Полиморфизм в лечении гепатита с

Роль полиморфизмов гена интерлейкина 28В в прогнозах лечения вирусного гепатита С

Вирусный гепатит С был
объявлен европейской ассоциацией по изучению печени излечимым
заболеванием. Это означает, что ограниченный по времени курс лечения
противовирусными препаратами назначается пациенту один раз. В результате
лечения достигается элиминация вируса из крови (устойчивый
вирусологический ответ – УВО), нормализация биохимических показателей
крови, улучшение состояния печени по данным УЗИ и эластометрии
(снижение показателей фиброза вплоть до нормальных значений).

Однако, УВО достигается не всегда. Кроме того, среди пациентов,
прошедших курс стандартной противовирусной терапии, возможны рецидивы
заболевания. В этих случаях назначаются повторные курсы лечения,
которые часто приводят к достижению УВО.

Отсутствие адэкватного анализа, позволяющего подтвердить
выздоровление, а именно удаление вируса не только из крови, но и из
печеночных клеток, заставляет гепатологов искать те факторы, которые
влияют на прогноз эффективности лечения. К ним относятся факторы вируса
– его генотип, и факторы хозяина. Среди этих факторов есть те, на
которые нельзя влиять (пол, возраст, длительность заболевания,
состояние печени на момент начала лечения), а также факторы, которые
можно изменить (например, масса тела и особенности метаболизма).

Как показали исследования последних лет, особое влияние на результат
лечения, а также возможность самостоятельного выздоровления при
заражении вирусом гепатита С, оказывают генетические факторы, особенно
полиморфизмы гена интерлейкина 28В.

Интерлейкин 28В является представителем интерферонов-лямбда, или
интерферонов 3 типа, обладающих сильным противовирусным действием и
подавляющих репликацию вируса гепатита С. Были изучены полиморфизмы
гена интерлейкина 28В, связанные с устойчивым вирусологическим ответом.
При определенных генотипах достижение устойчивого вирусологического
ответа достигается в 2 раза чаще.

Для оценки прогноза гепатита С чаще всего используются два
основных полиморфизма: rs12979860 и rs8099917. В зависимости от
нуклеотидов в этих локусах, выделены аллели C (цитозин), T (тимин), G
(гуанин) и соответствующие генотипы: для аллели rs12979860 — СС, СТ,
ТТ, а также ТТ, ТG, GG для аллелей rs8099917. Получены
данные, что генотип интерлейкина 28В является независимым и наиболее
достоверным фактором, влияющим на частоту раннего и устойчивого
вирусологического ответа на ПВТ среди других факторов прогноза. При
этом полиморфизмы rs12979860 отвечают за получение ответа, а
полиморфизмы rs8099917 тесно связаны с отсутствием ответа на ПВТ.

Более успешные результаты ПВТ получены у больных с генотипами СС
rs1297960 и ТТ rs8099917 – более 70 %, по сравнению с генотипами
rs1297960 СТ и ТТ и генотипами rs8099917 GT и GG – около 30 %. Определение
полиморфизмов интерлейкина 28В позволяют прогнозировать вероятность
достижения УВО с чувствительностью более 60 % и специфичностью около 80
%. Благоприятными аллелями являются rs1297960 CC и rs8099917 ТТ. Все другие генотипы определяют отрицательный прогноз.

Благоприятные генотипы часто ассоциируются с большей
воспалительной активностью и стадией фиброза. Кроме того, отмечена связь
полиморфизма rs12979860 Т с возникновением гепатоцеллюлярной
карциномы. Носительство этого аллеля расценивается как независимый
фактор риска в сочетании с другими известными факторами риска.

Определение генотипа интерлейкина 28В и учет других неблагоприятных
факторов прогноза противовирусной терапии позволяет искать пути
повышения эффективности лечения сразу при назначении терапии. Было
показано, что увеличение дозы интерферона в 2 раза у пациентов с
неблагоприятным генотипом интерлейкина 28В увеличивало эффективность
лечения и снижало количество рецидивов значительно в меньшей степени,
чем увеличение длительности лечения до 72 недель. Более того, у больных
с благоприятным генотипом и быстрым вирусологическим ответом возможно
укорочение сроков лечения до 24 недель.

