Мутирует ли вирус гепатита в

Мутации вируса гепатита В. Генетическая изменчивость ВГВ

Мутантом (от лат. mutare — меняться) называют ген, хромосому, организм или популяцию, отличающуюся от соответствующего дикого типа одним или более генетическим изменением — мутацией. Мутация — это относительно устойчивое и передающееся по наследству изменение генетического материала, представляющее собой биохимическое изменение в кодоне или физическое изменение в межхромосомных взаимоотношениях. Мутации HBV в современной научной литературе описывают довольно часто.

Установлено, что HBV подвержен более частым мутациям, чем предполагалось ранее, поскольку для его репликации необходима обратная транскрипция РНК-прегенома — процесс, при котором вероятность ошибок считывания весьма высока. Эта вероятность, как установлено, составляет 2×10-4 замен оснований на сайт в год, то есть на 4 порядка превышает частоту мутаций других ДНК-вирусов, хотя и не достигает частоты мутаций РНК вирусов.

Наличие длинных участков делеций свидетельствует о присутствии и других механизмов мутагенеза. Это могут быть ошибки считывания на других этапах репликации, действие клеточной топоизомеразы и сплайсинг генов с альтернативными донорными и акцепторными сайтами. Мутации могут возникнуть также в результате рекомбинации между коинфицирующими штаммами. Мутации HBV не ограничиваются отдельными ОРС и происходят во всех генах вируса и регуляторных элементах.

Среду мутантов HBV, выделяемых от пациентов как с острой (фульминантной), так и хронической инфекцией, различают 4 группы: мутанты генов pre-сorе и core, мутанты генов preS и S (поверхностных) белков, мутанты генов полимеразы/обратной транскриптазы и мутанты гена X. Нередко у одного пациента мутанты сосуществуют с вирусами дикого типа. Фактически слугаи инфекции с угастием мутантных штаммов вируса следует рассматривать как микст-инфекцию с разными исходными ДНК, взаимодействующими друг с другом путем trans-активации и рекомбинации.

мутации вируса гепатита В

Впервые мутанты HBV обнаружены у пациентов с хроническим гепатитом В, в крови которых выявляли вирусную ДНК на фоне отсутствия серологических признаков текущей или перенесенной инфекции (т. е. HBsAg и анти-HBs). Поскольку HBV может персистировать в организме в течение нескольких лет и даже десятилетий, мутации способны накапливаться и становиться клинически значимыми.

Основными факторами, способствующими этому накоплению, являются: длительное время персистенции вируса, высокая скорость репликации вируса (с выбросом в периферическую кровь до 1011 вирусных частиц в день), иммунный пресс и пресс лекарственной терапии. Некоторые мутации способны влиять на специфику течения инфекционного процесса, эффективность диагностики, профилактики и лечения. Эти важные в практическом отношении влияния позволяют ввести классификацию соответствующих механизмов. Так, снижение скорости выведения вирусов из организма иммунной системой и возрастание устойгивости к лекарственной терапии называют, соответственно, «иммунным ускользанием» и «терапевтическим ускользанием».

Мутации в генах, кодирующих белки оболочки вируса, способны привести к снижению возможностей диагностических систем по детекции вируса и даже его полной «необнаруживаемости» методами, основанными на применении антител к вирусу дикого типа («диагностигеское ускользание») или к нераспознаванию нейтрализующими антителами, индуцированными вакцинацией {«вакцинное ускользание»).

Точечные мутации в S-гене представляют наибольший интерес для практического здравоохранения, поскольку они способны влиять на иммуногенность HBsAg и, особенно, его детерминанты а, к которой вырабатываются протективные антитела. Для того чтобы объяснить, как мутация в одном участке гена может влиять на структуру двух или более удаленных друг от друга эпитопов, была предложена новая модель большого гидрофильного региона (БГР) S-белка.

