Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов

Комментарии

Опубликовано в:
Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы

Информационный бюллетень N2 (9), 2000
Т.Н. Лопаткина, ММА им. И.М. Сеченова

HCV-инфекция представляется в настоящее время одной из актуальных проблем общественного здравоохранения в связи с ее распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения. Вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, а хроническая HCV-инфекция ответственна за развитие 70% случаев хронического гепатита, 40% всех наблюдений терминального цирроза печени, 60% гепатоцеллюлярной карциномы и в 30% является причиной направления пациента на трансплантацию печени.

Отличительной особенностью вируса гепатита С является его значительная изменчивость с образованием множества одновременно существующих, иммунологически различающихся антигенных вариантов, обладающих значительными возможностями адаптации и способностью избегать иммунную систему хозяина.

В патогенезе поражения органов при HCV-инфекции обсуждаются прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические реакции, обуславливающие повреждение печени и других органов и тканей: репликация вируса вне печени — в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Размножение вируса в иммуно-компетентных клетках (лимфоцитах) приводит к нарушению их иммунологической функции.

Для диагностики HCV-инфекции используются иммуноферментный метод (ELISA) и рекомбинантный иммуноблоттинг (RIBA) 1, 2, 3-го поколений, а также полимеразная цепная реакция — PCR.

Основным методом диагностики хронического гепатита С является морфологическое исследование печени, позволяющее уточнить стадию (наличие цирроза) и активность процесса, не всегда коррелирующую с уровнем трансаминаз и гаммаглобулинов сыворотки крови. Применение методов молекулярной биологии, исследование HCV РНК в ткани печени и других органов позволяют приблизиться к пониманию патогенеза острой и хронической HCV-инфекции.

Персистирование HCV дает широкий спектр клинико-морфологических вариантов: от стойких признаков активного заболевания и продолжающегося повреждения печени с развитием в дальнейшем клиники многосистемного страдания до состояния клинического выздоровления (от острой инфекции) с очень низким уровнем вирусной репликации и непрогрессирующим характером гистологических изменений.

Особенности течения хронического гепатита С определяются, наряду с уровнем виремии, генотипом вируса, дополнительными факторами, повреждающими печень: наличием двойной, тройной вирусной инфекции (HBV, HDV, вирусы герпесгруппы), злоупотреблением алкоголем, приемом ряда лекарств, вызывающих повреждение печени. Особый интерес представляют варианты хронического гепатита С с нормальным уровнем аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз в сыворотке крови. При данной форме гепатита не выявляется корреляция с уровнем виремии и генотипом HCV, в гистологической картине преобладают минимальная или умеренная активность процесса, дискутабельным остается вопрос о лечении подобных вариантов поражения печени.

У 40-45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются разнообразные внепеченочные проявления (табл.), нередко выходящие на первый план в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания.

Таблица. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции (1)

Эндокринные	Гипертиреоз Гипотиреоз Тиреоидит Хашимото Сахарный диабет
Гематологические	Смешанная криоглобулинемия Идиопатическая тромбоцитопения Неходжкинская В-лимфома* Макроглобулинемия Вальденстрема Апластическая анемия
Поражение слюнных желез и глаз	Лимфоцитарный сиалоаденит* Язвы роговицы Mooren Увеит
Кожные	Кожный некротизирующий васкулит* Поздняя кожная порфирия Красный плоский лишай Мультиформная эритема* Узловатая эритема* Малакоплакия Крапивница*
Нейромышечные и суставные	Миопатический синдром* Периферическая полинейропатия* Синдром Гийена-Барре Артриты, артралгии*
Почечные	Гломерулонефрит*
Аутоиммунные и другие	Узелковый периартериит Интерстициальный легочный фиброз* Легочный васкулит* Гипертрофическая кардиомиопатия CRST-синдром Антифосфолипидный синдром Аутоиммунный гепатит 1 и 2 типа Синдром Бехчета Дерматомиозит

* — часто обусловлены смешанной криоглобулинемией (1). Более подробно см. «Вирусные гепатиты», 1997, N1, стр.12-16

Статистический анализ позволяет считать доказанной связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, как смешанная криоглобулинемия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, язвами роговицы Mooren, синдромом Шегрена (лимфоцитарным сиалоаденитом) и В-клеточной лимфомой. В отношении других внепеченочных проявлений нет доказательств их тесной взаимосвязи с HCV-инфекцией, однако необходимы дальнейшие исследования, которые позволят, по-видимому, дополнить представленный перечень.