Таким образом, связь генотипов интерлейкина 28В с достижением устойчивого вирусологического ответа достоверна. Изучение
полиморфизма гена интрлейкина 28В наряду с другими факторами прогноза
дает возможность более четко определить прогноз течения инфекции и
эффективности лечения. Это важный шаг к индивидуализированной
противовирусной терапии, позволяющий индивидуально определять сроки
лечения и дозы препаратов, и не только увеличивая их, но и уменьшая. (Лечение гепатита С)

Источник

Роль
полиморфизмов гена Интерлейкина 28В в
прогнозах лечения вирусного гепатита С.

Как показали исследования последних лет,
особое влияние на результат лечения, а
также возможность самостоятельного
выздоровления при заражении вирусом
гепатита С, оказывают генетические
факторы, особенно полиморфизмы гена
интерлейкина 28В.

Интерлейкин 28В является представителем
интерферонов-лямбда, или интерферонов 3
типа, обладающих сильным противовирусным
действием и подавляющих репликацию
вируса гепатита С. Были изучены
полиморфизмы гена интерлейкина 28В,
связанные с устойчивым вирусологическим
ответом. При определенных генотипах
достижение устойчивого вирусологического
ответа достигается в 2 раза чаще.

Получены данные, что генотип интерлейкина 28В является независимым и
наиболее достоверным фактором, влияющим
на частоту раннего и устойчивого
вирусологического ответа на ПВТ среди
других факторов прогноза. При этом
полиморфизмы rs12979860 отвечают за
получение ответа, а полиморфизмы
rs8099917 тесно связаны с отсутствием
ответа на ПВТ.

Определение полиморфизмов интерлейкина 28В позволяют
прогнозировать вероятность достижения
УВО с чувствительностью более 60 % и
специфичностью около 80 %.
Благоприятными аллелями являются
rs1297960 CC и rs8099917 ТТ. Все другие
генотипы определяют отрицательный
прогноз.

Благоприятные генотипы часто
ассоциируются с большей воспалительной
активностью и стадией фиброза. Кроме
того, отмечена связь полиморфизма
rs12979860 Т с возникновением
гепатоцеллюлярной карциномы.
Носительство этого аллеля расценивается
как независимый фактор риска в сочетании
с другими известными факторами риска.

Определение генотипа интерлейкина 28В и
учет других неблагоприятных факторов
прогноза противовирусной терапии
позволяет искать пути повышения
эффективности лечения сразу при
назначении терапии. Было показано, что
увеличение дозы интерферона в 2 раза у
пациентов с неблагоприятным генотипом
интерлейкина 28В увеличивало
эффективность лечения и снижало
количество рецидивов значительно в
меньшей степени, чем увеличение
длительности лечения до 72 недель. Более
того, у больных с благоприятным
генотипом и быстрым вирусологическим
ответом возможно укорочение сроков
лечения до 24 недель.

Таким образом, связь генотипов
интерлейкина 28В с достижением
устойчивого вирусологического ответа
достоверна. Изучение полиморфизма гена
интерлейкина 28В наряду с другими
факторами прогноза дает возможность
более четко определить прогноз течения
инфекции и эффективности лечения. Это
важный шаг к индивидуализированной
противовирусной терапии, позволяющий
индивидуально определять сроки лечения и
дозы препаратов, и не только увеличивая
их, но и уменьшая.

Материал подготовлен в сотрудничестве с московским
гепатологическим центром ГЕПАТИТ.РУ, работающим на базе МЦ
«Клиника на Садовом».
Здесь же в центре можно сдать этот анализ и
получить бесплатную консультацию по результатам теста.
Анализ принимают в будни с 9.00 до 15.00,
натощак, никаких документов не надо, анонимно, без направлений,
предварительная запись не нужна.
По телефону центра можно уточнить все детали, он
многоканальный и работает с утра до вечера и без выходных.
Можно привезти кровь в пробирке с ЭДТА из
другой лаборатории в эти же часы и дни.
Адрес центра: г. Москва, Зубовский бульвар, д.13, 6-ой этаж
Проезд: м.«Парк культуры» (кольцевая) (один выход), после выхода
повернуть налево, идти вдоль Садового кольца против движения
автотранспорта, второй дом от метро (первый строится), подъезд
рядом со Сбербанком, 6-ой этаж.
Многоканальный тел. (495) 228-78-52
В Санкт-Петербурге выполнить этот анализ можно в лаборатории
Хеликс.

Источник

Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке «Файлы работы» в формате PDF

Хронический вирусный гепатит С продолжает оставаться актуальной проблемой современной инфектологии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 3% населения планеты, или около 300 миллионов человек, инфицировано гепатитом С.

