Лечение ревматоидного артрита при гепатите с

1. Как правильно «построить» лечение пациента с активным ревматоидным артритом на фоне вирусного гепатита С или В, если артрит не чувствителен к традиционной терапии и требует назначения иммунобиологических препаратов?

Лечение пациентов с ревматоидным артритом и сопутствующими заболеваниями — постоянная задача для ревматологов и врачей других специальностей, причем возможности специалистов с каждым годом непрерывно меняются. Последние тенденции в гепатологии позволяют предположить, что уже через год-два мы будет иметь совершенно другие виды терапии и совершенно другие ее результаты.

Фактор некроза опухоли (ФНО) играет важную роль в элиминации вируса гепатита С и его репликации. Уровень ФНО в крови повышен при гепатите С и принимает участие в противовирусной резистентности. По некоторым данным, назначение анти-ФНО препарата этанерцепта при ревматоидном артрите на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С (интерфероном 2b и рибавирином) не только не снижает, но даже повышает эффективность последней: полная эрадикация вируса наблюдалась у 63% пациентов, а при назначении вместо этанерцепта плацебо — только у 32%. В то же время, терапия анти-В-лимфоцитарными препаратами (ритуксимаб) снижала уровень IgG, усиливала репликацию вирусной РНК и вызывала диссеминацию вирусных частиц из разрушенных В-лимфоцитов. Однако, ритуксимаб эффективен при криоглобулинемическом васкулите при гепатите С.

Интерлейкин 6 играет роль в регенерации и пролиферации печеночных клеток. Уровень интерлейкина 6 повышен в крови больных с хроническим гепатитом С, циррозом, и гепатоцеллюлярной карциномой. Пока очень мало информации о возможностях применения тоцилизумаба при ревматоидном артрите на фоне хронического гепатита С.

При гепатите С, если нет активного воспаления в печени и гепатоцеллюлярного некроза, большая часть врачей обычно из иммунобиологических препаратов применяет ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО-ингибиторы). Накоплен достаточный опыт подобного лечения при гепатите С, и Рекомендации Американской Коллегии Ревматологов 2012 года ссылаются на эти данные. Если на момент начала терапии артрита у пациента сравнительно нормальные показатели ферментов печени, такая тактика лечения не должна вызывать опасений.

В соответствии с Рекомендациями Американской Коллегии Ревматологов (ACR), гепатологи должны наблюдать таких пациентов и мониторировать их состояние, включая проведение биопсии печени до начала лечения, динамику печеночных ферментов и уровень вирусной нагрузки. В Рекомендациях не указано, можно ли заменить биопсию печени методами неинвазивной оценки поражения печени по показателям крови (например, фибротест или фибромакс). ACR рекомендует назначать в этих случаях этанерцепт при хроническом гепатите С. При остром гепатите или обострениях хронического гепатита С назначения биологических препаратов следует избегать.

Применяемая фоновая терапия метотрексатом или лефлуномидом может усугубить тяжесть поражения печени, поэтому монотерапия иммунобиологическими препаратами предпочтительнее комбинации с базисными препаратами. Новые стратегии лечения гепатита С, основанные на безинтерфероновых препаратах, не имеют тяжелых побочных эффектов обладают очень высокой эффективностью, в связи с чем возможности лечения гепатита значительно расширяются.

Что касается гепатита В, то Рекомендации ACR 2012 не рекомендуют применение биологической терапии у больных с активным гепатитом В, но ничего не говорят о пациентах, которые перенесли его в прошлом и являются серопозитивными.

По данным Американской Ассоциации Гастроэнтерологов (2015), иммуносупрессивные препараты можно классифицировать на 3 группы по частоте реактивации гепатита В:

  • препараты высокого риска (>10% случаев) — ритуксимаб;
  • умеренного риска (1–10%) — все другие иммунобиологические препараты;
  • низкого риска (<1%) — традиционные базисные препараты (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин).