Из внепеченочных проявлений ХГС смешанная криоглобулинемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительно текущей инфекцией (в среднем в течение 10,7 лет), при наличии цирроза печени. В зависимости от диагностических методов криоглобулинемия выявляется у 42-96% больных. У 10-42% больных имеются клинические проявления криоглобулинемии: слабость, артралгии, пурпура, периферическая полинейропатия, синдром Рейно, артериальная гипертония, поражение почек. В составе криопреципитатов выявляют HCV РНК и lgG anti-HCV к структурным и неструктурным белкам HCV (core, E2/NS1, NS3, NS4, NS5), lgM anti-HCV к core-белку; С3-фракцию комплемента. Концентрация HCV РНК в криопреципитатах в 103-105 раз выше, чем в сыворотке. HCV РНК при криоглобулинемии выявляется также в костном мозге, мононуклеарах периферической крови, кератиноцитах, эпителии протоков и эндотелиоцитах. Ряд больных с клиническими признаками криоглобулинемии имеют минимальные гистологические признаки поражения печени. Роль HCV-инфекции в развитии криоглобулинемии подтверждается исчезновением клинических проявлений криоглобулинемии в результате противовирусной терапии интерфероном альфа.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит выявляется в 2-27% случаев HCV-инфекции, как правило, в рамках смешанной криоглобулинемии II типа. Поражение почек с развитием нефротического синдрома может быть единственным проявлением HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемии в отсутствие артралгии, кожной пурпуры, полинейропатии. В большинстве случаев не удалось выявить HCV РНК и anti-HCV в клубочках почек, однако в последнее время появились сообщения об обнаружении специфических HCV-белков в клубочках, сосудах интерстиция и канальцев у 66,7% больных мембранопролиферативным гломерулонефритом с криоглобулинемией, обусловленной HCV-инфекцией. Обсуждается непосредственное патогенетическое значение HCV-содержащих иммунных комплексов в развитии гломерулонефрита.

Крайне интригующими оказались сообщения о высокой частоте (35%) обнаружения HCV-инфекции при неходжкинской В-клеточной лимфоме и еще более частом ее обнаружении (90%) при лимфоме в сочетании со смешанной криоглобулинемией (в группе 80 больных).

Идиопатическая тромбоцитопения, возможно, обусловлена HCV-инфекцией в большей части случаев, чем считалось ранее.

Эндокринные нарушения включают различные формы дисфункции щитовидной железы, выявляемые в 7-12% случаев ХГС, — гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото, обнаружение антител к тиреоглобулину в высоком титре. Появились сообщения о частом (до 50%) выявлении сахарного диабета при циррозе печени, обусловленном HCV.

Сиалоаденит встречается у 14-57% больных ХГС, однако в большинстве случаев типичная картина синдрома Шегрена (клинические, гистологические признаки, серологические маркеры) отсутствует.

Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХГС, из них кожный некротизирующий васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с HCV-инфекцией. Несмотря на то, что HCV РНК выявляется в коже и кератиноцитах, в патогенезе некротизирующего васкулита рассматривается больше роль криоглобулинемии, чем репликации вируса в стенке сосудов.

Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции разнообразны и в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Мышечная слабость, миопатический синдром, миалгии, единичные наблюдения миастении упоминаются в связи с ХГС. В дебюте ОВГС описан синдром Гийена-Барре, но чаще хроническая HCV-инфекция сочетается с периферической полинейропатией в рамках криоглобулинемии.

Системность поражения, наблюдаемая при HCV-инфекции, отражает генерализованный характер гепатита С с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что затрудняет своевременную диагностику и лечение хронического гепатита.

Разрушительное действие HCV преимущественно направлено на печень, однако, это не единственный орган, страдающий от вторжения антигена. Внепеченочные проявления гепатита С разнообразны и неспецифичны, поэтому постановка правильного диагноза часто вызывает затруднения. Инфицирование приводит к артралгиям, миалгиям, гипотиреозу и ряду других заболеваний, сопровождающихся болью различной локализации, общим ухудшением самочувствия и прочими жалобами. Такая симптоматика вынуждает больных обратиться к врачу и пройти обследование.

Основные факторы, провоцирующие внепеченочные проявления инфекции

На сегодняшний день вирусный гепатит С остается плохо изученным заболеванием, которое умело маскируется от иммунной системы и приводит к ряду патологий, не связанных с поражением печени. К таким относят:

васкулит;
аутоиммунный тиреоидит;
гломерулонефрит;
почечную недостаточность и другое.

Основной причиной внепеченочных проявлений HCV считается криоглобулинемия. Так называют генерализированное заболевание, которое провоцируют патологические белки – криоглобулины.