Процент зараженности в различных регионах мира колеблется от 0,6–1,4% в США, до 4–5% в африканских странах. В России регистрируется до трех миллионов инфицированных (около 2% населения). По частоте вирусный гепатит С (ВГС) стоит на одном из первых мест среди всех инфекций, передающихся парентеральным путем. Хронический гепатит С (ХГС) является одной из причин формирования гепатоцеллюлярной карциномы и цирроза печени. В последние годы в России регистрируют более 6,5 тысяч случаев первичного рака печени, причиной которого, является гепатит С. Поэтому ХГС является ведущей причиной трансплантации печени в России и в мире. Проблема усугубляется тем, что в течение длительного времени для большинства инфицированных типично длительное бессимптомное течение.

Ц ель работы: изучить влияние полиморфизма интерлейкина-28В на эффективность проводимой комбинированной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С.

В последние годы возрастает интерес к изучению взаимосвязи полиморфизмов единичных нуклеотидов различных генов с особенностями течения различных заболеваний. Поэтому был создан глобальный проект Genome-wide association study (GWAS), где была выявлена ассоциация частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО) на фоне противовирусной терапии (ПВТ) хронического вирусного гепатита С (ХВГ С) с генетическими особенностями «хозяина» в виде полиморфизма гена интерлейкина- 28В (ИЛ-28В).

ИЛ-28В относится к семейству интерферонов-λ (ИФН- λ), которые обладают сильным противовирусным действием в отношении вирусов энцефаломиокардита, везикулярного стоматита, простого герпеса-1, гриппа, ВИЧ, гепатита В и С. ИФН- λ продуцируется клетками нервной, иммунной системы, гепатоцитами и др. Но основными источниками ИФН- λ являются дендриты клетки.

Изменения в кластере генов ИФН- λ, локализованном в 19-й хромосоме, определяют особенности противовирусной защиты организма. Особое значение имеет полиморфизм в регионе, примыкающем к гену интерлейкина-28В. В 2009 году в 19-й хромосоме выявили однонуклеотидную последовательность, которая была обозначена как rs12979860. В зависимости от нуклеотидов в этих локусах, выделены 2 аллеля: C (цитозин), T (тимин), которые являются соответственно мажорным и минорным.

При исследовании было выявлено, что у пациентов имеющих генотип СС, частота УВО была в 2 раза выше, чем в случае генотипа ТТ полиморфизма гена интерлейкина-28В. Генотип СС прогнозировал достижение УВО независимо от вирусной нагрузки, когда присутствие аллеля Т было сопряжено с неэффективностью лечения. Том же году в 19-й хромосоме рядом с геном интерлейкина-28В обнаружили дополнительную полинуклеотидную последовательность rs8099917 с мажорным Т аллелем и минорным G аллелем. У пациентов с генотипом ТТ эффективность ПВТ была выше, чем при наличии генотипов GТ и GG. Таким образом, аллель G является фактором неблагоприятных результатов противовирусной терапии ВГ С. Наоборот, генотип ТТ полиморфизма rs8099917 был соотнесен с резким падением вирусной нагрузки ко второй неделе терапии ХВГ с интерфероном-α, и рибавирином.

В таблице представленные генетические полиморфизмы, ассоциированные с устойчивостью к лечению хронического гепатита С (ХГ С) интерфероном-α, и рибавирином.

В исследовании IDEAL продемонстрировали ассоциацию полиморфизмов гена ИЛ-28В с результатами терапии пегилированным интерфероном- α и рибавирином. Установили взаимосвязь 7 полиморфизмов с частотой УВО и доказали стойкую и отчетливую зависимость только для полиморфизма rs12979860 гена интерлейкина-28В независимо от этнической принадлежности. Таким образом, результаты противовирусной терапии вирусного гепатита С зависят от расовой принадлежности.

Американские врачи при обработке статистики пациентов заметили, что в среднем лечение дает самые плохие результаты в случае пациентов афроамериканцев, на пациентов европейского происхождения оно действует чуть лучше, а для выходцев из Восточной Азии оно является наиболее эффективным.

Н осители более «выгодной» аллели СС лечатся, по меньшей мере, вдвое эффективнее, чем носители «болезненной» аллели ТТ. Афроамериканцы более часто являются носителями аллели ТТ, чем европейцы и восточноазиаты. Но если испытуемые афроамериканцы являлись носителями аллели СС, они лечились более эффективно, чем европейцы с аллелью ТТ (53,5% против 33,3%). В целом же после терапии побеждали вирус 80% носителей «выгодного» гена против менее 30% «проблемного» гена. Эти результаты получены в ходе комплексного обследования динамики лечения 1671 пациента, в ходе которого обнаружилась значительная связь между полиморфизмом в районе гена ИЛ-28В и ответом на лечение.