У пациентов с наличием HBsAg в крови следует выяснить вирусную нагрузку (количество вируса в единице объема крови) до начала лечения, а противовирусную терапию обязательно начать за неделю до начала применения биологических препаратов (высокого или умеренного риска реактивации). Противовирусное лечение следует продолжать не менее 3–6 месяцев после прекращения биологической терапии артрита. Европейская Ассоциация по изучению болезней печени (EASL) рекомендует предпочитать энтекавир и тенофовир ламивудину. Такая же тактика у HBsAg-негативных и HBcAb-позитивных больных при обнаружении вируса гепатита В в крови.

Продолжаются дебаты о тактике лечения пациентов без поверхностного антигена гепатита В (HbSAg) при обнаружении антител к HBCor антигену без определяемого ДНК HBV методом полимеразной цепной реакции в крови. В основном это касается пациентов, у которых раньше некоторые тесты на гепатит В были положительны или сомнительны. При этом следует иметь в виду, что при применении некоторых биологических препаратов (особенно это касается ритуксимаба) у пациентов с положительными тестами на наличие антител к гепатиту В и отрицательными на наличие антигенов есть опасность реактивации болезни. По данным исследований, при использовании ритуксимаба частота реактивации возрастает от 3,4% до 80% среди HBsAg-позитивных и от 1,5% до 23,8% у HBsAg-негативных пациентов, иногда с летальным исходом.

В то же время, недавние результаты длительных наблюдений за большим количеством HBsAg-негативных пациентов с наличием антител к HBcor-антигену, которым в лечении артрита использовали множество биологических препаратов (включая ритуксимаб) без какой-либо предшествующей противовирусной профилактики, не продемонстрировали сероконверсии у этих больных при наблюдении от 2 до 5 лет, т. е. риск реактивации инфекции у них был достаточно низким. И в большей части случаев больной с гепатитом В при наличии антител к Cor-антигену может получать биологические препараты.

В настоящее время EASL и Американская Академия Гастроэнтерологов при лечении ритуксимабом (биологический препарат с высоким риском реактивации гепатита В) рекомендуют назначение профилактической противовирусной терапии. При лечении биологическими препаратами умеренного риска реактивации хорошей альтернативой может быть тщательный мониторинг возможной реактивации вирусной инфекции (уровень трансаминаз, HBsAg, вирусная нагрузка).

И хотя большинство пациентов с хронической формой гепатита В вынуждены принимать противовирусную терапию практически постоянно, эти препараты, в основном, не очень токсичны. Поэтому тактика лечения ревматоидного артрита для пациента с хроническим гепатитом В, даже в случае, если терапия с подавлением вируса вынуждена проводится длительно, обычно допускает применение биопрепаратов без особого опасения, что вирус выйдет из-под контроля (при условии постоянного клинико-лабораторного наблюдения и контроля инфекционистом и ревматологом).

2. Какие пациенты наиболее подходят для применения терапии ингибиторами Янус-киназы (JAK), и на каком этапе лечения больных ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, уместно добавление терапии JAK-ингибиторами?

К сожалению, в настоящее время нет диагностических инструментов и предикторов ответа на биологические препараты разных групп (классов).

Поэтому клиническая оценка целесообразности применения того или иного препарата — единственно доступный инструмент (можно учитывать приемлемость внутривенных или подкожных введений, или же предпочтения пациентов принимать только таблетированные средства). Следует также учитывать опыт предшествующей терапии биологическими препаратами у данного конкретного пациента при принятии решения о продолжении терапии.

