Патогенез вирусных гепатитов в и с

Определение.
Гепатит С
(ГС) — антропонозная вирусная инфекционная
болезнь, с гемо-контактным механизмом
передачи возбудителя; в клинически
выраженных случаях характеризуется
симптомами острого поражения печени,
которое чаще всего протекает с умеренной
интоксикацией и в большинстве случаев
заканчивается развитием хронического
гепатита с возможным переходом в цирроз.

Краткие
исторические сведения

При расшифровке
этиологии посттрансфузионных вирусных
гепатитов после открытия Б.Бламбергом
«австралийского» А применяли методы
иммунодиагностики ВГВ. Однако в достаточно
большом числе случаев маркеры ВГВ не
обнаруживали, что дало основание выделить
самостоятельную группу гепатитов,
получившую название «гепатит ни А,
ни В». В 1989г. удалось создать тест-систему
для выявления АТ к новому вирусу, а затем
обнаружить его РНК, что позволило из
группы гепатитов «ни А, ни В» выделить
новую самостоятельную нозологическую
форму — ВГС.

Возбудитель ГС
относится к семейству Flaviviridae роду
Hepacivirus, открытие возбудителя стало
возможным благодаря методам молекулярной
биологии в 1989-1991 гг. Сначала путем
клонирования был получен из сыворотки
больных с гепатитом «ни А, ни В»
вирусный геном, а затем была установлена
и структура самого вируса. Геном вируса
ГС (ВГС) представлен однонитчатой
позитивной РНК, состоящих из 10000
нуклеотидных оснований, образующих
регионы, которые кодируют три структурных
белка (С, Е1,
Е2)
и пять неструктурных (NS2,
NS3,
NS4,
NS5).

В сыворотке крови
больного и вирусоносителя концентрация
ВГС, как правило, не превышает 104 в мл, что
значительно меньше соответствующих
показателей при ГВ (107
— 1010
в мл) и определяет более высокую
инфицирующую дозу ВГС по сравнению с
ВГВ.

Способность ВГС
проводить частые мутации в гипервариабельных
регионах генома, кодирующих белки
оболочки, позволяют ему избежать
распознавания иммунной системой хозяина
и таким образом, у большинства
инфицированных ВГС, развивается
хроническая инфекция. Высокая изменчивость
ВГС определяет трудности создания
вакцины против ГС, которой пока нет.

Популяция ВГС
неоднородна. Анализ нуклеиновых кислот
РНК-ВГС различных изолятов выявил
существенные отличия в их первичной
структуре. На основании этих данных
была построена классификация ВГС,
разделяющая их на варианты (их 6-9) и
субтипы-генотипы, одни из которых
присутствуют во всех регионах мира, а
другие только в отдельных странах. В
России чаще всего выявляют генотипы 1b
и 3a.

ВГС инактивируется
: формалином в концентрации 1:1000 при 370С
в течение 96 ч., пастеризацией при
температуре 60оС
в течение 10 ч.. нагреванием до 100оС
в течение 45 мин., для инактивации ВГС в
человеческой плазме используют
комбинированную обработку бетапропилактоном
с ультрафиолетовым облучением. Однако
по мнению некоторых исследователей эти
методы не гарантируют полную инактивацию
ВГС.

Современные
особенности эпидемиологии. Источником
возбудителя ГС является человек, больной
острым или хроническим (желтушной или
безжелтушной формой) вирусным гепатитом,
а также вирусоноситель.
Основное эпидемиологическое значение
среди них имеют лица с бессимптомным
или малосимптомным течением заболевания.

Одним из наиболее
важных вопросов изучения ГС является
вопрос о вирусоносительстве. Описаны
три варианты вирусемии:

1. транзиторная
   (при остром ГС с последующим выздоровлением),
   появляющаяся на короткий срок с
   последующей элиминацией;

2. персистирующая
   (на фоне хронического ГС) — на протяжении
   нескольких лет отмечается регулярное
   выявление РНК-ВГС;

3. прерывающаяся
   — после выявления вируса в начале
   заболевания и последующего исчезновения
   через несколько месяцев отмечается
   повторное выявление РНК-ВГС.