Исходная модель детерминанты а белка S предполагала наличие двухпетлевой структуры в районе аминокислотных остатков 124-147 с дисульфидными мостиками между аминокислотными остатками 124 и 137. В соответствии с вновь предложенной моделью (36), которая не отрицает возможного наличия дисульфидных мостиков, большой гидрофильный регион белка S (аминокислотные остатки 100-160 или 169) рассматривают как паутиноподобную структуру, образованную цистеиновыми остатками в позициях 107, 137, 138, 139 и 149 и локализованную на наружной оболочке вириона. Пептидные петли, образованные аминокислотными остатками 107-137 и 139-147, формируют выступы на оболочке вириона, а еще одна плотная петля образована аминокислотными остатками 121-124.

Весь БГР разделен на 5 антигенных регионов, названных HBsl (от начала до аминокислотного остатка 120), HBs2 (аминокислотные остатки 120-123), HBs3 (а. о. 124-137), HBs4 (а. о. 139-147) и HBs5 (а. о. 148-169). Имеются данные о том, что пептидные петли антигенных регионов HBs2 и HBs4 плотно примыкают друг к другу.

— Также рекомендуем «Заражение гепатитом В после прививки. Иммунитет к вирусу гепатита В»

Оглавление темы «Диагностика вирусных гепатитов»:

Подтверждение или исключение гепатита D и гепатита С у детей
ИФА в диагностике вирусных гепатитов. Возможности иммуноферментного анализа
Вирус гепатита В и его антигены
Мутации вируса гепатита В. Генетическая изменчивость ВГВ
Заражение гепатитом В после прививки. Иммунитет к вирусу гепатита В
Варианты HBsAg гепатита В и их распространение
Современная диагностика гепатита В. Выявление HBsAg
Вирус гепатита С и его геном
Белки и антигены вируса гепатита С. Диагностика ВГС
Современная диагностика вирусного гепатита А. Антигены HAV

Источник

Гепатит В – это заболевание, которое вызывается вирусом гепатита В (HBV), оно распространено во всем мире. Вирус содержится во всех биологических жидкостях пациентов с острой или хронической инфекцией. При передаче вируса вертикальным (от матери к ребенку) или горизонтальным путем (между маленькими детьми во время игры) инфекционный процесс почти всегда становится хроническим.

Напротив, когда передача вируса происходит между подростками или взрослыми – обычно через сексуальные контакты, зараженные шприцы и менее часто при переливании элементов крови – инфекция обычно разрешается, если только пациент не иммуносупрессирован (например, имеет ВИЧ-инфекцию или заболевание крови). Важную роль в профилактике инфекции имеет образование населения и знания о том, каким образом можно избегать рискованных поведенческих схем и предотвратить инфицирование гепатитом.

Работники здравоохранения в Израиле представляют собой группу повышенного риска инфицирования HBV, следовательно, они проходят вакцинацию перед приемом на работу.
Каждый человек с хронической HBV- инфекцией должен думать о предотвращения новых случаев заболевания, поэтому необходимо уделять внимание образованию пациентов.
Беременные женщины должны проходить скрининг на наличие гепатита В до родов, поскольку это помогает предотвратить появление следующего поколения, с хронической инфекцией HBV

Гепатит и цирроз

Пациенты с хронической HBV — инфекцией обладают повышенным риском развития цирроза печени, приводящего к декомпенсации функции печени и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), хотя у большинства пациентов она протекает благоприятно.

Мутации вируса гепатита

Увеличивающееся количество пациентов с хронической инфекцией приводит к развитию вариантов гепатита HBV (связанных с мутациями экспрессируют корового гена гепатита), которые не экспрессируют, или в малых количествах экспрессируют e-антиген (HBeAg). HBeAg-негативный гепатит В может потребовать длительной терапии в целях уменьшения прогрессирования заболевания, кроме того он характеризуется частыми рецидивами у не получающих лечение пациентов.

Существует различие между прекоровой мутацией и мутацией корового промотера. Распространение прекоровых мутаций наиболее выражено в Средиземноморских странах, часто встречается при генотипе D, в то время как мутации корового промотера чаще всего выявляются при генотипе С (на Дальнем Востоке и в Юго-Восточной Азии). Тем не менее, их клинические проявления одинаковы.