В то же время, данные об эффективности применения JAK-ингибиторов подтверждают, что они нисколько не уступают ингибиторам ФНО. Опубликованы несколько сравнительных исследований, включая опубликованные в New England Journal of Medicine, где тофацитиниб (JAK-ингибитор) сравнивался с ФНО-ингибитором адалимумабом, и продемонстрировал при этом достаточно неплохие результаты. Тофацитиниб и адалимумаб продемонстрировали схожие преимущества в сравнении с плацебо у пациентов, страдающих ревматоидным артритом и имеющих недостаточную реакцию на метотрексат, который они продолжали принимать в качестве фоновой терапии. Шестимесячное применение обоих агентов привело к клиническому и статистическому уменьшению проявлений и симптомов активного ревматоидного артрита; статистически разница по шкалам ACR-20 и ACR-50 была заметна уже через один месяц. Спустя полгода активного применения, улучшилась физическая функция, ремиссии удлинились. Повышения уровней аминотрансфераз наблюдались чаще, чем в плацебо; также было отмечено уменьшение уровня нейтрофилов и умеренная анемия. У части пациентов отмечено небольшое повышение уровней сывороточного креатинина, холестерина и холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности. Серьезные инфекции возникли у 3,4% и 4% пациентов, принимавших тофацитиниб в дозах 5 мг и 10 мг соответственно, и у 1,5% пациентов, получавших адалимумаб.

С точки зрения безопасности, большинство пациентов, по-видимому, предпочтут начать терапию с препаратов, которые имеют многолетний опыт применения, если только не вмешаются иные соображения или возобладает желание перорального приема препарата. В связи с этим, большинство пациентов, да и, наверное, ревматологов предпочитают начинать лечение с ФНО-ингибиторов, просто из-за того, что они знакомы с ними уже 15 с лишним лет.

3. Какую стратегию лечения можно рекомендовать пациентам с ревматоидным артритом, которым не помогает терапия метотрексатом, ритуксимабом или актемрой?

Для тех пациентов, которым не помогает биологическая терапия указанными выше препаратами, ингибиция Янус-киназы может оказаться отличным выбором.

Тот факт, что этот препарат оказывает воздействие одновременно на многие цитокины, очень обнадеживает, поскольку это может приводить к воздействию сразу на несколько звеньев воспалительного процесса при ревматоидном артрите.

Обычно рекомендуют прием тофацитиниба дважды в день или барицитиниба один раз в день, в сочетании с другими препаратами. Следует отметить, что тофацитиниб очень хорошо показал себя у тех пациентов, которые не могут или не хотят принимать метотрексат в качестве фоновой терапии.

К сожалению, ингибиторы Янус-киназы в Украине и в странах Европы пока не зарегистрированы, но, поскольку в ближайшие годы у ревматологов этих стран появится возможность использовать эти препараты в своей повседневной практике, нужно быть готовым к назначению этих средств и знать об их возможностях и ограничениях.

Материалы подготовлены на основе Рекомендаций Американской Коллегии Ревматологов 2012 года, а также статьи John S Richards и соавт. How to use biologic agents in patients with rheumatoid arthritis who have comorbid disease. BMJ 2015;351.

Добавлено 3 марта 2016.Версия для печати

comments powered by

Читайте также:  Вакцинация беременных против гепатита в

Источник

Результаты

DAS28 и MHAQ показали значительные различия между группами РА и РА/ВГС (p 0,001), причем более высокие средние значения наблюдались в группе РА/ВГС (5,4 ± 1,1 и 1,05 ± 0,79 соответственно). Значительно более высокие показатели количества синовитов US7 были в группе РА/ВГС, по сравнению с группой РА (p = 0,03). Показатели US7 выявили значительные положительные корреляции с оценкой синавита DAS28, которые в обеих группах коррелировали с оценкой MHAQ.

