктов).
Хорошо известно, что препарат, который официально одобрен во всех странах для лечения первичного билиарного цирроза, это «Урсодезоксихолевая кислота» (УДХК). Интересны данные Pares A., которые были представлены в журнале «Гастроэнтерология» в 2006 году, где оценивалось влияние «Урсодезоксихолевой кислоты» на выживаемость больных первичным билиарным циррозом.
Выживаемость тех пациентов, у которых наблюдался хороший ответ на терапию, фактически не отличалась от сходной по возрасту и популяции. Достоверно превосходила выживаемость, которая была прогнозирована по модели «Мэйо». Это зеленая «кривая». Эти данные достоверны, и выживаемость больных с хорошим биохимическим ответом разительно отличается от выживаемости, которая предсказана по модели «Мэйо». А модель «Мэйо» – это практически основная модель, которая позволяет рассчитывать прогностическую выживаемость больных первичным билиарным циррозом.
Что считать хорошим биохимическим ответом. Принято его определять через год терапии «Урсодезоксихолевой кислотой». Существуют так называемые Парижские критерии. Это значит – нормализация уровня билирубина. Он должен составлять менее 1 мг/дл (либо менее 17 мкмоль/л) в системе Си.
Уровень щелочного фосфатаза (ЩФ) должен быть меньше или равен трехкратному лимиту нормы. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) должен быть меньше или две нормы.
Что касается Барселонских критериев, то это снижение на 40 % либо нормализация уровня щелочной фосфатазы через год терапии «Урсодезоксихолевой кислотой».
07:26
Мы имеем собственный опыт четырехлетней терапии «Урсодезоксихолевой кислотой», препаратом «Урсосан» у больных первичным билиарным циррозом. Нами было показано, что по влиянию на биохимические параметры «Урсосан» наиболее эффективен у больных с первой стадией первичного билиарного цирроза. Именно у них была отмечена нормализация уровня сывороточных трансаминаз и снижение уровня билирубина более чем в 2,5 раза. Билирубин – это основной прогностический маркер у больных первичным билиарным циррозом.
Минимальный терапевтический эффект был отмечен у больных четвертой (последней) стадии заболевания на стадии цирроза печени, что согласуется с данными международных исследований.
Итак, стратегия такова. Больные первичным билиарным циррозом должны получать «Урсодезоксихолевую кислоту» в дозе 13 – 15 мг/кг/день. Это стандартная, официально одобренная терапия.
Если наблюдается биохимический ответ, о котором мы уже говорили ранее, следует продолжить монотерапию «Урсодезоксихолевой кислотой» под постоянным контролем состояния пациента, уровня биохимических проб.
Если же ответа нет, и наблюдаются признаки перекреста с аутоиммунным гепатитом, явления лобулярного гепатита, повышение уровня аспарагиновой трансаминазы, либо другая ситуация, то получается субоптимальный биохимический ответ. Полного ответа, которого мы ожидали, мы не получаем. Это практически треть пациентов.
Что делать. В этой ситуации единственного универсального стратегического шага в настоящий момент не разработано. Предполагаются различные варианты. Один из них – это дополнительное назначение «Будесонида» в дозе от 3 до 9 мг в сутки.
Препарат второй очереди – это «Микофенолат Мофетил» . Это иммуносупрессивная терапия, которая позволяет нивелировать или уменьшить побочные эффекты от кортикостероидов. Предлагаемая доза полтора грамма в день.
Если ответа нет, то сейчас рассматривается вопрос о возможности применения фибратов. Продолжительность этого курса в настоящий момент пока не определена. Предполагаемая доза 200 мг препарата в сутки.
10:02
Итак, какие рекомендации по лечению первичного билиарного цирроза могут быть сформулированы на сегодняшний день. По данным Европейского общества по изучению болезней печени считается, что официально одобренным препаратом является «Урсодезоксихолевая кислота». Доза 13 – 15 мг/кг/день на протяжении длительного времени. При субоптимальном биохимическом ответе возможно сочетание «Урсодезоксихолевой кислоты» с «Будесонидом» (глюкокортикоидом второго поколения).
Что касается перекрестного синдрома, то здесь, возможно, и требуется комбинация «Урсодезоксихолевой кислоты» с кортикостеродиами. При втором варианте – монотерапия «Урсодезоксихолевой кислотой».
В нашей клинике, которую возглавляет академик Владимир Трофимович Ивашкин, мы имеем собственный хороший опыт лечения больных перекрестным синдромом «Урсодезоксихолевой кислотой» с кортикостеродиами.
Наши пациенты (58 больных) были разделены на 2 группы в соответствии с вариантом перекрестного синдрома. Больные с первым вариантом принимали кортикостероиды и «Урсосан» (урсодезоксихолевую кислоту – в стандартной дозе 13 – 15 мг/кг/день).
Второй вариант – это пациенты, которые имели гистологические черты, напоминающие первичный билиарный цирроз. В то же время у них наблюдались антитела в гладкой мускулатуре и антинуклиарные антитела в диагностическом титре и достаточно высокая биохимическая активность, повышение уровня трансаминаз. Они получали монотерапию «Урсосаном».
У 60-ти % наших пациентов наблюдался полный ответ, и более четверти демонстрировали частичный ответ на терапию.
