Препараты иммуномодуляторы при вирусном гепатите

Вирусные гепатиты занимают одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний у детей. В последние годы, по данным Минздрава РФ, наблюдается постоянный рост заболеваемости вирусными гепатитами: так, в 1999 году этот показатель составил 75 случаев заболевания, в 2000-м — 113 и в 2001 году — 118 случаев на 100 тыс. детского населения. Среди вирусных гепатитов преобладает гепатит А, на него приходится до 80% случаев заболеваний; удельный вес гепатитов В и С колеблется в пределах 15—20%.

Вирусные гепатиты могут иметь разное течение и исход. В значительной степени это зависит от иммунологических сдвигов, возникающих в макроорганизме в ответ на проникновение вируса гепатита. При остром гепатите формируется адекватный иммунный ответ, приводящий к санации от возбудителя и выздоровлению. Однако в 3–5% случаев при гепатите А и В болезнь может принять затяжное течение, что обусловлено запаздыванием адекватного иммунного ответа. Гепатит С отличается крайне неблагоприятным течением и в 53—80% случаев переходит в хроническую форму [1, 2, 3].

В основе формирования хронических вирусных гепатитов лежит иммунопатологический процесс; при этом отмечается стойкий дефицит общего числа Т-лимфоцитов, дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций и нарушение функционального состояния макрофагов.

В связи с большой значимостью иммунологических нарушений при затяжном и хроническом течении вирусных гепатитов первоначально предполагалось, что иммунокорригирующие препараты, применяемые как самостоятельно, так и в сочетании с интерфероном-a, могут положительно воздействовать на патологический процесс при неблагоприятном течении вирусных гепатитов. Однако применяемые в гепатологии иммуномодуляторы, такие как левамизол и препараты тимуса, оказались малоэффективными при данных заболеваниях.

В последние годы появились обнадеживающие сообщения об иммуномодуляторе нового поколения — гепоне, который наряду с активацией иммунных механизмов защиты от инфекций оказывает прямое противовирусное и выраженное противовоспалительное действие [4]. В культуре инфицированных клеток человека показано, что гепон подавляет репликацию вируса гепатита С и отменяет цитопатогенное действие вируса [8].

Имеются публикации об успешном применении гепона при поражениях кожных покровов и слизистых оболочек вирусами простого и опоясывающего герпеса [5], при рецидивирующем урогенитальном кандидозе [6], а также об эффективном лечении гепоном детей с ОРЗ, с сопровождающимся синдромом крупа [7].

Таким образом, целью нашего исследования было изучение эффективности препарата гепон при острых гепатитах А и В и хроническом гепатите С.

В исследовании приняли участие 55 детей в возрасте от 3 до 14 лет, больных вирусными гепатитами. Из них у 20 был диагностирован гепатит А, у 19 — гепатит В и у 16 — хронический гепатит С (ХГС).

Этиологическая диагностика гепатитов осуществлялась с помощью ИФА на наличие антигенов и антител к вирусам гепатитов в сыворотке крови, для обнаружения РНК HCV использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Диагноз гепатита А ставился при обнаружении в сыворотке крови анти-HAV IgM, гепатита В — при обнаружении HBsAg и анти-HBC IgM, а гепатита С — по выявлении в сыворотке крови анти-HCV и РНК НCV.

У всех 20 пациентов с гепатитом А отмечалась среднетяжелая форма заболевания, у 8 детей с гепатитом В была диагностирована легкая, а у 11 — среднетяжелая форма заболевания. Из 16 больных с ХГС, согласно современной классификации, у 9 наблюдалась минимальная активность процесса, у 6 — низкая и у 1 ребенка — неактивный гепатит; у 6 больных не было выявлено фиброза, у 9 — слабый фиброз и у 1 больного — умеренный фиброз печени.

Поражение желчевыводящих путей и поджелудочной железы, по данным УЗИ, было отмечено у 37 больных (у 18 — с гепатитом А, у 13 — с гепатитом В и у 6 — с ХГС). При этом гипомоторная дискинезия желчного пузыря имелась у 7 больных, холестаз — у 7 больных, деформации в области желчного пузыря — у 14, холецистит — у 27 и реактивный панкреатит — у 28 детей.