Лечение и вакцинация

В настоящее время идентифицировано семь генотипов вируса гепатита В, поэтому наши пациенты перед началом курса лечения при выявленом гепатите, проходят специфические тесты для выявления не только его серотипа, но и точного подвида гепатита B. В соответствии с полученными результатами назначается дальнейшее лечение — как правило, продолжительностью около года.

Сочетание таких факторов как распространенность инфекции, пути ее передачи и характеристики вируса имеет значение для стратегии вакцинации – группы риска, детская или подростковая популяция. Проведенные исследования позволяют предположить, что универсальная вакцинация сразу после рождения ребенка обладает хорошим коэффициентом «стоимости – эффективности». В Израиле вакцинация против гепатита В является обязательной и выполняется поэтапно у новорожденных.

Получить прайс клиники

Просто заполните форму, и наш медицинский консультант отправит вам персональное предложение!

Преимущества лечения в Израиле

Множество пациентов выбирают медицину Израиля за наши навыки, опыт, скорость обработки запроса и новейшие технологии. Наши пациенты получают лучшее лечение, потому что:

Ежедневный консилиум, где хирурги, онкологи и другие эксперты обсуждают пациентов один за другим. Таким образом, каждый пациент получает персональные рекомендации, основанные на мнении нескольких врачей.
Каждый пациент может попросить «второе мнение» — рассмотрение его документации врачом другой клиники.
Новейшие компьютерные технологии 3D для замены костей, робот-ассистируемые операции, малоинвазивная хирургия и новейшие протоколы лечения.
ПЭТ КТ и ПЭТ МРТ сканирование, точнейшие УЗИ и лабораторные тесты, лучшее в мире оборудование и огромный опыт его применения.
Персональная медицина, четкая логистика визита и связь с врачом после выздоровления.
Доступ к новаторскому лечению через наши исследования и клинические испытания.
Персональный менеджер-переводчик, прозрачная финансовая отчетность, приглашение и план лечения до прилета в Израиль.

Источник

До недавнего времени гепатит С был внесен в список неизлечимых смертельных заболеваний. Болезнь носит скрытый характер, протекая от ремиссий к рецидивам. Некоторые врачи утверждают, что можно умереть с гепатитом С, а не от него. Но все же, стоит ли играть в русскую рулетку, и ждать сложнейших патологий, а именно ими грешит злосчастный вирус. Для борьбы с вирусом в наши дни предназначены специальные противовирусные препараты прямого действия – ингибиторы. За последние три года протоколы их лечения действительно показывают высокую эффективность лечения и практически отсутствие побочных действий.

Но спешить утверждать, что абсолютно все пациенты, принимающие дженерики, достигнут УВО (устойчивого вирусологического ответа) не стоит. Из 97% пациентов у 3% больных наблюдается мутация вируса и как следствие возврат вируса. Почему так происходит? Об этом ниже.

С чем связаны мутации вируса гепатита С

Учеными доказано, что официально в мире зарегистрировано 7 генотипов ВГС и 67 его подтипов. Но это далеко не все, из-за генетической мутации вируса не только нет возможности создать вакцину для борьбы с ним, а и в некоторых случаях добиться успешного протокола лечения.

Уже зафиксировано, что 3% случаев неэффективной терапии противовирусными препаратами нового поколения связаны с клиническими мутациями вируса. Чаще всего генетические мутации наблюдаются у следующих генотипов:

1а;
2а;
3а;
3b.

Наличие такого мутирующего гена приводит к резистентности препаратов, и даже если пациент впервые получает лечение, неудача не исключена. Исходя из клинических исследований обнаружена следующая закономерность генетических мутаций:

генотип 2 – 58% случаев;
генотип 3 – 34% случаев.

Исходя из этой информации необходимо подбирать адекватный протокол лечения. Именно поэтому пациентам не рекомендуют самостоятельно подбирать препараты для лечения гепатита С, опираясь на высказывания на форумах и советы других пациентов. Крайне опасна такая самодеятельность для пациентов с формированным циррозом печени, ведь времени на перелечивание попросту может не остаться.

Есть также случаи неудачной терапии ввиду сомнительного состава препаратов, приобретенных посредством интернета. К выбору поставщика также необходимо отнестись со всей ответственностью.

