Преднизолон при лечении аутоиммунного гепатита

Контролированные клинические исследования показали, что терапия кортикостероидами продлевает жизнь в случае тяжёлого хронического гепатита типа I .

Преимущества лечения аутоиммунного гепатита особенно очевидны в первые два года. Слабость уменьшается, улучшается аппетит, лихорадка и артралгии поддаются лечению. Восстанавливается менструальный цикл. Уровни билирубина, у-глобулина и активность трансаминаз обычно снижаются. Изменения столь выражены, что на их основании можно установить диагноз аутоиммунного хронического гепатита. Гистологическое исследование печени на фоне лечения выявляет уменьшение активности воспалительного процесса. Однако предотвратить исход хронического гепатита в цирроз не удаётся.

Биопсия печени должна предшествовать началу лечения. Если нарушения свёртывания крови служат противопоказанием к этой процедуре, биопсию следует выполнить как можно раньше после ремиссии, инициированной кортикостероидами.

Обычная доза преднизолона 30 мг/сут в течение 1 нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 10-15 мг ежедневно. Начальный курс длится 6 мес. По достижении ремиссии, о которой судят на основании результатов клинического и лабораторного исследования и, если возможно, повторной биопсии печени, дозу препарата постепенно снижают в течение 2 мес. В целом терапию преднизолоном продолжают обычно около 2-3 лет и дольше, часто всю жизнь. Преждевременная отмена препарата ведёт к обострению заболевания. Хотя обычно лечение возобновляют через 1-2 мес, возможны фатальные исходы.

Трудно определить время прекращения терапии. Возможно, более предпочтительной является поддерживающая долговременная терапия небольшими дозами (менее 10 мг /сут) преднизолона. Преднизолон можно применять и в несколько более высокой дозе. Назначение преднизолона через день не рекомендуется из-за большей частоты серьёзных осложнений и более редкого достижения ремиссии по данным гистологического исследования.

Осложнения терапии кортикостероидами включают лунообразное лицо, акне, ожирение, гирсутизм и стрии. Они особенно нежелательны для женщин. Более серьёзные осложнения — отставание в росте у больных моложе 10 лет, сахарный диабет и тяжёлые инфекции.

Потеря костной массы обнаруживается даже при дозе 10 мг преднизолона ежедневно и коррелирует с продолжительностью терапии. Побочные эффекты редки, если доза преднизолона не превышает 15 мг/сут. При необходимости превысить эту дозу или в случае серьёзных осложнений следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Если при дозе преднизолона 20 мг/сут ремиссия не наступила, к терапии можно добавить азатиоприн в дозе 50-100 мг/сут. Он непригоден для широкого использования. Длительное (в течение многих месяцев или даже лет) лечение этим препаратом имеет очевидные недостатки.

Схема приема преднизолона при хроническом аутоиммунном гепатите

Первая неделя

10 мг преднизолона 3 раза в сутки (30 мг/сут)

Вторая и третья недели

Снижение дозы преднизолона до поддерживающей (10-15 мг/сут)

Каждый месяц

Клиническое обследование с печёночными пробами

К 6 мес

Полное клиническое и лабораторное обследование

Биопсия печени

Полная ремиссия

Постепенная отмена преднизолона

Возобновление лечения в случае обострения

Отсутствие ремиссии

Продолжение лечения преднизолоном в поддерживающей дозе ещё 6 мес, рассмотрение вопроса о добавлении азатиоприна (50-100 мг/сут)

Максимальная доза 20 мг преднизолона со 100 мг азатиоприна

Не менее 2 лет: до исчезновения антинуклеарных антител в сыворотке до нормализации уровня билирубина, у-глобулина и активности трансаминаз отсутствие активности при биопсии печени (обычно более 2 лет)

Другие показания для назначения азатиоприна — нарастание признаков кушингоида, сопутствующие заболевания, например сахарный диабет, и другие побочные эффекты, возникающие при применении преднизолона в дозах, необходимых для достижения ремиссии.

Изолированный приём азатиоприна в высокой дозе (2 мг на 1 кг массы тела) может быть назначен больным, у которых с помощью комбинированного лечения была достигнута полная ремиссия продолжительностью по меньшей мере 1 год. Побочные эффекты включают артралгии, миелосупрессию и возрастание онкологического риска.

Циклоспорин может быть применен у больных, резистентных к кортикостероидной терапии. Этот токсичный препарат должен использоваться лишь в крайнем случае, при неэффективной стандартной терапии.