Обсуждение

Ревматоидный артрит — хроническое системное воспалительное заболевание. Наличие синовита признано одним из важнейших предрасполагающих факторов последующих структурных повреждений. Минимизация активности заболевания за счет строгого контроля и агрессивной терапевтической коррекции стала предпочтительным планом лечения для улучшения исхода у пациентов с РА, включая достоверное снижение скорости прогрессирования с рентгенологическим контролем и увеличение показателей ремиссии. Ультразвуковые методы визуализации дают дополнительную информацию о состоянии суставов у пациентов с подозрением на РА. По сравнению с клиническим обследованием УЗИ демонстрирует более высокую чувствительность при выявлении синовита как при РА с длительным течением, так и при раннем обнаружении. Для выявления синовита УЗИ выгодно отличается от других методов визуализации, таких как: контрастная МРТ, артроскопия и сцинтиграфия. Использование методов допплерометрии позволяет оценить состояние сосудистой системы мягких тканей и с высокой достоверностью выявлять активный синовит при РА.

В 2008 году было проведено демографическое и медицинское обследование (DHS) для выявления антител к ВГС на общенациональной выборке (6052 женщины и 5074 мужчины) в Египте. Показатели заболеваемости оцениваются как 2,4/1000 человек/год, что свидетельствует о высоком уровне распространения ВГС. Данное исследование проводилось с целью оценки влияния ВГС на пациентов с РА, ее связи с активностью заболевания и связи с результатами ультразвукового исследования.

Читайте также:  Светлый кал при гепатите фото

Данное исследование проведено на 155 пациентах РА, разделенных на две группы по наличию ВГС. Исследование Patel имело схожий дизайн. Результаты нашего исследования выявили незначительные различия по возрасту, полу или длительности заболевания между группами РА и РА/ВГС, хотя более высокие показатели возраста были отмечены в группе РА/ВГС, что соответствовало результатам другого исследования на 150 пациентах с РА. Однако Patel отмечает достоверно более молодой средний возраст в группе РА/ВГС по сравнению с группой РА без ВГС.

В нашем исследовании длительность утренней скованности, отеки и значение DAS28 сильно разнились между группами РА и РА/ВГС. Значения DAS28 были выше у пациентов в группе РА/ВГС по сравнению с группой РА. В то же время Patel сообщил о неточностях в расчетной методике, что привело к увеличению показателей DAS28 у пациентов с РА сопутствующим ВГС по сравнению с пациентами в группе РА. Противоречивость результатов выявило несущественные различия в оценке DAS28 между данными группами, обусловленными небольшим размером выборки. Однако, результаты показали значительно большую интенсивность болевого синдрома в группе РА/ВГС по сравнению с группой РА. Это согласуется с предыдущим исследованием, в котором обнаружены более высокие показатели активности воспаления и соответствующие признаки (боль, скованность, отеки и значение DAS28) среди пациентов с ВГС и РА.

Данное исследование показало значительно более высокий средний показатель MHAQ у пациентов с РА/ВГС. Эти результаты подтверждаются предыдущим исследованием Mahmoud, который продемонстрировал значительно более высокие значения оценки MHAQ в группе РА/ВГС по сравнению с группой РА без ВГС; однако Patel обнаружили незначительные различия данных показателей, несмотря на явную тенденцию к высокому среднему MHAQ в группе РА/ВГС. Наши результаты, касающиеся самооценки боли у пациентов, объясняются более высоким уровнем поражения суставов наблюдаемым в группе РА/ВГС. Роль сопутствующего ВГС при самооценке боли и качества повседневной жизни согласуется с работой Foster, в которой пациенты с хроническим ВГС имели значительно более высокие показатели функциональных ограничений в социальной сфере, низкой физической силы и выносливости, высокой утомляемости по сравнению с пациентами, имеющими хронический гепатит B. Кроме того, Barkhuizen продемонстрировали значительные жалобы на усталость и скелето-мышечную боль среди пациентов имеющих ВГС по сравнению с другими группами пациентов, имеющих сопоставимую степень поражения печени, не связанную с ВГС. Более того, в систематическом обзоре Spiegel, при исследовании пациентов с ХВГС при использовании количественного оценочного инструмента для анализа качества жизни связанного со здоровьем (HRQoL) полученные значения были достоверно меньше по сравнению с контрольной группой без ВГС. В исследовании, посвященном изучению фибромиалгии среди 185 пациентов с ВГС, сообщалось о более высокой распространенности данного симптомокомплекса (57%), при этом, одна треть пациентов страдала от функциональной недостаточности.