Рис .1. Влияние генетической изменчивости в ИЛ-28В на лечение гепатита С, Nature. 2009

В итоге этого исследования врачи могут прогнозировать степень эффективности терапии и риск побочных эффектов еще до начала лечения и изменять алгоритм принятия решения о лечении путем изменения длительности, как стандартного курса терапии ПЕГ ИФН/РИБ, так и длительности тройной терапии ХГС. Оптимизация терапии позволит избежать многих дополнительных проблем при лечении пациентов большой вероятностью положительного ответа при назначении терапии (избежать дополнительных побочных эффектов и дополнительных затрат на тройную терапию, с включением ингибиторов протеазы – телапревира и боцепревира)

Вывод:таким образом, полиморфизм гена интерлейкина- 28В в сочетании с другими генетическими признаками может иметь большую прогностическую ценность в достижении УВО. Достижение устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной терапии зависит от наличия сопутствующих заболеваний в анамнезе у пациентов. Не найдено достоверных различий между схемами ПВТ с использованием интерферонов короткого действия и пегилированными интерферонами.

Список литературы:

Cyberleninka // ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С [Электронный ресурс- https://cyberleninka.ru/article/n/geneticheskiy-polimorfizm-i-effektivnost-protivovirusnoy-terapii-pri-hronicheskom-virusnom-gepatite-s] (Дата обращения: 11.12.2018)

The World Only // Статистика гепатитов В и С: 325 миллионов человек являются носителями вирусов [Электронный ресурс- https://theworldonly.org/statistika-gepatita/] (Дата обращения: 11.12.2018)

Филь Г.В. // ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА ИЛ-28В В КАЧЕСТВЕ КРИТЕРИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С [Электронный ресурс- https://vrach-aspirant.ru/articles/infectious_diseases/13126/] (Дата обращения: 11.12.22

Источник

В.Х. ФАЗЫЛОВ, С.В. ТКАЧЕВА, Э.Р. МАНАПОВА

Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Фазылов Вильдан Хайруллаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, тел.: (843) 267-80-72, 8-917-254-89-97, e-mail: [email protected]

Ткачева Светлана Васильевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-99, e-mail: [email protected]

Манапова Эльвира Равильевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-99, e-mail: [email protected]

Проведено определение полиморфизма единичных нуклеотидов (ПЕН) в локусах rs8099917 и rs12979860 гена ИЛ-28В у 58 пациентов с ХГС. Из них 30 пациентов с неблагоприятными генотипами СТ, ТТ (rs12979860) и ТG, GG (rs8099917) гена ИЛ-28 были разделены на 3 группы в зависимости от схемы и кратности ПВТ. Частота неблагоприятных генотипов СТ/ТТ полиморфизма rs12979860 и ТG/GG полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28B у пациентов ХГС составила 77,6 и 44,8% соответственно. Включение цитокиновых препаратов при повторном лечении (ИФН-α2b и рибавирином) позволило получить устойчивый вирусологический ответ (УВО) у 44,4% пациентов с неблагоприятным генетическим фоном по ИЛ-28B, с достижением биохимического ответа, отсутствием нежелательных явлений, требующих отмены и назначения интенсивной патогенетической терапии и прийти к выводу о безопасности и целесообразности применения препаратов Беталейкин® и Ингарон в составе тройной ПВТ больных, не ответивших на предыдущую ПВТ.

Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, цитокины, генотипы ИЛ-28В.

V.Kh. FAZYLOV, S.V. TKACHEVA, E.R. MANAPOVA

Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Efficiency of various schemes of antiviral therapy for chronic hepatitis C in patients with unfavorable genotypes of interleukin-28b

Fazylov V.Kh. — D. Med. Sc., Professor, Head of The Department of Infectious Diseases, tel.: (843) 267-80-72, 8-917-254-89-97, e-mail: [email protected]

Tkacheva S.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-99, e-mail: [email protected]

Manapova E.R. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-99, e-mail: [email protected]

