Лечение гепатита с при лейкозе

Написание данной статьи продиктовано необходимостью проведения дифференциальной диагностики между поражениями печени, которыми проявляется вирусный гепатит у больных острым лейкозом и лимфогранулематозом, от тех изменений, которые обусловлены как основным процессом, так и побочным действием лекарственных средств.

Разумеется, мы не ставим перед собой задачу подробного освещения накопленных к настоящему времени данных о лейкозе и лимфогранулематозе. Интересующихся этой проблемой подробно мы отсылаем к руководству по гематологии И. А. Кассирского и Г. А. Алексеева и монографиям И. М. Воронцова с соавт., Ф. В. Курдыбайло, Н. С. Кисляк с соавт.

Начало болезни в большинстве случаев просматривается из-за отсутствия четко выраженных симптомов болезни, однако при тщательном сборе анамнеза удается установить, что еще до появления выраженных признаков болезни наблюдаются следующие симптомы и их комбинации: недомогание, быстрая утомляемость, бледность кожных покровов, субфебрильная температура, боли в горле, небольшое увеличение шейных лимфатических узлов, гепато- и спленомегалия. Температурная реакция при остром лейкозе различна (от субфебрильной до значительного подъема). В ряде случаев температура остается нормальной. Иногда, хотя и редко, возникают боли в костях, появляется геморрагический диатез. В связи с этим первоначальная трактовка заболевания весьма часто оказывается ошибочной (грипп, экссудативный диатез, ангина, туберкулезная интоксикация и др.).

Окончательный диагноз устанавливается на основании исследования периферической крови и миелограммы, в которых обнаруживаются атипичные молодые недифференцированные клетки лимфоидного или миелоидного типа.

Поскольку печень представляет собой орган факультативного кроветворения и играет ведущую роль в межуточном обмене, вовлечение этого органа в патологический процесс при остром лейкозе происходит практически в 100% случаев, т. е. регистрируется так же часто, как и поражение костного мозга.

По данным Г. А. Франк, лейкемическая инфильтрация возникает в областях с наименее дифференцированной соединительной тканью, т. е. в области глиссоновой капсулы и в адвентиции сосудов. Интенсивность лейкемической инфильтрации широко варьирует от незначительной локализованной в портальном тракте до инфильтративного поражения, возникающего по ходу междольковых полей и массивного внутридолькового разрастания. В отдельных участках выявляются и очаги некроза с постоянным холестазом.

В терминальном периоде острого лейкоза инфильтративный характер поражения печени выражен особенно интенсивно. При этом возникают изменения в самой паренхиме печени, внутрипеченочная обтурация мелких желчных ходов с образованием холестазов. Однако при этом поражении желтуха возникает редко.

Н. А. Краевский с соавт., изучая патологоанатомическую картину при лейкозе и описывая морфологические изменения, отмечал, что ткань печени на разрезе лишена правильного рисунка, цвет ее сероват. В ряде случаев скопления гемоцитобластов, миелоцитов обнаруживаются в просветах расширенных капилляров. Эти скопления носят характер лейкемических стазов, и обычно устанавливается определенная зависимость между их интенсивностью и количеством лейкоцитов в периферической крови. При этом фагоцитоз купферовскими клетками весьма сильно выражен.

Наряду с описанными изменениями в сосудистой стенке возникают пролиферативные и метапластические процессы со стороны субэндотелиальных и адвентициальных клеток, стазы и закупорка сосудов. Описанные морфологические изменения в паренхиме обусловливают возникновение кровоизлияний и усугубляют тяжесть функциональных нарушений печени. Вовлечение в патологический процесс печени закономерно приводит к нарушению обмена: белкового, реже — пигментного, а также к снижению антитоксической функции органа.

Решению вопроса о вовлечении печени в патологический процесс может способствовать исследование энзимного спектра крови. Таких исследований немного, и они, как правило, не носят комплексного характера. Так, А. В. Добронравов, Е. А. Слатин, изучив активность сорбитдегидрогеназы в плазме крови у 23 детей, больных острым лейкозом, установили небольшое нарастание активности данного энзима.

Увеличение активности трансаминаз при остром лейкозе описано рядом авторов.

Работами Н. М. Гвенетадзе и др. было установлено, что увеличение активности трансаминаз наблюдается в фазе обострения процесса с последующей тенденцией к их нормализации в периоде ремиссии.

Forster, Filippa также сообщили о наличии гиперферментемии при диффузной инфильтрации печени лейкемическими клетками.