Соотношение
желтушных и безжелтушных форм составляет
от 1:2 до 1:5. Вирусемия наступает за 1-2
недели до разгара болезни и персистирует
2-6 мес. В случае выздоровления, а в случае
перехода в хроническую форму — может
длиться годами.

Сыворотка и плазма
крови инфицированного человека
заразительны, начиная с нескольких
недель до появления клинических признаков
болезни и затем в течение 6 лет и более.

Механизм и пути
передачи возбудителя инфекции
те же, что и при ГВ.

Естественная
восприимчивость людей
к ГС высокая.

Основные
современные эпидемиологические признаки
те же, что и
у вирусного ГВ.

Знание географического
распределения инфекции ГС основано в
основном на исследованиях сывороток
доноров крови.

Чрезвычайно низкая
частота выявления антител к ВГС (0,1%)
наблюдается среди доноров Великобритании
и Скандинавских стран, чуть выше (0,2-1%)
— в остальных странах Западной Европы,
Австралии и Северной Америки.

Средняя
распространенность ВГС (1,1-5%) наблюдается
в Южной Америке, Восточной Европе,
России, Украине, Узбекистане,
Средиземноморских странах, Южной Африки
и Азии.

Самая высокая
распространенность маркеров ВГС (до
20%) наблюдается на Среднем Востоке
(Египет).

Можно перечислить
следующие факторы
риска,
ассоциированные с ВГС (которые во многом
совпадают с ГВ):

• переливание крови
  или трансплантация органов и тканей
  от инфицированного донора;

• использование
  инъекционных наркотиков;

• гемодиализ (годы
  лечения — продолжительность);

• случайные травмы
  иглами и режущими предметами;

• половой и бытовой
  контакт с анти-ВГС позитивным лицом;

• множественные
  половые партнеры;

• рождение от
  ВГС-инфицированной матери.

Парентеральные
воздействия, включая гемотрансфузии и
трансплантацию от инфицированного
донора и инъекционное применение
наркотиков, являются наиболее эффективными
путями передачи ВГС. Общая распространенность
анти-ВГС среди лиц, подверженных таким
воздействиям, включая гемодиализ и
случайные уколы иглой, также связаны с
передачей ВГС. Риск передачи ВГС в
результате случайного укола от анти-ВГС
позитивного больного составляет около
5-10%.

Величина риска,
связанного с другими факторами, четко
не определена.

В настоящее время
большая часть манифестных острых
заболеваний ГС являются результатом
заражения при проведении различных
медицинских и не медицинских парентеральных
манипуляций (в основном, внутривенное
введение наркотиков). Заражение ГС при
приеме наркотиков играет ведущую роль
и определяет неодинаковую интенсивность
распространения эпидемического процесса
в разных возрастных группах и территориях.
Наиболее интенсивно в эпидемический
процесс вовлекаются подростки в возрасте
15-19 лет и молодые лица в возрасте 20-29
лет, преимущественно мужского пола. В
последние годы в РФ имеет место
повсеместный рост заболеваемости ГС
от 2,9 на 100 тыс. населения в 1994г., до 20,7 в
2000г.; удельный вес ГС в структуре острых
ВГ в РФ высрок за последние годы в 10 раз.

Как и при ГВ, при
наблюдении санитарно-гигиенического
режима в больницах, школах, в закрытых
организованных коллективах при наличии
вирусоносителя ГС не исключается
внутрибольничные, внутришкольные и
тому подобное инфицирование ВГС.

Патогенез

Остается плохо
изученным. Прямому цитопатическому
действию вируса на гепоциты отводится
незначительная роль, причем только при
первичной инфекции. Основные поражения
различных органов и тканей при ВГС
обусловлены иммунологическими реакциями.
Доказана репликация вируса вне печени
— в тканях лимфоидного и не лимфоидного
происхождения. Размножение вируса в
иммунокомпетентных клетках (моноцитах)
приводит к нарушению их иммунологических
функций.

Высокая хронизация
ВГС, очевидно, в первую очередь объясняется
отсутствием формирования достаточного
защитного иммунного ответа, т.е.
образования специфических АТ, что
является следствием большой частоты
сбоев трансскрипции РНК-ВГС. У
инфицированных лиц происходит постоянная
быстрая мутация ВГС, особенно по
поверхностным белкам вируса, что не
позволяет ,

полностью
реализоваться клеточным звеньям
иммунитета (анти-телозависимый и
Т-клеточно-опосредованный киллинг
инфицированных вирусом клеток).

