Патогенез цирроза печени вирусной этиологии

ЦИРРОЗ
ПЕЧЕНИ

Оглавление

Цирроз
печени —
это хроническое диффузное поражение,
характеризующееся нарушением нормальной
дольковой архитектоники печени в
результате фиброза и образования
структурно-аномальных узлов регенерации,
обусловливающих развитие функциональной
недостаточности печени и портальной
гипертензии. Цирроз печени входит в
число основных причин смертности
населения, он занимает

4-е
место в структуре смертности мужчин
старше 40 лет в США. За последние годы
отмечается тенденция к росту заболеваемости
и смертности от цирроза в Украине.

ЭТИОЛОГИЯ
ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

В
развитии цирроза печени наиболее важную
роль играют вирусные гепатиты В,
С, D, G. Возможность
развития цирроза при других инфекционных
заболеваниях (сифилисе, туберкулезе,
малярии и др.), а также паразитарных
инвазиях отрицается. Считают, что только
шистосомоз может способствовать развитию
цирроза печени. Вторым по частоте
этиологическим фактором является
алкоголь. К причинам цирроза печени
относят также различные экзогенные
гепатотоксины: производственные яды,
медикаменты, микотоксины и др. Описаны
случаи возникновения цирроза после
приема метотрексата, интоксикации СС14.
Важной причиной цирроза является
аутоиммунный гепатит. Цирроз печени
может развиваться на фоне венозного
застоя, обусловленного длительной
тяжелой правосторонней сердечной
недостаточностью (констриктивный
перикард, или недостаточность
трехстворчатого клапана) или препятствием
кровотоку в печеночных венах (синдром
Бадда—Киари), а также их мелких
разветвлениях (веноокллюзионная
болезнь). В развитии цирроза печени
установлена этиологическая роль
генетически обусловленных нарушений
обмена железа (гемохроматоз), меди
(гепатоцеребральная дистрофия),
недостаточности α1-антитрипсина,
нарушений углеводного обмена (галактоземия,
гликогенозы). В то же время у части
больных циррозом печени (свыше 26%) даже
при тщательном обследовании не удается
выявить причину заболевания (криптогенный
цирроз).

Патогенез
цирроза печени тесно
связан с его этиологией, что накладывает
особый отпечаток и на характер
морфологических изменений в печени.
Этиологические факторы (алкоголь,
вирусная инфекция, дефекты метаболизма
и др.) вызывают некроз гепатоцитов.
Определенное значение при этом имеют
аутоиммунные реакции к печеночному
липопротеиду. При массивных, субмассивных
некрозах, а также при распространении
некроза от центра дольки до портального
тракта (мостовидный порто-центральный
некроз) под действием внутрипеченочного
давления наступает коллапс дольки —
потеря пространства, которое ранее
занимала паренхима. Восстановление
печеночной ткани при этом становится
невозможным. В результате сближаются
портальные тракты и центральные вены,
начинается разрастание соединительной
ткани. Уцелевшие гепатоциты или фрагменты
печеночных долек регенерируют и формируют
узлы-регенераты, которые вместе с
остатками сохранившейся паренхимы
образуют псевдодольки. Псевдодольки
представляют собой участки паренхимы,
лишенные обычной радиальной ориентации
трабекул к центральной вене. В центре
псевдодолек в отличие от нормальных
долек не обнаруживают центральных вен,
а по периферии не выявляют портальных
трактов.

Очаги
регенерировавшей паренхимы и разросшиеся
соединительнотканные тяжи сдавливают
кровеносные сосуды, особенно тонкостенные
печеночные вены, нарушается микроциркуляция,
возникает облитерация венозных сосудов.
Повышается внутри- печеночное давление
(в 2—5 раз выше нормы), замедляется
скорость портального кровотока, на
30—70 % снижается объемный кровоток в
печени. Одновременно с этим
соединительнотканные тяжи, постепенно
врастая в глубь паренхимы, соединяют
портальные тракты с центральной зоной
дольки. В итоге печеночная долька
фрагментируется, портальные сосуды
соединяются с ветвями печеночной вены,
образуя артериовенозные анастомозы
(шунты). По этим анастомозам кровь из
воротной вены направляется непосредственно
в систему печеночной вены, минуя паренхиму
печени, что резко нарушает оксигенацию
и питание печеночных клеток и неизбежно
ведет к появлению новых некрозов. Таким
образом, прогрессирование цирроза
печени идет по типу цепной реакции:
некроз—регенерация — перестройка
сосудистого русла—ишемия паренхимы —
некроз.