11:54
При анализе кумулятивной выживаемости больных перекрестным синдромом нами получено, что выживаемость пациентов превосходит выживаемость, которая была прогнозируема по модели «Мэйо». Выживаемость наших пациентов – это верхняя желтая «кривая». Нижняя красная линяя – это выживаемость, которая прогнозируема по модели «Мэйо». «Урсодезоксихолевая кислота» способна улучшить выживаемость больных перекрестным синдромом.
Какие новые направления в лечении первичного билиарного цирроза существуют в настоящий момент. Это агонисты фарнезоидного Х-рецептора (FXR) – «Обетихолевая кислота». Это 6 ? этил-хенодезоксихолевая кислота, которая сейчас проходит третий этап клинических исследований. Предварительно можно сказать, что она улучшает биохимические тесты больных первичным билиарным циррозом и понижает у них уровень сыворочного иммуноглобулина М.
И второе направление – это агонисты PPAR?. Это фибраты. Они обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим свойством. В настоящий момент активно изучаются.
Второе направление моего сегодняшнего сообщения – это первичный склерозирующий холангит. Это также хроническое холестатическое заболевание печени, которое характеризуется диффузным воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков.
В отличие от первичного билиарного цирроза первичным склерозирующим холангитом болеют преимущественно мужчины. Соотношение мужчин к женщинам 2:1. Как правило, диагностируется заболевание у больных в возрасте 40 лет. Крайне редко – у детей. В 60 – 80-ти % случаев есть сочетание первичного склерозирующего холангита с воспалительными заболеваниями кишечника. 80 % – это больные с неспецифическим язвенным колитом, 10 – 15% – это болезнь Крона.
13:55
Возможны различные клинические варианты дебюта первичного склерозирующего холангита. Это может быть бессимптомное повышение уровня печеночных проб. Больной проходит обследование в рамках диспансеризации и у него фиксируют повышенные маркеры синдрома холестаза.
Либо это классическая манифестация (кожный зуд, слабость, желтуха). Либо это могут быть маркеры рецидивирующего бактериального холангита. Либо диагностика проходит уже на стадии осложнения холестаза. Либо на стадии осложнения портальной гипертензии, когда дебют происходит кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода.
Чаще всего мы фиксируем повышение уровня щелочной фосфатазы. Как правило, это стопроцентная находка при биохимическом исследовании крови. Аспарагиновая и аланиновая трансаминазы повышены практически у 90 % больных. Гамма-глутамилтрансфераза в 85-ти % случаев.
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) обнаруживаются в 65 – 70-ти % случаев (особенно, если у больного есть еще неспецифический язвенный колит). У 60-ти % может быть повышен билирубин. Антитела в гладкой мускулатуре, антинуклеарный фактор мы встречаем приблизительно у половины пациентов.
Основные диагностические критерии первичного склерозирующего холангита. Это наличие хронического холестаза, то есть повышение уровня гамма-глутамилтранспептидаза, щелочной фосфатазы, люцинаминопептидазы (ЛАП). Это данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии или магнито-резонансной холангиографии. Конечно, исключение причин вторичного склерозирующего холангита.
Изменения, которые типичны при проведении холангиографии. Это наличие диффузных мультифакальных кольцевидных стриктур, которые чередуются с участками нормальных или слегка делятированных протоков. Наличие коротких тяжеобразных стриктур или мешотчатых выпячиваний, которые напоминают дивертикулы.
16:06
Данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. Стрелочками отмечены стриктуры внепеченочных желчных протоков.
Магнито-резонансная холангиограмма пациентки 72-х лет, которая страдает первичным склерозирующим холангитом. Верхняя стрелка демонстрирует сужение на уровне переднего правого печеночного протока, а нижняя стрелка указывает на то место, где должен быть виден общий печеночный проток. Отсутствие визуализации говорит о наличии стриктуры.
Что касается данных биопсии печени, то здесь типичный признак – «луковичная шелуха». Это наличие концентрического фиброза. Но когда встает вопрос, всем ли пациентам необходимо выполнение биопсии печени, то в настоящий момент рекомендации такие: нет, не всем пациентам.
Если у вас не вызывает сомнения диагноз первичного склерозирующего холангита, есть типичные биохимические признаки, типичные данные холангиограммы, то в этом случае морфологическая верификация может подождать.
Если у вас есть подозрения, что есть синдром перекреста в сочетании с аутоиммунным гепатитом, либо вы подозреваете склерозирующий холангит в малых протоках (когда отсутствуют характерные холангиографические данные), то здесь, безусловно, решающее слово за биопсией печени.
«Урсодезоксихолевая кислота» – один из тех препаратов, который интенсивно, активно и широко изучался в терапии больных первичным склерозирующим холангитом. Он хорошо известен и одобрен для лечения первичного билиарного цирроза. Учитывая сходность клинических проявлений, многие исследователи пробовали данный препарат в терапии первичного склерозирующего холангита.
Какие черты, какие действия препарата можно считать привлекательными. «Урсодезоксихолевая кислота» стимулирует процессы детоксикации желчных кислот, стимулирует секрецию, обладает подавляющим апоптос-свойством. Кроме того, защищает холангиоциты от токсическо?