Еще одним провоцирующим фактором выступает неадекватная реакция иммунитета в ответ на вторжение и репликацию вируса.

Предположительно есть и другие механизмы развития вторичных патологий, однако с научной точки зрения этот факт не доказан, поскольку патогенез болезни изучен не в полном объеме.

Обратите внимание! Специфических признаков гепатита С нет. К наиболее типичным относятся симптомы поражения печени, а также отдельные внепеченочные жалобы.

Криоглобулинемия

Криоглобулинемия При низкой температуре тела белки-криоглобулины выпадаютв осадок, накапливаются на стенках кровеносных сосудов и нарушают их проходимость. Клиническая картина зависит от локализации патологического процесса. Чаще всего больные жалуются на:

слабость или болезненность мышечной ткани;
снижение рефлексов;
онемение или покалывание;
вегетативные расстройства;
осветление и побеление кончиков пальцев;
узелковую зудящую сыпь неясной этиологии;
усиленную очаговую пигментацию;
нарушение мочеиспускания;
отечность;
рост АД и другие проблемы со здоровьем.

При повышении температуры до 37 градусов криоглобулины растворяются. Это способствует улучшению кровообращения в проблемной зоне и затиханию негативной симптоматики.

Чаще всего криоглобулинемия развивается на фоне инфекций. На долю ВГС приходится до 80% случаев. У40–50% инфицированных анализ крови показывает наличие иммунокомплексов. Внепеченочные жалобы, связанные с этими отклонениями, встречаются у 10–20% лиц.

Чаще всего гепатит С провоцирует развитие смешанной моноклональной криоглобулинемии2 типа, которая характеризуется поражением почек и развитием иммунокомплексного васкулита.

Прогноз зависит от степени распространения патологического процесса и результата противовирусного лечения. В тяжелых случаях есть вероятность летального исхода вследствие почечной недостаточности, сердечно-сосудистых заболеваний и прочих осложнений.

Аутоиммунные процессы

сбой иммунитета

Инфицирование ВГС приводит к активации иммунитета, который распознает и уничтожает антиген лишь в 15% случаев. Это объясняется изменчивостью возбудителя и склонностью к мутациям. Такие особенности поведения вируса провоцируют:

сбои в работе иммунитета;
выработку аутоиммунных антител;
повреждение и разрушение здоровых тканей;
хроническое воспаление.

Из-за этого в организме развиваются различные заболевания. Они могут быть генерализованными или поражать конкретный орган. Чаще всего гепатит С ассоциируют с аутоиммунным тиреоидитом. Официально такая связь наукой не подтверждена, но ученые продолжают исследования в этом направлении.

Обратите внимание! На тематических форумах, посвященных ГС, описано немало случаев сочетания инфекции с красной волчанкой, ревматоидным артритом, склеродермией, витилиго и другими аутоиммунными патологиями. Связаны ли они с гепатитом или возникают по другим причинам, точно сказать сложно, поскольку природа этих болезней изучена плохо.

Разрушение сосудов при HCV

Сосудистые внепеченочные проявления при ВГС обусловлены развитием вторичных васкулитов. Под этим термином понимают ряд заболеваний, ухудшающих работу кровеносной системы и других органов.

Васкулиты бывают нескольких типов. При ХВГС чаще всего встречается геморрагическая форма и узелковый периартериит, для которых характерны следующие проявления:

повышенная температура тела;
слабость;
лихорадочные состояния;
мышечные и суставные боли;
дискомфорт в животе;
примесь крови в кале, моче, рвоте;
снижение массы тела;
нарушение сердечной деятельности;
проблемы с органами мочетворения;
поражение нервных окончаний;
нарушение мозгового кровообращения;
продолжительный беспричинный кашель;
ухудшение пищеварения и другое.

Перечень внепеченочных жалоб зависит от локализации поврежденных сосудов и их диаметра.

Кожные проявления гепатита С при васкулитах:

красные пятна, узелки и подкожные кровоизлияния по ходу или вблизи пораженных сосудов;
некроз кожи;
сосудистые звездочки;
очаговая гиперпигментация.

Важно! Васкулиты – это опасные и недостаточно изученные заболевания, которые приводят к воспалению и некрозу сосудистых стенок. Продолжительное течение болезни чревато нарушением работы близлежащих органов.

Неврологические болезни

неврология Заражение вирусом HCV пагубно влияет на работу центральной и периферической нервной системы. В первом случае частой причиной выступает энцефалопатия, возникающая из-за разрушения печени. Поражение нервных окончаний за пределами головного и спинного мозга называют полинейропатиями. Это группа заболеваний, отличающихся механизмами возникновения и другими особенностями.