Классификация

В
настоящее время нет единой клинической
классификации цирроза печени.
Классификация, предложенная V
Панамериканским конгрессом гастроэнтерологов
в Гаване (1956 г.), согласно которой различали
постнекротический, портальный и билиарный
цирроз печени, оказалась несовершенной.
В связи с этим на Международной конференции
по стандартизации номенклатуры и
классификации болезней печени в Акапулько
(1974) было решено классифицировать цирроз
печени по этиологическому принципу, а
также на основании морфологических
изменений. При этом цирроз печени
подразделяли на микронодулярный (с
диаметром узлов до 3 мм), макронодулярный
(с диаметров узлов свыше 3 мм) и смешанный.
В связи с тем что в клнической практике
при постановке диагноза и назначении
лечения необходимо учитывать не только
этиологию, патогенез, морфологические
особенности, но также стадию, активность
процесса и наличие осложнений,
классификация должна отражать все эти
показатели: 
1.  
По этиологии: 
—  вирусный, 
—  
алкогольный, 
— 
токсический, 
— 
связанный с врожденными нарушениями
метаболизма, 
—       
связанный с поражениями желчевыводящих
путей (первич ный и вторичный билиарный
цирроз), 
— 
криптогенный цирроз. 
2.  
По степени активности процесса: 
—  подострый
(гепатит-цирроз), 
— 
быстро прогрессирующий (активный), 
—  
медленно прогрессирующий (активный), 
—  
вялотекущий, 
— 
латентный. 
3.        
Стадия заболевания по
степени функциональных нарушений (по
критериям Чайльда-Пью—Child-Pugh —
гипоальбуминемия, снижение протромбинового
индекса, гипербилирубинемия, печеночная
энцефалопатия, асцит): 
А —
компенсированная, 
В
— субкомпенсированная, 
С
— декомпенсированная. 
4.  
По морфологической картине: 
—  
микронодулярный, 
—  
макронодулярный, 
— 
смешанный. 
5.  
Осложнения: 
—  
пищеводно-желудочные кровотечения, 
—печеночная
недостаточность (энцефалопатия О, I, II,
III стадии, кома), 
— 
спонтанный бактериальный асцит-перитонит, 
— 
тромбоз воротной вены, 
— 
гепаторенальный синдром, 
— 
гепатоцеллюлярная карцинома.

К
морфологическим признакам активности
цирроза печени принято относить
выраженность дистрофических и
регенераторных изменений в паренхиме,
распространенность клеточных инфильтратов
в строме, нечеткость границ между
узловыми регенератами и межузловой
соединительной тканью. Для компенсированной
(начальной) стадии цирроза печени
характерна начинающаяся перестройка
архитектоники печени с очаговыми
псевдолобулярными структурами и
единичными узлами-регенератами, для
субкомпенсированной — глубокая
перестройка архитектоники печени с
наличием множественных узлов-регенератов,
окруженных зрелой соединительной
тканью. Для декомпенсированной стадии
цирроза печени типично значительное
уменьшение объема паренхимы при утрате
дольковой структуры и выраженном
преобладании фиброза.
Клиника всех
форм цирроза печени имеет ряд общих
черт. В большинстве случаев заболевание
начинается постепенно. Больные обычно
жалуются на слабость, повышенную
утомляемость, снижение или потерю
трудоспособности, частые диспепсические
проявления: снижение или отсутствие
аппетита, тошноту, реже рвоту, чувство
распирания, тяжести или переполнения,
особенно после еды, в эпигастрии и правом
подреберье, могут наблюдаться нерезкая
боль, вздутие живота, плохая переносимость
жирной пищи и алкоголя, диарея. Нарушения
сна, раздражительность особенно
свойственны алкогольному циррозу.
Больных беспокоят зуд кожи, боль в
суставах, повышение температуры тела.
Отмечаются носовые кровотечения, реже
геморроидальные, снижение зрения в
вечернее время («куриная слепота» —
гемералопия).
Из других характерных
симптомов цирроза можно отметить
появление гормональных расстройств:
импотенцию, гинекомастию у мужчин,
нарушение менструального цикла, снижение
либидо у женщин, а также потерю массы
тела вплоть до кахексии в терминальных
стадиях.
Кожа больных — серовато-грязного
цвета, может наблюдаться субиктеричность
или выраженная желтуха, особенно при
вирусном или билиарном циррозе печени.
На коже могут быть следы от расчесов, в
тяжелых случаях — геморрагии. Иногда
на коже появляются телеангиэктазии
(паукообразные расширения артериальных
сосудов — «сосудистые звездочки»,
впервые описанные
С.П.Боткиным). Нередко
наблюдают и гиперемию ладоней, иногда
с желтушным оттенком («печеночная
ладонь»), а в более редких случаях —
изменение ногтей в виде часовых стекол,
нерезко выраженное утолщение дистальных
фаланг пальцев («барабанные палочки»).
Одним
из наиболее частых объективных симптомов
является гепатомегалия. В большинстве
случаев печень имеет уплотненную
консистенцию, заостренный край, мало-
или безболезненна. У части больных
удается пропальпировать узловатую
поверхность (особенно при макронодулярном
поражении печени). В терминальной стадии
болезни можно отметить уменьшение
размеров печени.
Селезенка увеличена
более чем у половины больных.
В
далекозашедших стадиях цирроз печени
может проявляться асцитом и периферическими
отеками. Появлению асцита обычно
предшествует вздутие живота, связанное
с метеоризмом, развившимся в результате
ухудшения всасывания газов в кишках
при нарушении портального кровообращения.
В
процессе прогрессирования всех
этиологических типов цирроза печени
наблюдается следующая динамика
перечисленных симптомов.
Компенсированная
стадия цирроза печени (группа
А по Чайльду-Пью) клинически характеризуется
появлением астеновегетативных и
диспепсических расстройств, жалоб на
боль в правом подреберье. Печень
увеличена, имеет неровную поверхность,
болезненна при пальпации. Возможно
повышение активности аминотрансфераз,
изменение показателей белково-осадочных
проб и белковых фракций крови. 
При
сканировании выявляют гепатомегалию
и умеренно повышенное накопление
радионуклида в селезенке. Однако наиболее
достоверным диагностическим критерием
считают пункционную биопсию печени или
лапароскопию с прицельной биопсией и
последующим гистологическим исследованием
биоптата.