Все это позволяет
предположить наличие двух ведущих
факторов в патогенезе ВГС.

1. Постоянная не
   контролируемая репликация вируса.

2. Активный, но
   неэффективный гуморальный иммунный
   ответ.

Эти факторы
способствуют образованию значительного
количества перекрестно реагирующих
ауто-АТ и поликлональной гаммаглобулинопатии,
что реализуется в виде большего числа
аутоиммунных заболеваний, ассоциируемых
с персистенцией ВГС или запускаемых
ВГС с последующей элиминацией вируса.

Клинические
особенности. Данные
об инкубационном
периоде при
ГС противоречивы. Средний инкубационный
период ГС от заражения до проявления
первых симптомов составляет 6-7 недель
с вариацией от 2 до 26 нед. При массивном
заражении, например, при переливании
инфицированной вирусом ГС крови,
инкубационный период может быть
значительно короче.

Выделяют три
основные стадии течения ГС: острую,
латентную и реактивации.

Начало заболевания
ГС — постепенное. В продромальном периоде
отмечается умеренно выраженная
интоксикация (слабость, анорексия,
тошнота, рвота и др.). В большинстве
случаев заболевание диагностируется
только с момента появления желтухи.
Острая ГС инфекция развивается только
в 30-40% случаев с клиническими симптомами
заболевания и только у 20-30% из них
появляется желтуха.

В желтушный период
болезни показатели интоксикации
организма регистрируются чаще, чем в
продромальном периоде, однако, они менее
выражены, чем при ГВ. Средняя
продолжительность этого периода
составляет 10-20 дней.

Клинический острый
ГС протекает значительно легче, чем ГВ.
Случаи фульминатного гепатита С
встречаются редко, считается что он
чаще возникает при суперинфицировании
носителей вируса ГВ и у больных с циррозом
печени иной этиологии.

Исходом острого
ГС могут быть:

• выздоровление,
  что наблюдается
  у 20% лиц (происходит нормализация
  биохимических показателей крови,
  регистрируемых не менее 6-12 мес. С
  исчезновением РНК-ВГС и анти-ВГС;

• формирование
  носительства ВГС (у
  20-30% переболевших происходит нормализация
  уровня сывороточных трансаминаз с
  наличием анти-ВГС и персистенцией
  РНК-ВГС). В отличие от ГВ при ГС невозможно
  встраивание генома вируса, так как он
  представлен молекулой РНК. В качестве
  основы объяснения существования
  длительного, а иногда и пожизненного
  носительства ВГС служит чрезвычайно
  высокая изменчивость вируса. Схематично
  этот процесс может быть представлен
  следующим образом. Заражение гепатитом
  С приводит к активации клеточных и
  гуморальных механизмов элиминации
  вируса из организма. Быстрое изменение
  вируса, происходящее на уровней
  конкретного организма, приводит к
  постоянному запаздыванию в элиминации
  вируса, что приводит к постоянной
  персистенции;

• развитие
  хронического гепатита. Хроническое
  заболевание печени развивается у 60-70%
  инфицированных ВГС после острой инфекции
  ГС. Эти лица имеют высокий риск развития
  цирроза и рака печени. К факторам,
  определяющим развитие хронического
  гепатита, цирроза. Рака печени могут
  быть отнесены : возраст заболевшего,
  конфекция ГВ и ГС, хроническое потребление
  алкоголя и т.д. У лиц старших возрастных
  групп чаще развивается хронический
  гепатит и интенсивней происходит его
  переход в цирроз печени по сравнению
  с молодыми пациентами. Четкой зависимости
  между путем инфицирования вирусом ГВ
  и частотой развития хронических форм
  заболевания не зарегистрировано.

При ГС в 40-50% случаев
регистрируются внепеченочные проявления
(эндокринные, гематологические, поражения
слюных желез и глаза, кожные, нейромышечные
и суставные, почечные, аутоиммунные и
др.).

Не установлены
выработки защитных антител после
перенесенной инфекции ГС.