Изучение активности изоэнзима ЛДГ показало, что у детей, больных острым лейкозом, в разгаре заболевания имеет место снижение активности общей ЛДГ с увеличением изофракции ЛДГ5, что свидетельствует, по мнению авторов, о значительной интенсивности гликолиза в «бластных» клетках. В периоде ремиссии активность ЛДГ в лейкоцитах нарастает, но все же не достигает физиологического уровня.

В соответствии с поставленной задачей для установления характера энзимологических нарушений при остром лейкозе у детей Э. М. Петровой в содружестве с сотрудниками руководимого нами отдел) был изучен энзимный спектр крови у 94 больных детей в динамике заболевания острым лейкозом. Исследование проводилось в первичноактивной фазе (55 детей), в фазе ремиссии (43), обострения (49) и в терминальной фазе (27).

Проводили определение активности энзимов с различной внутриклеточной локализацией (цитоплазматические) — ГПТ, ФМФА, митохондриальный — ГлДГ, со смешанной локализацией МДГ и ГЩТ, а также осуществлялось исследование уровня билирубина крови, протеинограммы и различных факторов свертываемости крови.

Из статистических данных видно, что уже в первично-активной фазе острого лейкоза наблюдается увеличение активности всех энзимов, с наибольшей частотой нарастает уровень ГлДГ, что свидетельствует о возникновении поражения гепатоцитов. Для решения вопроса о степени вовлечения печени в патологический процесс и характере морфологических изменений мы приводим результаты гистологического исследования препаратов печени, произведенного прозектором Р. С. Пасовым. На основании проведенного изучения аутопсийного материала было установлено, что у большинства умерших (18 из 21) имела место специфическая лейкемическая инфильтрация печени недифференцированными клетками миелоидного и лимфоидного типа.

С наибольшим постоянством лейкемические инфильтраты располагались в перипортальных прослойках. Однако в 12 случаях эти скопления определялись также во внутридольковых капиллярах и в перикапиллярных прослойках — между печеночными балками. Характерно, что лишь у половины исследованных больных степень лейкемической инфильтрации печени (по гистологическим данным) коррелировала со степенью гепатомегалии. У всех 12 умерших детей, у которых на аутопсии была выявлена выраженная лейкемическая инфильтрация печени, при жизни была повышена активность ГлДГ (максимально до 14,4 ед.), у 6 — МДГ (до 121 ед.) и у 4 — ГЩТ (до 250 ед.). Увеличение активности цитоплазматических энзимов регистрировалось реже; ГПТ — у 2 (максимально 250 ед.), ФМФА — у 5 (максимум 3,5 ед.).

Лишь в 5 случаях, наряду с лейкемической инфильтрацией, имели место и очаговые некробиотические изменения, локализованные в центре или по периферии печеночных долек, и дискомплексация печеночных балок. В этой группе больных ферментативные изменения также в основном характеризовались увеличением активности ГлДГ.

У 8 — лейкемическая инфильтрация печени сочеталась с жировой дистрофией органа. У 7 из 8 умерших активность трансаминаз в терминальном периоде была в пределах физиологической нормы, а активность ГлДГ и МДГ была незначительно увеличена У 4.

Таким образом, наличие жировой дистрофии печени в большинстве случаев не сопровождалось существенными нарушениями энзимного спектра.

Из приведенных данных также четко видно, что активность цитоплазматических энзимов у больных острым лейкозом несравненно ниже таковой у больных вирусным гепатитом (даже при легкой его форме), что может быть положено в основу дифференциальной диагностики. Ни у одного обследованного больного не был выявлен НВ-антиген, что является дополнительным доказательством отсутствия у данных больных вирусного гепатита.

При изучении состояния пигментного обмена в различные периоды болезни обращает на себя внимание, что в первично активной фазе острого лейкоза содержание свободной и связанной фракций билирубина находилось в пределах физиологической нормы (табл. 22). Лишь у одного больного в фазе обострения имело место увеличение общего билирубина до 2,33 мг% с преобладанием свободной его фракции — 1,7 мг%, а в терминальном периоде — у 2 детей (за двое суток до смерти).

Таким образом, у больных острым лейкозом нарушения пигментного обмена наблюдаются крайне редко.

Были обнаружены значительные нарушения в белково-синтетической функции печени, характеризующиеся уменьшением содержания альбуминов (49,5 ± 0,6%), увеличением альфа-глобулинов (12,7±0,4%) и снижением протромбинового индекса, а также V и VII факторов свертываемости крови.

Специально следует отметить, что при возникновении вирусного гепатита у детей, больных острым лейкозом, мы неизменно наблюдали типичные для вирусного гепатита клинические и биохимические проявления.