Стадия
субкомпенсации (группа В по
Чайльду-Пью) сопровождается
быстрым, клинически выраженным
прогрессированием заболевания. На
первый план выступают проявления
функциональных нарушений печени:
желтуха, умеренно выраженные геморрагические
проявления, гинекомастия, преходящий
асцит. У большинства больных увеличивается
не только печень, но и селезенка,
достигающая значительных размеров. При
биохимическом исследовании крови
отмечают значительное уменьшение уровня
альбуминов и резкое увеличение содержания
глобулиновых фракций, высоких цифр
достигает тимоловая проба, снижен
уровень протромбина, холестерина. У
части больных имеются проявления
гиперспленизма (анемия, лейкопения,
тромбоцитопения). Анемия чаще носит
гипохромный, микроцитарный характер,
связанный с усиленным гемолизом
эритроцитов в селезенке, дефицитом
железа. В связи с нарушением обмена
фолиевой кислоты и витамина В12, а также
угнетением эритропоэтической активности
костного мозга возможно развитие
микроцитарной гиперхромной анемии.
Усиленный гемолиз эритроцитов объясняет
высокую частоту (30 %) формирования
пигментных желчных камней при циррозе
печени. Появление тромбоцитопении у
этих больных связывают с повышенным
депонированием тромбоцитов в селезенке.

Декомпенсированная
стадия цирроза (группа С по Чайльду-
Пью) характеризуется
наличием выраженной паренхиматозной
и (или) сосудистой декомпенсации.
Паренхиматозная декомпенсация клинически
проявляется в виде геморрагического
синдрома с пурпурой и экхимозами,
развитием желтухи, печеночной энцефалопатии
и комы. При лабораторном исследовании
выявляют снижение в сыворотке крови
уровней альбумина, факторов свертывающей
системы крови, синтезируемых в печени,
холестерина и холинэстеразы. 
Проявлением
сосудистой декомпенсации являются
тяжелые осложнения портальной гипертензии:
резко выраженная спленомегалия с
развернутой картиной гиперспленизма
(лейкопения, тромбоцитопения, анемия),
с повышенной кровоточивостью, кровотечения
из варикозно расширенных вен пищевода
и желудка, появление стабильного асцита
и периферических отеков в сочетании с
расширением подкожных венозных
колпатералей передней брюшной стенки,
пупочной грыжей.

На
основании анализа большого клинического
материала А.И.Хазанов (1995) дает следующую
характеристику активности патологического
процесса при циррозе печени:

Подострый
цирроз (гепатит-цирроз) представляет
собой начальную стадию развития цирроза
печени на фоне острого гепатита.

Быстро
прогрессирующий (активный) цирроз.
Имеются четкие клинические, биохимические
и морфологические признаки высокой
активности патологического процесса
в печени. Быстро развиваются портальная
гипертензия и нарушение функционального
состояния печени.

Медленно
прогрессирующий (активный) цирроз. Клинические
признаки активности выражены нечетко.
Важное значение имеет отчетливое
уплотнение и фестончатость нижнего
края печени, увеличение селезенки. У
всех больных отмечают изменение
биохимических показателей функционального
состояния печени и регистрируют
морфологические признаки активности.
Портальная гипертензия, функциональная
недостаточность печени развиваются
медленно, сравнительно часто при
многолетнем наблюдении регистрируется
развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Вялотекущий
(индолентный) цирроз. Клинические
признаки активности у большинства
больных отсутствуют, биохимические
наблюдаются только в периоды обострения
патологического процесса. Морфологические
признаки активности выражены умеренно.
Портальная гипертензия развивается
очень медленно, функциональная
недостаточность печени при отсутствии
повторных повреждений, как правило, не
возникает. Из осложнений цирроза может
наблюдаться первичный рак печени.

Латентный
цирроз печени. У
больных отсутствуют клинические,
биохимические и морфологические признаки
активности. Портальная гипертензия и
печеночная недостаточность, как правило,
не развиваются. Диагноз ставится на
основе гистологического исследования
биоптатов печени.

Дифференциация
различных этиологических вариантов
цирроза печени основывается на комплексе
клинико-эпидемиологических данных и
результатов лабораторных и инструментальных
исследований, отражающих проявления
цитолитического, мезенхимально-воспалительного,
холестатического синдромов, а также
синдромов печеночно-клеточной
недостаточности и портальной гипертензии.