Показания к трансплантации печени обсуждаются в случаях, если с помощью кортикостероидов не удалось достичь ремиссии или при далеко зашедшем процессе, когда развиваются осложнения цирроза. Выживаемость после трансплантации печени сравнима с таковой у больных, у которых ремиссия достигнута с помощью кортикостероидов. Повторные биопсии печени после трансплантации не выявляют рецидива аутоиммунного хронического гепатита.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Аутоимунный гепатит в современном обществе

Аутоиммунный гепатит встречается чаще у женского пола, на каждого заболевшего мужчину приходится в среднем три женщины с данной патологией. Болезни подвержены люди всех возрастных групп: дети, лица среднего возраста, пожилые, однако наибольшее число больных находятся в диапазоне от 20 до 30 лет и от 50 до 70 лет.

Среди всех хронических патологий, касающихся поражений печёночной ткани, аутоиммунный гепатит встречается в 20% случаев.

Серьёзность данного заболевания состоит в том, что примерно у трети больных аутоиммунным гепатитом к моменту установления диагноза уже развивается цирроз печени.

Аутоиммунные заболевания печени, помимо аутоиммунного гепатита, включают первичный билиарный цирроз (болезнь, характеризующаяся постепенным разрушением внутрипечёночных жёлчных протоков), аутоиммунный холангит (течение схоже с проявлениями первичного билиарного цирроза, однако есть различия в типах образующихся аутоантител), первичный склерозирующий холангит (отличается поражением, воспалением и замещением соединительной тканью клеток вне- и внутрипечёночных желчных протоков).

Этиология аутоиммунного гепатита

Считается, что в основе заболевания лежит нарушение функций иммунной системы, в результате которых защитные механизмы собственного организма перестают узнавать свои клетки и ткани и начинают их атаковать, вызывая воспаление, повреждение и разрушение. Специалисты предполагают, что предпосылками для аутоагрессии иммунной системы являются:

• генетические особенности (предрасположенность к развитию иммуноопосредованных реакций);
• вирусные инфекции, в особенности те, которые поражают печёночную ткань;
• частое бесконтрольное использование лекарственных средств;
• неблагоприятные факторы окружающей среды.

Несмотря на наличие этих теорий и предположений, официальных и достоверных причин развития аутоиммунного гепатита в настоящее время не установлено.

Классификация

Исходя из выявленных серологических маркеров, специалисты выделяют два типа аутоиммунного гепатита:

• первый тип отличается наличием в сыворотке крови АNА и SMA (аутоантитела); до 80% больных имеют именно этот тип, причём 70% из них — лица женского пола;
• второй тип характеризуется появлением в сыворотке крови анти-LKM-1 и/или анти-LC1 и/или анти-LC3 аутоантител; до 95% всех больных — дети.

Некоторые врачи выделяют третий тип аутоиммунного гепатита, однако это неоправданно, так как патологические изменения, характеризующие этот тип, выявляются и при двух предыдущих.

Симптомы аутоимунного гепатита

Общие симптомы

Клинические проявления отмечают у себя примерно две трети больных, при этом пациенты акцентируют внимание на непостоянности симптомов, их периодическом появлении; редко возникают одновременно все из перечисленных:

• общая слабость, вялость, нарушение работоспособности, утомляемость;
• боли в суставах;
• повышение температуры тела;
• тяжесть и дискомфорт в правом подреберье;
• тошнота, снижение аппетита;
• кожный зуд, сыпь;
• желтушный синдром.

Признаки цирроза

В случае формирования цирроза печени развиваются специфические признаки:

• «голова медузы» (расширенная венозная сеть, обнаруживаемая при осмотре живота);
• кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (рвота с кровью);
• пальмарная эритема (покраснение ладонной поверхности кисти);
• увеличение размеров селезёнки;
• асцит (скопление свободной жидкости в брюшной полости);
• нарушение пищеварения (диарея, тошнота, вздутие живота);
• боли в животе;
• «сосудистые звёздочки» на коже;
• гинекомастия (увеличение размеров молочных желёз у мужчин);
• желтуха (желтушное окрашивание слизистых оболочек и кожного покрова вследствие увеличения содержания билирубина в крови);
• отёки нижних конечностей;
• печёночная энцефалопатия (расстройства центральной нервной системы, развивающиеся при печёночной недостаточности).

Встречаются также бессимптомное и острое (молниеносное) течение, не укладывающиеся в привычную клиническую картину. При первом варианте развития заболевания патологические изменения часто выявляются случайно, при прохождении обследования; второй вариант отличается острым внезапным возникновением тяжёлых клинических проявлений, при этом хронические изменения печени при гистологических исследованиях не обнаруживаются. Кроме того, зачастую аутоиммунный гепатит протекает совместно с другими иммуноопосредованными заболеваниями, такими как гломерулонефрит, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1-го типа, неспецифический язвенный колит, витилиго и другие.