Identification of single nucleotide polymorphisms (SNP) at rs8099917 and rs12979860 locuses of IL-28B gene was carried out in 58 patients with CHC. 30 of them had unfavorable genotypes СТ, ТТ (rs12979860) and ТG, GG (rs8099917) of IL-28 gene were divided into 3 groups depending on recurrent treatment scheme. The frequency of unfavorable genotypes СТ, ТТ of polymorphism rs12979860 and ТG, GG of polymorphism rs8099917 of IL-28 gene in CHC patients was 77.6% and 44.8% accordingly. Inclusion of cytokine drugs in the recurrent therapy (interferon-α and ribavirin) allowed to obtain a stable virusological response (SVR) in 44.4% of patients with an unfavorable IL28B genetic background, with biochemical response, lack of adverse effects requiring the cancellation of antiviral therapy or administration of intensive pathogenetic therapy. That allows to conclude that safety «Betaleukin ®» and «Ingaron» are safe in the schemes of antiviral therapy in combination with standard interferon-α and ribavirin in patients with recurrent HCV-infection.

Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, cytokines, IL-28B genotypes.

Комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) пегилированным ИФН-α (пегИФН-α) и рибавирином позволяет достичь устойчивый вирусологический ответ (УВО) у 65-75% пациентов, инфицированных генотипом 1 вируса гепатита С (ВГС). Однако даже при использовании тройной терапии (комбинация пегИФН-α и рибавирина с ингибиторами протеаз вируса) 30-40% больных не достигают УВО, при этом увеличиваются количество побочных эффектов и стоимость лечения [1-4]. Терапевтическая тактика при неудаче первичного лечения зависит от свойств возбудителя (генотип ВГС, исходная вирусная нагрузка), характеристик больного (масса тела, расовая принадлежность, приверженность лечению, степень фиброза печени, генотип интерлейкина-28В (ИЛ-28В), схемы лечения и характера ответа в процессе терапии. Изучение полиморфизма гена ИЛ-28В у больных ХГС (1-й генотип) позволяет выработать прогностические критерии ответа на лечение: достижение УВО у 70-80% пациентов, получающих в течение 48 недель пегИФН-α и рибавирин, при благоприятном генотипе СС полиморфизма rs12979860 ИЛ-28B [5-7]. Вирус гепатита С имеет механизмы противодействия защитным реакциям организма за счет блокирования биологического действия ИФН-α, что может быть причиной «неответа» на терапию. Таким образом, лечение пациентов, не ответивших на первичный курс ПВТ, остается нерешенной проблемой инфектологии, а исследование новых средств ПВТ ХГС является весьма актуальным. Известно, что в осуществлении противовирусной активности помимо ИФН-α участвуют и другие цитокины, в частности интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и интерферон гамма (ИФНγ). Иммуностимулирующее действие и способность индуцировать продукцию ИФН лежат в основе противовирусной активности ИЛ-1β, однако наиболее интересными являются данные о том, что сам ИЛ-1β обладает прямым ингибирующим действием на репликацию вируса гепатита С в клетках гепатомы человека [8]. В ФГУП «ГосНИИ ОЧБ» ФМБА России (Санкт-Петербург) в 1995г. разработана лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-1β человека — препарат Беталейкин® (№ Р N000222/01 от 20.12.2007), разрешенный к клиническому использованию в качестве иммуностимулятора при вторичных иммунодефицитных состояниях, в том числе связанных с развитием инфекционных заболеваний и применяется в клинической практике [9]. ИФНγ — препарат Ингарон (№ Р ЛС-000924 от 18.11.2005) подавляет репликацию вирусной РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц, оказывает цитотоксическое воздействие на вирус-инфицированные клетки и блокирует синтез β-TGF, ответственных за развитие фиброза легких и печени. Проведенные в НИИ гриппа РАМН и НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи исследования позволили заключить, что препарат «Ингарон» обладает выраженной противовирусной активностью в отношении РНК содержащих вирусов [10].

Цель исследования — оценить эффективность различных схем повторной ПВТ ХГС с включением цитокиновых препаратов у пациентов с неблагоприятными генотипами по ИЛ-28B.

Материалы и методы

У 58 пациентов с ХГС определен полиморфизм единичных нуклеотидов (ПЕН) в локусах rs8099917 и rs12979860 гена ИЛ-28В, в том числе 30 пациентов с неблагоприятными генотипами СТ, ТТ (rs12979860) и ТG, GG (rs8099917) гена ИЛ-28 были разделены на 3 группы: не ответившие на предыдущую комбинированную ПВТ (ИФН-α и рибавирином) вошли в 1-ю (n=10) и 2-ю (n=10) группы; 3-ю группу (группа сравнения; n=10) составили наивные пациенты. Первичная ПВТ в 1-й и во 2-й группах была проведена у 55% больных стандартными ИФН-α; у 45% — пегИФН-α в сочетании с рибавирином. При исследовании цитокинового профиля у пациентов до лечения показатели ИЛ-1β и ИФНγ были достоверно ниже по сравнению с показателями здоровых лиц (5,2±2,12 и 41,7±16,4 пкг/мл; 0,510±0,004 и 35,7±7,2 пкг/мл; p<0,001 соответственно) без статистических различий между группами, что способствовало формированию показаний к назначению препаратов — Беталейкин® и Ингарон.