Читайте также:  Что такое гепатит а фото

Были отмечены незначительные различия между группами РА и РА/ВГС, относящимися к ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП): в группе РА / ВГС была обнаружена более высокая активность РФ и АЦЦП по сравнению с группой РА.

В данном исследовании также отмечено значительное увеличение использования преднизона, сульфасалазина, МТХ, хлорохина/гидроксихлорохина и НПВС у пациентов с РА/ВГС по сравнению с группой РА. Аналогично, Patel сообщил о тенденции к более частому использованию преднизона в группе пациентов с РА/ВГС. Различия в исследовании Patel могут быть связаны с большим использованием ингибиторов фактора некроза опухоли (анти-ФНО) в группе РА/ВГС, при этом ни один из наших пациентов не получал аналогичных препаратов — это может объяснить более высокие показатели значений DAS28 и MHAQ, наблюдаемые в нашей группе пациентов РА/ВГС.

US7 показал значительную разницу между группами РА и РА/ВГС с более высокими средними значениями, наблюдаемыми в группе РА/ВГС. Незначительные различия были отмечены в отношении синовита, тендосиновита и эрозий. Возможным объяснением несущественной разницы между обеими группами является тот факт, что гормональная терапия чаще проводилась в группе РА/ВГС. Было высказано предположение, что прием гормональных препаратов даже в низкой дозе может приводить к заметному уменьшению синовита по сравнению с монотерапией MTX.

Оценки синовита и теносиноита US7 значительно коррелировали с результатами DAS28 как в группах РА, так и в РА / ВГС. Backhaus так же оценил достоверность US7 среди пациентов с РА при различных методах лечения в течение одного года и обнаружили значительную корреляцию с DAS28.

Рост общих повреждений связан с увеличением риска будущей инвалидности, особенно по мере увеличения длительности течения заболевания. Данные немецкой US7 для оценки эрозии достоверно коррелировали с продолжительностью заболевания как в группе РА, так и в группах РА/ВГС — US7 способен исследовать суставы в нескольких разных плоскостях, а также небольшие суставы. Безусловно, дальнейший статистический и регрессионный анализ был бы ценным для определения достоверности оценки US7 по сравнению с другими показателями активности болезни в качестве диагностического инструмента для выявления активности заболевания среди пациентов с РА независимо от наличия сопутствующего ВГС.

В заключение, сопутствующий ВГС у пациентов с РА может привести к ограничению при выборе терапевтических средств и потребует внесения корректировок в планы лечения обоих заболеваний, при этом ВГС оказывает влияние на активность течения РА. Это может объяснить более высокие показатели активности болезни (DAS28) и функционального статуса (MHAQ), наблюдаемые в группе РА/ВГС по сравнению с группой РА. В тоже время, следует заметить, что немецкая система US7 является ценным объективным инструментом для оценки активности РА, независимо от наличия сопутствующего ВГС.

Источник:

«Impact of hepatitis C virus infection on disease activity, functional status and ultrasonography findings in Egyptian rheumatoid arthritis patients»
The Egyptian Rheumatologist. Volume 40, Issue 2, April 2018 , Pages 79-83
https://doi.org/10.1016/j.ejr.2017.07.002

Коллектив авторов:

Nabila Ab, EI-Hamid Gohar, Mayada Ali Abdalla, Marwa Khairy Mehasseb, Walaa Abd El-Rahman Saleh.

Rheumatology and Rehabilitation Department, Faculty of Medicine, Cairo University, Egypt
Endemic Medicine Department, Faculty of Medicine, Cairo University, Egypt

Источник