Лечение. Иммуномодулятор гепон получали 24 больных (10 — с гепатитом А, 7 — с гепатитом В и 7 — с ХГС). Гепон назначался внутрь (per os) в суточной дозе 2 мг. При этом больные с гепатитом А получали препарат по 1 мг 2 раза в день в течение 7 дней, больные с гепатитом В — по 1 мг 2 раза в день 14 дней, больные с ХГС принимали препарат по 1 мг 2 раза в день ежедневно в течение 28 дней. Больным острыми гепатитами А и В гепон назначался на 3–7-й день от начала заболевания.

В группе сравнения (контроль) был 31 ребенок: 10 с гепатитом А, 12 — с гепатитом В и 9 — с ХГС. Эти дети не получали никаких противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, им были назначены диета и желчегонные средства.

Гепатит А. У больных гепатитом А, получавших гепон, отмечалась более быстрая обратная динамика клинических симптомов, чем в группе контроля. Cимптомы интоксикации (вялость, снижение аппетита) исчезали раньше (на 1—2 дня), чем в контрольной группе. Желтушность кожных покровов и склер у получавших гепон больных исчезала к 9–11-му дню от начала лечения, в то время как у больных группы сравнения желтушность не определялась лишь к 17–18-му дню от начала параллельного наблюдения. Нормализация размеров печени у получавших гепон детей происходила значительно быстрее — на 12–13-й день от начала терапии, в то время как у больных контрольной группы нормальные границы печени отмечались только к 20-му дню наблюдения. Биохимические позитивные сдвиги при лечении гепоном также развивались быстрее, чем у больных, которым была назначена обычная базисная терапия. Так, уровень общего билирубина по окончании лечения гепоном почти нормализовался и составил 20% от исходного, а в группе контроля в эти же сроки уровень билирубина составлял 50% от начального. Вместе с тем темпы снижения активности аминотрансфераз (АлАТ) были практически одинаковыми у больных обеих групп.

Повышенные показатели щелочной фосфатазы быстрее нормализовались у больных, получавших гепон, по сравнению с теми, кто оставался на базисной терапии.

Гепатит В. Обратная динамика клинических симптомов у больных гепатитом В из основной группы и у тех, кто получал обычную базисную терапию, практически не различалась. Достоверные различия отмечались в характере нормализации биохимических показателей. Так, у пациентов, получавших гепон по окончании терапии, уровень общего билирубина составлял 18% от исходного и наблюдалось дальнейшее его снижение. В группе контроля в эти же сроки уровень общего билирубина был равен 35% от повышенного исходного с последующей замедленной нормализацией. Достоверно более быстрым было падение активности аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ) у детей с гепатитом В, получавших гепон, нежели у больных, находившихся на обычной базисной терапии. Так, в основной группе после окончания терапии гепоном активность АлАТ составила 18% от исходной высокой, а в группе сравнения этот показатель был 37% от исходного, та же закономерность прослеживалась и в динамике показателей АсАТ.

Достоверным оказалось различие в темпе нормализации уровня щелочной фосфатазы. При этом у больных, получавших лечение гепоном, по окончании терапии показатели щелочной фосфатазы составили 38%, а в группе контроля — 65% от исходного уровня. Дальнейшая нормализация показателей щелочной фосфатазы у леченных гепоном также протекала быстрее, чем у больных из группы сравнения.

Хронический гепатит С. Под влиянием терапии гепоном у больных хроническим гепатитом С отмечалась тенденция к устойчивому снижению активности аминотрансфераз (по сравнению с группой, получавшей базисную терапию). Так, через месяц после окончания лечения гепоном активность АлАТ снизилась до 80±5 ЕД/л от исходных 95±10 ЕД/л, в то время как в группе сравнения этот показатель повысился до 120±15 ЕД/л (при исходном 90±8 ЕД/л, р< 0,05).

Монотерапия гепоном ингибирует репликацию вируса гепатита С

Наиболее выраженным оказалось воздействие терапии гепоном на уровень репликативной активности вируса гепатита С.

У всех больных хроническим гепатитом С выявлялась РНК HCV, титры ее определялись от 1:1000 до 1:100 000 ЕД/мл и выше. После месячного курса лечения гепоном отмечалось существенное снижение титров РНК HCV. Так, среднее значение титров РНК HCV до лечения было равно 1:2683, а после лечения — 1:268. У больных контрольной группы титры РНК HCV значительно не снижались в течение всего периода наблюдения. Средние значения в группе контроля составили 1:1668 в начале и 1:7743 — в конце наблюдения.

Необходимо отметить, что у отдельных больных с ХГС, получавших гепон, через 4—8 недель после окончания терапии регистрировалось крайне низкое содержание РНК HCV в сыворотке крови — на грани исчезновения.