Среди пациентов преобладали мужчины (60%), средний возраст — 35,13±1,1 года, длительность инфицирования — до 10 лет в 73,3% случаев, ИМТ — 24,9 кг/м². Исходные показатели активности НСV-инфекции определялись высокой вирусной нагрузкой у 46,7% больных и уровнем аланинаминотрасферазы (АлАТ) — 75,2±5,7 ЕД/л (у мужчин 91,5±8,3 при N=22,61±1,26 ЕД/л; у женщин 58,9±3,3 при N=19,23±1,27 ЕД/л). Пациенты были сопоставимы по всем параметрам, за исключением генотипа ВГС: в 1-й группе все исследуемые были с генотипом 1, во второй — 40%, в третьей — 70% пациентов. По результатам фиброэластометрии печени (по METAVIR) — степень фиброза не была выше F3.

Пациенты 1-й группы получали ПВТ по схеме: рекомбинантный ИФН-α2b (препарат Интераль®-П) по 5 млн МЕ ежедневно, подкожно (п/к) в течение 12 недель, затем через день до окончания лечения, рибавирин в зависимости от массы тела (800-1200 мг) и Беталейкин® п/к по 0,005 мкг/кг через день в течение первых 12 недель терапии. Вторая группа лечилась по схеме: рекомбинантный ИФН-α2b (препарат Альфарон®) в дозе 5 млн МЕ ежедневно п/к в течение 12 недель, затем по 3 млн МЕ ежедневно до окончания ПВТ, рибавирин в зависимости от массы тела (800-1200 мг) и Ингарон внутримышечно по 500 000 МЕ через день в течение 24 недель. Пациенты третьей группы получали стандартные ИФН-α2b (Альфарон®, Интераль®-П) в дозе 5 млн МЕ ежедневно п/к в течение 12 недель, затем по 3 млн МЕ ежедневно до окончания ПВТ и рибавирин в зависимости от массы тела (800-1200 мг). Длительность терапии в группах составляла 24-48 недель в зависимости от генотипов ВГC.

Диагноз ХГС устанавливался на основании эпидемиологических, клинико-лабораторных данных и подтверждался выявлением специфических маркеров инфицирования ВГC методом ИФА; детекцией РНК-ВГC (с генотипированием) с чувствительностью качественного метода ПЦР для обнаружения РНК-HCV — 111,1 МЕ/мл, количественного — 277,5 МЕ/мл. Всем пациентам как в ходе подготовки к терапии, так и на ее фоне (4, 12, 24, 48 недели ПВТ), а также через 24 недели после ее окончания проводились общепринятые методы исследования.

Выявление полиморфизма единичных нуклеотидов (ПЕН) в локусах rs8099917 и rs12979860 гена ИЛ-28В проводилось с помощью набора реагентов «АмплиСенс Геноскрин-IL28В-FL» (лаборатория вирусных гепатитов отделения молекулярной диагностики ЦНИИЭ, г. Москва, заведующий лабораторией к.м.н. Чуланов В.П.). Количественное определение содержания цитокинов (ИФНγ, ИЛ-1β) в сыворотках крови пациентов и здоровых лиц проводилось методом твердофазного ИФА (тест-система ООО «Цитокин»).

Статистическую обработку данных проводили с использованием «MS Excel-2007» и подсчетом критерия Стьюдента (t).

Результаты и их обсуждение

В ходе проведенного генетического анализа выявлено, что у пациентов (n=58) частота встречаемости неблагоприятных генотипов СТ, ТТ полиморфизма rs12979860 и ТG, GG полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28B составила 77,6 и 44,8%, в то время как благоприятные варианты генотипов СС полиморфизма rs12979860 и ТТ полиморфизма rs12979817 регистрировались у 13 (22,4%) и 32(55,2%) больных. Следует отметить, что генотип ТТ (rs8099917) регистрировался достоверно чаще (67 и 33%; р<0,01) по сравнению с генотипами ТG и GG той же аллели, а сочетание благоприятных генотипов, а именно СС (rs12979860) и ТТ (rs8099917) встречалось у 13 (22,4%) пациентов. Частота распределения неблагоприятных генотипов ПЕН по ИЛ-28B представлена у пациентов в исследуемых группах (n=30) в табл. 1.