Патологии периферической НС, возникшие после инфицирования гепатитом С, развиваются на фоне:

криоглобулинемии, которая ухудшает кровоснабжение нервных корешков;
аутоиммунных процессов, провоцирующих воспаление отростков.

Внепеченочные проявления зависят от локализации проблемной зоны. К характерным признакам полинейропатии относят:

парезы и параличи;
нарушение чувствительности;
онемение или покалывание;
вегетативные расстройства;
жжение;
атрофию мышечной ткани.

Симптоматическая терапия малоэффективна, поскольку не воздействует на причину болезни.

Механизмы поражения щитовидной железы

боль в щитовидной железе Почему HCV нарушает работу щитовидной железы до конца не известно. На поверхности капсульной оболочки вируса имеются небольшие отростки, которыми он сканирует все органы и находит подходящую среду для репликации. При контакте со щитовидной возникает иммунная агрессия и развивается аутоиммунный тиреоидит (хроническое воспаление органа).

Клинические проявления болезни зависят степени поражения щитовидки и уровня тиреоидных гормонов. При ВГС показатели, как правило, снижаются, то есть возникает гипотиреоз.

Внепеченочные проявления хронического гепатита С, возникающие на фоне снижения функции щитовидной железы:

беспричинный набор массы тела;
появление жировых отложений под мышками и на внутренней поверхности бедер;
усиленное выпадение волос;
сухость кожи и ломкость ногтей;
слабость и сонливость;
затуманенное зрение;
ухудшение концентрации внимания;
нарушение менструального цикла.

Снижение уровня тиреоидных гормонов замедляет работу внутренних органов, ухудшает метаболизм и снижает работоспособность.

У некоторых пациентов воспаление щитовидной железы приводит к противоположному состоянию, которое называется гипертиреоз или тиреотоксикоз. В этом случае больного мучает гиперактивность, бессонница, похудение и другие жалобы. По мере поражения тканей, орган утрачивает свою функцию и тиреотоксикоз сменяется гипотиреозом.

эмоциональная нестабильность На фоне поражения щитовидной железы развиваются и другие гормональные расстройства. У женщин возникает дисбаланс половых гормонов, который приводит к:

нарушению менструального цикла;
эмоциональной нестабильности;
бесплодию;
проблемам с вынашиванием беременности;
снижению полового влечения;
ухудшению внешнего вида;
развитию доброкачественных и злокачественных опухолей.

Мужские гормоны также зависимы от тиреоидной железы. Недостаток или избыток Т3 и Т4 отражается на самочувствии, качестве спермы и половых отношениях.

Важно! Сравнение лабораторных показателей крови здоровых людей и инфицированных HCV показало, что в первой группе аутоиммунный тиреоидит встречается намного реже. Это косвенно доказывает причастность вируса к поражению щитовидки.

Суставные и мышечные боли – признак хронической или острой вирусной инфекции

боль в суставах Такие внепеченочные проявления характерны для обеих фаз вирусного гепатита – острой и хронической. В первом случае жалобы появляются внезапно, продолжаются какое-то время и постепенно угасают. При ХГС боли носят регулярный или циклический характер.

Если патология не спровоцирована васкулитами и другими серьезными заболеваниями, то обследование, как правило, не выявляет серьезных изменений в структуре хрящевой или мышечной ткани.

Суставные (артралгии) и скелетно-мышечные (фибромиалгии) боли возникают на фоне сбоя в иммунной системе, которая начинает атаковать собственные ткани, распознавая их как чужеродные.

Дискомфорт в мышцах возникает из-за их воспаления (миозита). Такая боль усиливается при надавливании и вызывает напряжение тканей. В тяжелых случаях кожа над пораженным очагом приобретает красный оттенок, иногда прощупываются плотные узелки. Продолжительное течение миозита становится причиной мышечной слабости и атрофии тканей. Остальная симптоматика зависит от локализации воспаления. Очень опасен шейный миозит, затрагивающий мышцы пищевода, гортани и глотки.

У некоторых инфицированных диагностируют артриты, поражающие суставы. Такие патологии проявляются:

болью в пораженных сочленениях;
хрустом;
зудом;
затруднением движений;
деформацией суставной ткани.

Важно! Мышечно-скелетные боли – это распространенный внепеченочный признак ВГС, требующий внимания.

Как вирусный гепатит С влияет на кожные покровы

Периодические высыпания на коже, которые плохо реагируют на лечение, нередко указывают ХГС. На ранних стадиях дерматологические проблемы связаны с активностью иммунитета, поэтому яркие внепеченочные проявления совпадают с активацией антигена. При снижении вирусной нагрузки, высыпания, как правило, на время исчезают.