Таким образом, наши исследования показали, что иммуномодулятор гепон положительно влияет на клинико-биохимические показатели при гепатите А и В, способствуя их более быстрой нормализации, чем при базисной терапии.

Вместе с тем мы не отметили какого-либо влияния гепона на состояние желчевыводящих путей у детей с вирусными гепатитами.

Необходимо подчеркнуть, что при хроническом гепатите С даже короткий курс монотерапии гепоном (28 дней) способствовал снижению активности процесса и ингибировал репликацию вируса гепатита С, при этом по окончании лечения гепоном средний титр РНК HCV упал до 1:268 при начальном 1:2683. У больных контрольной группы за весь период наблюдения титры РНК HCV не снижались и находились на довольно высоком уровне.

Наличие ингибирующего эффекта гепона на репликацию вируса гепатита С у больных хроническим гепатитом С не выглядит неожиданным и полностью соответствует результатам экспериментальных исследований. Так, было показано, что гепон тормозит репликацию вируса гепатита С и защищает клетки человека в культуре in vitro от цитопатогенного действия вируса [8]. Авторы связывают полученный позитивный эффект с опосредованным влиянием гепона на репликацию HCV через систему клеточных цитокинов, в том числе и интерферонов.

В литературе также имеются сообщения о противовирусном действии гепона при ВИЧ-инфекции [9] и герпес-симплекс-вирусной инфекции [5].

Полученные нами результаты свидетельствуют о выраженном противовирусном действии гепона при гепатите С. Полученные данные являются основанием для включения иммуномодулятора гепон в протокол комбинированной терапии хронического гепатита С.

На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы.

• Монотерапия гепоном обеспечивает положительную динамику клинико-лабораторных показателей при остром и хроническом вирусном гепатите.
• При гепатите А под влиянием гепона быстрее исчезают симптомы болезни и нормализуются показатели билирубина и ферментов.
• При гепатите В гепон способствует более быстрой нормализации биохимических показателей (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза, билирубин).
• При хроническом гепатите С лечение гепоном приводит к уменьшению активности процесса (снижению уровня аминотрансфераз) и подавлению репликации вируса гепатита С (достоверному падению титров РНК HCV).

Т. В. Чередниченко, доктор медицинских наук, профессор
В. Ф. Учайкин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Г. В. Чаплыгина, кандидат медицинских наук
Г. М. Курбанова, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва

Литература

1. Tremolada F., Casarin C., Tagger A. et al. Antibody to the hepatitis C virus in posttransfusion hepatitts//Ann. Intern. Med. 1991. V. 114. P. 277-281.
2. Shakhgildyan I. V., Kuzin S. N., Martinjuk G. A., Ershova D. N. Clinical character of icteric and anicteric forms of acute hepatitis C and their out courses//New Aspects in Hepatology and Gastroenterology Abstr. International Falk Workshop. Tbilisi (Tiflies), Georgia, May 29-30. 1998. p. 256.
3. Учайкин В. Ф., Чередниченко Т. В. Острый гепатит С у детей//Детский доктор. 2000. № 3. С. 12-14.
4. Атауллаханов Р. И., Катлинский А. В., Холмс Р. Р. и др. Усиление образования антител под влиянием иммуномодулятора гепон//Иммунология. 2003. № 1. 9-12.
5. Бибичева Т. В., Силина А. Лечение рецидивирующего генитального герпеса иммуномодулятором гепон/Тезисы докладов IХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2002. С. 56.
6. Перламутров Ю. Н., Соловьев А. М., Быстрицая Т. Ф. и др. Новый подход к лечению инфекций кожи и слизистых, вызванных грибами рода Candida.//Вестник последипломного медицинского образования. 2001. № 2. С. 21-23.
7. Кладова О. В., Харламов Ф. С., Щербакова А. А. и др. Эффективное лечение синдрома крупа с помощью иммуномодулятора гепон//Русский мед. журнал. 2002. Т. 10. № 3. С. 138-141.
8. Атауллаханов Р. И., Холмс Р. Д., Катлинский А. В. и др. Иммуномодулятор гепон подавляет репликацию вируса гепатита С в клетках человека in vitro//Антибиотики и химиотерапия. 2002. Т. 47. № 8. С. 9-11.
9. Хаитов Р. М., Атауллаханов Р. И., Холмс Р. Д. и др. Повышение эффективности иммунного контроля оппортунистических инфекций при лечении больных ВИЧ-инфекцией иммуномодулятором гепон//Иммунология. 2003 (в печати).