Таблица 1.

Частота распределения генотипов ИЛ-28В у больных с ХГС в исследуемых группах

локус rs12979860 гена ИЛ-28В	локус rs8099917 гена ИЛ-28В
СТ	ТТ	ТG	GG
1-я группа (n=10)	7 (70%)	3 (30%)	9 (90%)	1 (10%)
2-я группа (n=10)	10 (100%)	—	10 (100%)	—
3-я группа (n=10)	10 (100%)	—	5 (50%)	5 (50%)

Два пациента (по одному из 1-й и 2-й групп) выбыли в ходе ПВТ (на 2-й и 3-й неделях ПВТ) из-за низкой приверженности к лечению. Ранний вирусологический ответ (РВО) получен у 44,4% пациентов 1-й группы, у 77,8% 2-й и у всех больных 3-й, что позволило получить УВО у 44,4% пациентов в 1-й группе (все с 1-м генотипом ВГС), у 44,4% получавших цитокиновую терапию ингароном (с 1-м генотипом ВГС — у 33%, с 3-м генотипом ВГC — у 50% больных) и у 30% 3-й группы (c 1-м генотипом ВГC — у 14,3%, с 3-м генотипом ВГC — у 33,3%), (табл. 2).

Таблица 2.

Вирусологический ответ на ПВТ у пациентов при различных схемах лечения

Сроки наблюдения	I группа (n=9)	II группа (n=9)	III группа (n=10)
БВО* (на 4нед. ПВТ)	4 (44,4%)	2 (22,2%)	3 (30%)
РВО*** (на 12 нед. ПВТ)	4 (44,4%)	7 (77,8%)	10 (100%)
ВО** на 24 нед. ПВТ	6 (66,7%)	7 (77,8%)	6 (60%)
ВО** на 48 нед. ПВТ	5 (55,6%)	1 (33,3%), n=3	3 (43%), n=7
УВО*** (на 24 нед.после ПВТ)	4 (44,4%)	4 (44,4%)	3 (30%)

Примечание: * — быстрый вирусологический ответ, ** — вирусологический ответ, ***-ранний вирусологический ответ, **** — устойчивый вирусологический ответ.

Динамика биохимических показателей (уровень АлАТ) на фоне ПВТ: в 1-й группе — к 4-й неделе лечения уровень АлАТ нормализовался у 45% больных, у 45% отмечался повышенным до 3N, у 10% — от 3-5N; на 24-й неделе ПВТ: нормальные показатели АлАТ зафиксированы у 55% пациентов; у остальных были повышены до 3N; на 48-й неделе лечения у всех больных (n=5) был нормальный уровень АлАТ. Во 2-й группе: к 4-й неделе ПВТ уровень АлАТ нормализовался у 33% больных, у 44% отмечался повышенным до 3N, у 22% — свыше 5N; на 24-й неделе лечения нормальные показатели АлАТ зафиксированы у 55,6% пациентов. В 3-й группе — к 4-й неделе терапии нормальный уровень АлАТ отмечался у 28% больных, у 72% — оставался повышенным до 3N; к 24-й неделе лечения — нормальные показатели АлАТ зафиксированы у 72% пациентов, у 28% были повышены до 3N. К 24-й неделе диспансерного наблюдения пациенты, достигшие УВО, имели нормальные показатели АлАТ во всех трех группах.

При анализе нежелательных явлений были учтены побочные эффекты всех препаратов, включенных в экспериментальные комплексные схемы ПВТ, — рекомбинантный ИЛ-1β, ИФНγ, рекомбинантный ИФН-α2b, рибавирин. Не выявлено ни одного случая серьезной нежелательной реакции или непредвиденной нежелательной реакции. У всех больных наблюдался гриппоподобный синдром разной степени выраженности (гипертермия купировалась введением парацетамола или нестероидных противовоспалительных препаратов). В области подкожного введения Беталейкина® через 4-6 часов после введения, как правило, появлялись гиперемия и слабо выраженный инфильтрат, которые не являлись проявлением инфицирования и не требовали врачебного вмешательства. На введение Ингарона нежелательных явлений у пациентов не отмечалось.