Лабораторная
диагностика была
решена при помощи современных методов
молекулярной биологи. Учитывая, что при
ГС вирус находится в крайне низкой
концентрации и его антигены не доступны
выявлению с помощью современных методов
индикации, усилия исследователей
сосредоточены на выявлении антител к
различным антигенным компонентам
вируса, обнаружение которых может
служить индикатором наличия вируса. В
качестве антигенов использовали белки,
кодированные структурной и неструктурной
зоной РНК-ВГС, полученные при помощи
рекомбинатной технологии или синтеза
(полипептиды, используемые в современных
иммунологических методах).

К настоящему
времени разработаны 4 поколения
тест-систем для выявления анти-ВГС в
иммуноферментном методе. Следует
отметить, что препараты первого-третьего
поколений сконструированы на основе
рекомбинантных или синтетических
белков, а в диагностикумах четвертого
поколения в одном препарате объединены
белки, полученные этими двумя способами.

Лабораторная
диагностика основывается на обнаружении
серологических маркеров ВГС : антител
к вирусу ГС (анти-ВГС) и РНК-ВГС.

РНК-ВГС является
самым ранним маркером инфекции, и может
быть обнаружена методом ПЦР уже через
2 нед. после инфицирования.

С помощью тест-систем
первого и второго поколения наличие
анти-ВГС регистрируется на 10-16 недели
заболевания, в то время как применение
диагностикумов третьего и четвертого
поколения позволило сократить время
первого выявления анти-ВГС в процессе
острой инфекции — на второй и третье
недели заболевания.

В настоящее время
тестов для дифференцирования острой
инфекции от хронической не имеется.
Диагноз хронического ГС у лиц с наличием
анти-ВГС обычно ставится на основании
повышенных результатов печеночных проб
в течение более 6 мес. Основным методов
диагностики хронического ГС является
морфологическое исследование печени,
позволяющее уточнить стадию и активность
процесса.

Эпидемиологический
надзор аналогичен
тому, что и при ГВ.

Профилактические
мероприятия. Не
существует ни вакцины, ни специфических
иммуноглобулинов для предупреждения
передачи ВГС. Разработка таки средств
затруднена, так как при ГС нет эффективной
ответной выработки защитных антител
после перенесенной инфекции ГС. При
отсутствии иммунопрофилактики основными
мерами предупреждения ГС являются :

• скриниг доноров
  крови, органов и тканей;

• модификация
  поведения высокого риска (например,
  более безопасная практика использования
  игл позволила снизить число случаев
  ГС среди наркоманов с инъекционным
  использованием наркотиков);

• осторожное
  обращение с кровью и биологическими
  жидкостями организма.

Анти-ВГС позитивные
лица должны:
рассматриваться потенциально заразными;
покрывать пластырем порезы и кожные
очаги для предупреждения распространения
инфекционных секретов или крови; быть
осведомлены о возможности передачи
половым путем; быть осведомлены о
возможности перинатальной передачи
(нет данных для рекомендации воздержаться
от беременности или грудного вскармливания).

Анти-ВГС позитивные
лица не должны: быть
донорами крови, органов, тканей или
спермы; делиться предметами домашнего
обихода (зубные щетки, бритвы и т.д.), то
есть передавать в общее пользование
такие личные вещи, которые могут быть
загрязнены кровью.

Мероприятия в
эпидемическом очаге такие
же, как при вирусном ГВ.

Диспансерное
наблюдение за переболевшими такое
же, как при вирусном ГВ.

Лечение.
Аналогично
таковому при ВГВ. В настоящее время
рекомендовано в острую хроническую
фазы заболевания применение препаратов
ИФН и его индукторов в сочетании с
рибавирином. Есть данные об эффективности
отечественного препарата фосфоглива.
Монотерапия ИФН мало эффективна.

ГЕПАТИТ
G

В источниках
литературы появились сведения о новой
нозологии среди вирусных гепатитов —
вирусном гепатите G (ВГG). Установлено,
что возбудитель ВГG принадлежит к
семейству флавивирусов. Заражение
происходит парентеральным путем.
Считается, что клинически выраженные
формы ВГG возникают только у лиц с
иммунодефицитом.