Осложнения заболевания

• злокачественные новообразования (гепатоцеллюлярный рак, а также опухоли внепечёночной локализации);
• цирроз печени (с возможным развитием его осложнений);
• риск увеличения заболеваемости инфекционными болезнями на фоне иммуносупрессивной терапии;
• осложнения, связанные с возникновением побочных эффектов на фоне лечения (артериальная гипертензия, повышенное тромбообразование, остеопороз, язвы желудочно-кишечного тракта, психические нарушения и многие другие).

Обследование, проводимое с целью исключения другой патологии печени

Для дифференциальной диагностики аутоиммунного поражения печени и других гепатитов (вирусного, лекарственного, алкогольного, токсического и других), а также болезни Вильсона-Коновалова, жировой дистрофии печени и так далее должны выполняться:

1. Сбор анамнеза. Врача интересует, были ли у больного переливания крови и её компонентов, злоупотребление алкоголем, внутривенное введение наркотических средств, незащищённые случайные половые контакты, приём гепатотоксичных препаратов (вызывающих нарушения печени).
2. Общий анализ мочи (обнаруживается увеличение билирубина).
3. Выявление уровня ферритина, трансферритина и сывороточного железа крови (повышение их уровня свидетельствует о наличии гемохроматоза — накопления железа в тканях, в частности, в печени).
4. Определение уровня церулоплазмина крови (снижение выявляется при болезни Вильсона-Коновалова — нарушения обмена меди и её отложение во многих органах, в том числе и в печени, вызывая формирование цирроза).
5. Исследование мочи и крови на наличие в них меди (повышение свидетельствует о наличии болезни Вильсона-Коновалова).
6. Анализ крови на маркеры вирусных гепатитов.
7. Ультразвуковое исследование печени.
8. Компьютерная и магнитно-резонансная томография.

Лабораторные и инструментальные методы диагностики, подтверждающие наличие аутоиммунного гепатита

1. Биохимический анализ крови. Выявляются следующие изменения: повышение содержания билирубина, печёночных трансаминаз (причём отмечается увеличение преимущественно АЛТ, а не АСТ), ГГТ, иммуноглобулина G (IgG).
2. Выявление аутоантител, способных вызвать поражение печёночных клеток.
3. Гистологическое исследование биоптатов печени. Выполняется для определения патологических изменений, встречающихся при возникновении аутоиммунного гепатита.
4. Отсутствие признаков поражения печени другой этиологии.

Исследования, проводимые с целью выявления осложнений аутоиммунного гепатита

1. Общий анализ крови (анемия, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов, увеличение количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов).
2. Биохимический анализ крови (снижение общего белка, фибриногена, протромбина, увеличение печёночных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).
3. Фиброгастродуоденоскопия (варикозно расширенные вены пищевода, иногда — кровотечение из них).
4. Фиброэластометрия (указывает на степень фиброза (замещение нормальной ткани печени соединительной), с большой вероятностью определяет наличие цирроза).
5. Ультразвуковое исследование печени (характерно наличие признаков фиброза).
6. Компьютерная томография печени (определяет новообразования и цирроз).
7. Биопсия печени (гистологическое исследование ткани позволяет выявить очаги фиброза).
8. Копрологический анализ (креаторея — обилие непереваренного белка в кале, стеаторея — появление жира в стуле, светлый кал).

Каким больным показано назначение иммуносупрессивного лечения?

Иммуносупрессивное лечение — терапия, применяемая с целью подавления активности аутоиммунных механизмов. Обычно с целью сдерживания синтеза аутоантител используются Азатиоприн, Циклоспорин, Метотрексат, Преднизолон и другие.

Абсолютные показания к назначению

• выраженное повышение печёночных трансаминаз или сочетание умеренного повышения их уровня и увеличения содержания иммуноглобулина G;
• наличие некрозов в печени (гибели участков тканей);
• интенсивность клинических проявлений.

Относительные показания к проведению терапии

• умеренное повышение печёночных трансаминаз и иммуноглобулина G;
• наличие перипортального гепатита;
• умеренно выраженные желтуха, боли в суставах, астения;
• наличие эмоциональной лабильности, артериальной гипертензии, сахарного диабета, остеопении, умеренное снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов.

Лечение не рекомендовано

Показано динамическое наблюдение за состоянием больного:

• бессимптомное течение на фоне нормального или незначительно повышенного уровня АСТ и иммуноглобулина G;
• наличие неактивного цирроза или портального гепатита;
• выраженное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов;
• психоз, переломы костей, ухудшение течения артериальной гипертензии, сахарного диабета;
• противопоказания к назначению иммуносупрессивных препаратов.

Лечение аутоиммунного гепатита

Основа лечения — подбор схемы иммуносупрессивной терапии. Препараты принимают продолжительно, вопрос о снижении дозы или отмене лекарственного средства должен принимать только врач.