Принципы перелечивания гепатита С у пациентов с мутацией вируса

Итак, благодаря появлению на рынке новых препаратов позволяет пациентам с резистентностью к предыдущему протоколу лечения получит эффективное лечение и уничтожить вирус гепатита С.

Сменить протокол лечения позволяют следующие препараты:

«Мавирет» — комбинация действующих веществ пибрентасвира и глекапревира;
«Восеви» — комбинация веществ софосбувир+воксилапревир+велпатасвир.

Исходя из проведенных клинических испытаний данных препаратов, процент эффективности следующий:

генотип 2 – 100%;
генотип 3 – 98%.

Как видно из процентного соотношения, пациентам с мутациями генотипа 3 все же не удается добиться 100% эффективности терапии. Однако, не стоит отчаиваться, для достижения УВО таким пациентам рекомендуется следующее:

добавить в протокол лечения «Рибавирин»;
продлить протокол лечения до полугода, вместо положенных 3 месяцев.

Источник

Мутирует ли вирус гепатита в

Мутация гепатита С – эволюция вирусной РНК, из-за которой возбудитель и болезнь приобретают новые свойства. В зависимости от этих изменений штамм относят к одному из одиннадцати генотипов. От изменений РНК зависят осложнения, сопутствующие вирусному воспалению печени, а также устойчивость к лекарствам. Устойчивость развивается либо как самостоятельный процесс, либо из-за неправильной терапии.

Почему мутирует вирус гепатита С

РНК-содержащий возбудитель гепатита легко поддается мутациям, чтобы подстроиться под изменения окружающей среды и скрыться от иммунных клеток. Из-за этого невозможна разработка вакцины от болезни, поскольку при наличии антител к вирусу 1 генотипа остается риск заражения 2, 3 и т.д., а также другим подтипом первого. Причин видоизменения несколько:

Естественные процессы при резком иммунном ответе на действия вируса.
Неправильно подобранная терапия – дозировка лекарств слишком низкая, чтобы убить вирус, а у возбудителя возникает резистентность.
Прерывание курса терапии или пропуск времени приема препаратов. Это также приводит к недостаточности дозировки лекарства и выработке к нему резистентности у ВГС.

Чем опасна мутация для заболевшего человека

После преобразования ВГС усиливается воспалительный процесс, повышается риск цирроза и рака. Развившаяся устойчивость заставляет заново начинать лечение.

Также повышается риск поражения близлежащих органов – поджелудочной железы, желчного пузыря, желудочно-кишечного тракта – из-за сильного воспаления и нарушения функций печени.

Как определяют, что возбудитель изменился

Во время лечения гепатита С пациентов обязательно ежемесячно направляют сдавать кровь на определение вирусной нагрузки. При развившейся резистентности количество вирусных частичек в крови больного увеличивается, поскольку лечение больше не сдерживает активность ВГС.

Подтверждают перерождение после анализа методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР). С помощью этого анализа также подбирают дальнейшую терапию.

Коррекция лечения после мутации вируса

Терапию проводят воздействием на уязвимые участки вирусной РНК – NS3, Ns5A, Ns5B. Для HCV показаны такие комбинации препаратов:

Софосбувир-Велпатасвир-Воксилапревир.
Софосбувир-Ледипасвир, при гепатите 1-3 генотипов к этой терапии присоединяют Рибавирин.
Даклатасвир-Софосбувир-Рибавирин.

Эти лекарства обеспечивают уничтожение мутировавшего HCV за счет прямого воздействия на него. Поэтому их называют ингибиторами.

Из-за высокой стоимости этих лекарств на фармацевтическом рынке существует много подделок. Концентрация действующих веществ в них слишком низкая для полноценной борьбы, поэтому приобретать такие лекарства нельзя. Покупать препараты можно только в медицинских учреждениях и на официальных сайтах, а не с рук.

После изменения гепатита на лечение уйдет дольше времени. Если изначально терапия должна занимать не более 12 недель, то при изменениях вирусной РНК лечение продлевают до полугода. Во время курса пациенту обязательно каждые 2 недели проходить проверку эффективности терапии, сдавая анализ крови из-за риска повторной мутации.