проверка кожи Внепеченочные кожные проявления хронического гепатита С:

мелкая или узелковая сыпь;
крапивница;
пузырьки;
красные, розовые или коричневые пятна;
нестерпимый зуд;
усиленная пигментация.

Расположение зависит от особенностей организма и первопричин дерматологической патологии. Бляшки и высыпания зачастую сухие. Мокнущие язвы и экземы возникают редко.

При обращении к дерматологу больным ставят следующие диагнозы:

атопический или контактный дерматит;
красный плоский лишай;
розеола;
сухая экзема;
псориаз и другое.

Сильный зуд – это следствие сбоя в работе иммунитета, аллергических реакций или повышения уровня билирубина. Последний вариант больше характерен для запущенных гепатитов с прогрессирующим поражением печени.

Сухость кожи и слизистых оболочек – это еще одно распространенное проявление HCV. Если проблема присутствует постоянно необходимо сдать анализы.

Важно! У людей с подозрением на гепатит С проявления на коже не имеют специфических особенностей, поскольку возникают по разным причинам.

Мочевыводящие пути: болезни, развивающиеся на фоне ХВГС

боль в мочевом пузыре Механизмы развития почечных патологий обусловлены несколькими факторами. К таким относят:

воздействие токсинов, которые не обезвредила больная печень;
выработку иммунокомплексов, нарушающих кровоснабжение тканей;
нарушение работы иммунитета, провоцирующее воспаление сосудов и тканей почек.

Нарушения сопровождаются отечностью, повышением артериального давления, сухостью кожных покровов и другими внепеченочными жалобами.

Мембранозная нефропатия

Возникает из-за отложения криоглобулинов в гломерулярной базальной мембране с последующим ее утолщением. Клиника идентична другим почечным патологиям. По мере прогрессирования приводит к тяжелой почечной недостаточности. С возрастом риск развития тяжелыхосложнений возрастает.

После излечения ХГС неосложненная мембранозная нефропатия, как правило, проходит самостоятельно. Некоторым пациентам требуется симптоматическая терапия.

Гломерулонефрит

Развивается из-за аутоиммунного воспаления клубочков (гломерул) почки. При ВГС возникает хронический гломерулонефрит, характеризующийся постепенным отмиранием пораженных участков с последующим замещением рубцовой тканью.

Гломерулонефрит протекает по следующим типам:

Гипертонический. Вызывает повышение АД.
Нефротический. Проявляется сильной отечностью, асцитом, повышением белка в моче.
Смешанный. Сочетание предыдущих 2 форм.
Гематурический. Приводит к появлению крови в моче и накоплению жидкостей в тканях.
Латентный. Характерные жалобы отсутствуют, в лабораторном анализе мочи выявляют микрогематурию и протеинурию.

Продолжительное течение болезни неминуемо приводит к необратимым осложнениям.

Хроническая почечная недостаточность

Так называют патологическое состояние, характеризующееся ухудшением функционирования почек на фоне заболеваний мочевыводящих путей или других органов. Сам по себе вирус HCV к почечной недостаточности не приводит. Зачастую она является следствием запущенного гломерулонефрита.

усталость у девушки Нарушение сопровождается следующими признаками (в порядке нарастания):

сильной усталостью;
увеличением объема мочи и частым мочеиспусканием;
тошнотой и рвотой;
непроизвольным сокращением мышц;
артериальной гипертензией;
выраженным зудом;
горечью во рту;
сухостью слизистых оболочек;
дискомфортом в животе;
расстройством стула;
регулярными кровотечениями из носа и других органов;
синяками;
частыми инфекциями;
одышкой;
потерей сознания;
комой.

Запущенные почечные болезни приводят к ухудшению свертываемости крови, отравлению организма опасными продуктами распада, поражению ЦНС и другим негативным последствиям. Больные с тяжелой почечной недостаточностью нуждаются в постоянном гемодиализе и трансплантации донорской почки.

Внепеченочные проявления гепатита С имеют важное диагностическое значение, поскольку именно они заставляют пациентов обращаться в больницу на ранних стадиях болезни. Среди ведущих симптомов выделяют: повышенную утомляемость, суставные и мышечные боли, кожные высыпания. Такие патологии плохо поддаются медикаментозному лечению и регулярно рецидивируют. Чтобы подтвердить или опровергнуть опасения нужно сдать анализ ПЦР HCV (качественный), который точно покажет, если в организме инфекция или нет.

Полезное видео про гепатит С

Источник