Таким образом, в ходе проведенного генетического анализа у пациентов ХГС частота встречаемости неблагоприятных генотипов СТ/ТТ полиморфизма (rs12979860) и ТG/GG (rs8099917) гена ИЛ-28B составила 77,6 и 44,8% соответственно. Включение цитокиновых препаратов при повторном лечении (ИФН-α2b и рибавирином) позволило получить УВО у 44,4% пациентов с неблагоприятным генетическим фоном по ИЛ-28B, с достижением биохимического ответа, отсутствием нежелательных явлений, требующих отмены и назначения интенсивной патогенетической терапии и прийти к выводу о безопасности и целесообразности применения препаратов Беталейкин® и Ингарон в составе тройной ПВТ больных, не ответивших на предыдущую ПВТ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Жданов К.В. Эволюция противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов В, С, D / К.В. Жданов, К.В. Козлов, В.С. Сукачев // Журнал инфектологии. — 2009. — Т. 1, № 4. — С. 23-35.

2. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. / I.M. Jacobson, J.G. McHutchison, G. Dusheiko et al. // N Engl J Med. 2011. — 364, № 25. — Р. 2405-2416.

3. Sherman K.E. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection / K.E. Sherman, S.L. Flamm, N.H. Afdhal et al. // N Engl J Med. — 2011. — Vol. 365, N 11. — P. 1014-1024.

4. Poordad F. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. / F. Poordad, J. Jr. McCone, B.R. Bacon et al. // N Engl J Med. — 2011. — Vol. 364, N 13. — Р. 1195-1206.

5. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genomewide association study // Gastroenterology. — 2010. — 138. — Р. 1338-1345.

6. McCarthy J., Li J., Thompson A. et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin // Gastroenterology. — 2010. —138. — Р. 2307-314.

7. Козина А.Н. Возможности персонифицированного подхода к лечению гепатита С на основании разработанных генетических тестов определения варианта полиморфизма гена ИЛ-28B / А.Н. Козина, Д.Д. Абрамов, Е.А. Климова [и др.] // Лечащий врач. — 2011. — № 10. — С. 39-43.

8. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника. — СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2011. — 480 с.

9. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Симбирцев А.С. и соавт. Эффективность и безопасность тройной терапии с использованием рекомбинантного интерлейкина-1ß, рекомбинантного интерферона-α и рибавирина у пациентов с хроническим гепатитом C, инфицированных генотипом 1, с отсутствием ответа на предшествующее лечение интерфероном и рибавирином // Журнал инфектологии. — 2012. — Т. 4, № 4. — С. 81-89.

10. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев // ГОЭТАР-Медиа, 2005. — 356 с.

REFERENCES

1. Zhdanov K.V., Kozlov K.V., Sukachev V.S. Evolution of antiviral therapy for chronic viral hepatitis B, C, D. Zhurnal infektologii, 2009, vol. 1, no. 4, pp. 23-35 (in Russ.).

2. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med., 2011, 364, no. 25, rr. 2405-2416.

3. Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med., 2011, vol. 365, no. 11. pp. 1014-1024.

4. Poordad F., Jr. McCone J., Bacon B.R. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med., 2011, vol. 364, no. 13, rr. 1195-1206.

5. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genomewide association study. Gastroenterology, 2010, 138, rr. 1338-1345.

6. McCarthy J., Li J., Thompson A. et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterology, 2010, 138, rr. 2307-314.

7. Kozina A.N., Abramov D.D., Klimova E.A. et al. Opportunities personalized approach to the treatment of hepatitis C on the basis of the developed genetic tests determine the version of the gene polymorphism of IL-28B. Lechashchiy vrach, 2011, no. 10, pp. 39-43 (in Russ.).

8. Simbirtsev A.S. Interleykin-1. Fiziologiya. Patologiya. Klinika [Interleukin-1. Physiology. Pathology. Clinic]. Saint Petersburg: OOO “Izdatel’stvo Foliant”, 2011. 480 p.

9. Lobzin Yu.V., Zhdanov K.V., Simbirtsev A.S. et al. Efficacy and safety of triple therapy with recombinant interleukin-1ß, recombinant interferon-α and ribavirin in patients with chronic hepatitis C, genotype 1 infection, with the lack of response to previous treatment with interferon and ribavirin. Zhurnal infektologii, 2012, vol. 4, no. 4, pp. 81-89 (in Russ.).

10. Ershov F.I., Kiselev O.I. Interferony i ikh induktory (ot molekul do lekarstv) [Interferons and their inducers (from molecules to medicine)]. GOETAR-Media, 2005. 356 p.

Source: pmarchive.ru

Источник