Заслуживает особого внимания тот факт, что в процессе проведения цитостатической терапии при хроническом гепатите без острого лейкоза нам не приходилось наблюдать существенно выраженного токсического повреждения печени. В ряде случаев был достигнут лечебный эффект в лечении больных хроническим гепатитом при применении 6-меркаптопурина, метотрексата, имурана. Это подтверждается и нашими собственными наблюдениями в клинике. Вместе с тем, назначение цитостатиков детям, больным острым лейкозом, в периоде заболевания вирусным гепатитом вызывало обострение последнего. Мы неоднократно убеждались в том, что цитостатическую терапию таким больным можно проводить лишь в периоде реконвалесценции вирусного гепатита.

Необходимо специально отметить, что у больных лейкозом в связи с лечением их трансфузиями крови (7 из 94) возникло парентеральное инфицирование вирусным гепатитом. Диагностика последнего не вызывала трудностей. Все дети переносили среднетяжелую форму болезни, протекавшую с нарушением пигментного обмена, и были госпитализированы в клинику ЛНИИДИ.

Лечение. При лечении острого лейкоза большинство исследователей отмечают, что препараты, применяемые для оказания цитотоксического действия на метаплазированиые элементы, в ряде случаев вызывают одновременно и серьезные осложнения как со стороны гемопоэтических органов, так и со стороны сердца, почек, печени и других систем.

В последнее время установлено развитие цирроза печени у больных, получавших метотрексат при лечении псориаза.

Имеющиеся по данному вопросу работы неполно отражают все встречающиеся осложнения и их генез. Применяемые в практике лечения лейкоза 6-меркаптопурин и метотрексат вызывают как повреждение клеточных мембран (цитотоксический эффект), так и необратимые изменения в межуточном обмене.

Таким образом, в настоящее время перед клиницистом-гепатологом стоит весьма серьезная задача умело провести дифференциальную диагностику различных заболеваний и повреждений печени, в том числе с лекарственными гепатитами.

Холестатические медикаментозные гепатиты, по мнению Rauturesu, возникают в результате внутрипеченочного холестаза и проявляются желтухой, зудом, умеренной гепатомегалией, увеличением количества общего билирубина, холестерина, а иногда и липидов крови и щелочных фосфатаз. При гистологическом исследовании определяется множество пигментных тромбов в междольковых канальцах. Холестатический гепатит, как правило, носит доброкачественный характер.

Цитолитические медикаментозные гепатиты встречаются реже, чем холестатические, и по клиническим и гистологическим проявлениям имеют сходные признаки с вирусным гепатитом. Прогноз при этих гепатитах серьезнее. Причиной возникновения цитолитических медикаментозных гепатитов могут явиться 6-меркаптопурин, аминоптерин, метотрексат, противотуберкулезные препараты и др.

В диагностическом отношении очень важным является увеличение в крови активности цитоплазматических энзимов и, в частности, трансаминаз. Таким образом, активность энзимов в сыворотке крови может быть повышенной в результате не только гибели клеток, но и вследствие «вымывания» составных ее частиц. Приведенное положение подтверждает мнение Englhardt, а также и наше о том, что исследование ферментов имеет ведущее значение в изучении патологии печени.

Очевидно, что существенная информация может быть получена лишь при одновременном определении ряда энзимов, расположенных в различных клеточных структурах. Необходимо, вместе с тем, учитывать, что при любом нарушении энергетического обмена (вызванного либо воспалением, либо токсическим действием лекарственных веществ, либо гипоксией) проницаемость мембран увеличивается и энзимы начинают «уходить» из клетки в кровеносное русло. Таким образом, можно считать, что активность энзимов в сыворотке крови является в известной мере количественным показателем степени повреждения паренхимы печени. Для решения вопроса о глубине повреждения печени необходимо исследование энзимов с различной внутриклеточной локализацией.

Вещества, способные вызывать так называемую индукцию микросомальных биотрансформационных систем в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита, могут быть разделены на экзогенные (лекарственные) и эндогенные (подобно стероидам и жирным кислотам).

Представленные данные свидетельствуют о том, что при анализе изменений функционального состояния печени у больных лейкозом нужно иметь в виду возможность инфицирования их вирусным гепатитом.

В этих случаях необходима госпитализация в специализированные стационары и отмена цитостатических препаратов.

У больных острым лейкозом во всех его фазах, как показали наши исследования, может иметь место умеренное увеличение активности ряда энзимов в сочетании со снижением синтетической функции печени, однако степень изменения этих показателей значительно меньше, чем у больных вирусным гепатитом.