Препараты выбора в лечении аутоиммунного гепатита —  Преднизолон или Метилпреднизолон. Зачастую для уменьшения дозы лекарственного средства рекомендуется дополнительное использование Азатиоприна (при приёме высоких доз Преднизолона или Метилпреднизолона возрастает риск развития серьёзных и опасных для здоровья побочных эффектов).

Альтернативное лечение осуществляется с помощью приёма Будесонида, Селлсепта,  Циклоспорина А, Прографа, Циклофосфамида. Данные препараты назначаются в случае неэффективности, возникновении тяжёлых побочных эффектов или противопоказаниях к применению основных средств.

Пересадка печени

Трансплантация печени иногда является единственным способом спасти пациента, страдающего аутоиммунным гепатитом. Такая необходимость возникает приблизительно в 10% случаев.

Основные признаки, свидетельствующие о необходимости рассмотрения вопроса о трансплантации печени:

• ухудшение течения цирроза печени;
• кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе печени;
• нечувствительность к проведению иммуносупрессивной терапии вкупе с прогрессирующим течением воспаления печени (в сочетании с угрожающей печёночной недостаточностью).

Причины, по которым трансплантация печени зачастую становится проблематичной:

• отсутствие достаточного количества реципиентов, подходящих для осуществления пересадки;
• высокая стоимость операции и необходимость в современном высокотехнологичном медицинском оборудовании;
• высокий риск отторжения пересаженного органа;
• необходимость в пожизненном приёме лекарств после проведения оперативного вмешательства.

Несмотря на все трудности и недостатки данного метода лечения, результаты трансплантации впечатляющие: пятилетняя выживаемость составляет более 90%.

Существует риск развития аутоиммунного поражения пересаженной печени. Однако назначение иммуносупрессивных препаратов после трансплантации не только уменьшает риск отторжения органа, но и предупреждает развитие рецидива.

Исходы лечения

1. Ремиссия. Наблюдается нормализация лабораторных показателей, гистологической картины тканей печени, стихание клинических проявлений.
2. Неполная ремиссия (стабилизация). Об этом исходе говорят в том случае, если с помощью проведения терапии удаётся остановить дальнейшее прогрессирование заболевания. Полная ремиссия не достигается, поэтому лечение часто пересматривается и корректируется для получения более эффективного результата.
3. Рецидив. Обычно наблюдается при снижении дозировок препаратов или отмене иммуносупрессивного лечения и проявляется ухудшением лабораторных и гистологических показателей, а также прогрессирующим ухудшением состояния больного (нарастанием клинических проявлений).
4. Резистентность. Нечувствительность к назначенной адекватной иммуносупрессивной терапии проявляется прогрессированием всех признаков, типичных для аутоиммунного гепатита. Больные с таким течение заболевания являются кандидатами для проведения трансплантации печени.

Полностью вылечить аутоиммунный гепатит невозможно, поэтому лечащие врачи стремятся достичь стойкой и длительной ремиссии, которая обеспечивает увеличение продолжительности и улучшения качества жизни.

Аутоиммунный гепатит у беременных женщин

Особенности течения патологии:

• наличие аутоиммунного гепатита не является противопоказанием к планированию беременности;
• впервые выявленный аутоиммунный гепатит на ранних сроках гестации не считается показанием для прерывания беременности;
• часто встречается обострение заболевания в первом триместре и в послеродовом периоде, что предполагает увеличение доз иммуносупрессивных препаратов;
• основа иммуносупрессивного лечения у данной группы пациентов — приём Азатиоприна (возможно совместно с Преднизолоном);
• в отсутствии иммуносупрессивной терапии у беременных женщин наблюдается быстрое прогрессирование течения аутоиммунного гепатита и формирование цирроза печени;
• лечение Азатиоприном и/или Метилпреднизолоном возможно в период грудного вскармливания.

Аутоиммунный гепатит у пожилых пациентов

Особенности течения патологии:

• часто отмечается скудная симптоматика;
• иммуносупрессивная терапия подбирается очень щепетильно исходя из наличия сопутствующих заболеваний;
• практикуют кратковременное назначение Преднизолона или Метилпреднизолона с последующей их отменой (в связи с вероятностью развития огромного количества нежелательных эффектов на фоне лечения), затем рекомендуется приём Будесонида совместно с Азатиоприном.

Заключение

Аутоиммунный гепатит — опасное и серьёзное заболевание. В случае молниеносного возникновения или развития цирроза печени с осложнениями может наступить гибель больного. Если у больного выявлено тяжёлое течение болезни, но лечение по каким-то причинам не проводится, риск гибели в течение следующего полугода составляет около 40%, а у тех, кто выжил, практически всегда развивается цирроз печени.

Ранее выявление заболевания позволяет добиться эффективного результата при проведении лечения, а длительная иммуносупрессивная терапия является основой для контроля над течением недуга.