Видоизменение гепатита иногда провоцируют лекарственные препараты других групп. Поэтому при гепатите С нельзя принимать даже «безобидные» безрецептурные препараты, не проконсультировавшись с врачом.

Остальные рекомендации по лечению мутировавшего гепатита С остаются прежними: пациентам показан прием витаминов и гепатопротекторов, ограничение физической активности, а также диета №5 по Певзнеру.

Источник

Определение мутаций устойчивости вируса гепатита В к противовирусным препаратам

Лекарственная устойчивость (резистентность) – природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств. Как правило, лечение ХГВ проводится с применением аналогов нуклеозидов/нуклеотидов – ингибиторов РНК-зависимой ДНКполимеразы (обратной транскриптазы), которая кодируется Р-геном ВГВ. Противовирусный препарат встраивается в вирусный геном в процессе обратной транскрипции, и конкурентно ингибирует вирусную репликацию, т. о. эти лекарственные препараты эффективно снижают вирусную нагрузку у больных ХГВ. При возникновении некоторых точечных мутаций в Р-гене ВГВ аналоги нуклеозидов/нуклеотидов теряют способность встраиваться в растущую цепь ДНК вследствие конформационного изменения локуса связывания обратной транскриптазы. Мутации лекарственной устойчивости подразделяются на:

основные (первичные) – мутации, снижающие чувствительность к противовирусному препарату;
компенсаторные (вторичные) – мутации, которые компенсируют функциональные дефекты активности полимеразы, связанные с появлением первичной мутации.

Мутации устойчивости определяются по номеру позиции аминокислоты в домене обратной транскриптазы, причем аминокислота дикого типа указывается слева от номера аминокислоты, вариант мутации устойчивости – справа. Например, M204I – замена метионина, аминокислоты дикого типа, в 204 положении домена обратной транскриптазы на аминокислоту изолейцин, наличие которой в данной позиции ассоциировано с возникновением мутации лекарственной устойчивости.

Информация о наличии мутаций лекарственной устойчивости в геноме ВГВ необходима при выборе препаратов противовирусной терапии у пациентов, ранее получавших аналоги нуклезидов/нуклеотидов.

Показания к обследованию

Исследование предназначено для больных ХГВ в определенных случаях перед началом противовирусной терапии и во время приема противовирусных препаратов (Табл. 8).

Критерии назначения исследований для определения устойчивости ВГВ к противовирусным препаратам

Стадия ПВТ	Характеристика пациента	Назначение исследования
До начала ПВТ	Пациент лечения ранее не получал	Нет
	Ранее прерванное лечение	Да
	Неудачное лечение	Да
Во время приема ПВП	Первичная резистентность (12 неделя ПВТ)	Да*
Во время приема ПВП	Вирусологичесий рецидив	Да

*Если пациент сохраняет приверженность к лечению.

Материал для исследования Плазма крови.

Методы лабораторных исследований

В клинической диагностике определение мутаций устойчивости вируса гепатита В к противовирусным препаратам включает ПЦР-амплификацию ревертазного домена Р-гена ВГВ и последующий анализ специфичных нуклеотидных последовательностей методами:

прямого секвенирования амплифицированного фрагмента. Данный метод способен выявлять мутации устойчивости, если доля популяции вируса с мутацией составляет более 20%. Метод позволяет идентифицировать все мутации, включая дополнительные потенциальные компенсаторные и новые неизвестные;

Особенности интерпретации результатов

В результате проведенного исследования врач получает информацию по каждой аминокислотной позиции, ассоциированной с мутацией лекарственной устойчивости, и клиническую интерпретацию результатов исследования:

ВГВ может быть устойчив к определенному противовирусному препарату, т. е. в ревертазном домене Р-гена ВГВ выявлены основные мутации устойчивости к этому препарату;
ВГВ может быть чувствителен к противовирусному препарату, т. е. мутации устойчивости не обнаружены;
у ВГВ возможно возникновение устойчивости к противовирусному препарату, т. е. выявлены только компенсаторные (вторичные) мутации устойчивости к этому препарату, основных мутаций не обнаружено.

Источник