Желтуха при циррозе патогенез

Описание

Желтуха

— симптомокомплекс, представляющий собой окрашивание в жёлтый цвет кожи, склер, слизистых оболочек. Это состояние вызвано отложением в тканях билирубина вследствие повышения его содержания в крови.

Желтушность кожи и видимых слизистых оболочек становится заметной, когда содержание

общего сывороточного билирубина

достигает 51,3 мкмоль/л (3 мг/дл) и выше. По некоторым данным желтуха может развиться и тогда, когда содержание билирубина в крови превышает 43 мкмоль/л).

• Что такое билирубин?

  Билирубин общий

  — показатель образования пигментов в печени и селезенки при распаде гемсодержащих белков.

  Билирубин

  — промежуточный продукт распада гемоглобина, миоглобина и цитохромов в печени, селезенке, костном мозге. Билирубин образуется, главным образом, из гемоглобина.

  Билирубин, который образовался в клетках ретикулоэндотелия является токсическим соединением. Он называется

  непрямым билирубином или свободным, несвязанным

  (из-за специфики реакции в его определении). С током крови он поступает в печень. В печени эта форма билирубина превращается в менее токсичную форму —

  прямой (связанный, конъюгированный) билирубин

  . Обе фракции и составляют

  общий билирубин

  .

  Билирубин непрямой (свободный, несвязанный)

  — показатель патологии печени.

  Билирубин непрямой

  — фракция общего билирубина. Билирубин непрямой определяется как разница при определении билирубина общего и билирубина прямого.

   

• Метаболизм билирубина

  Билирубин образуется в результате распада гемоглобина эритроцитов и разрушения гема. Дальнейший метаболизм билирубина складывается из нескольких стадий: транспорт в плазме крови, захват печенью, конъюгация, билиарная экскреция.

  • Образование билирубина
  • Транспорт билирубина в плазме
  • Захват билирубина печенью
  • Конъюгация билирубина
  • Экскреция билирубина с желчью

   

• Классификация желтух
  • Классификация желтух в зависимости от вида нарушений метаболизма билирубина

    В зависимости от вида нарушений метаболизма билирубина и причин гипербилирубинемии можно выделить три типа желтух: желтуху гемолитическую (надпеченочную), желтуху паренхиматозную (печеночную) и желтуху механическую (подпеченочную).

    • Надпеченочные желтухи.

      Возникают в связи с усилением процесса образования билирубина. При этом повышается его непрямая (неконъюгированная) фракция.

    • Печеночные желтухи.

      Развитие печеночных желтух связано с нарушением потребления (захвата) билирубина гепатоцитами. При этом повышается непрямая (неконъюгированная) фракция билирубина.

    • Подпеченочные желтухи.

      Возникают при нарушении оттока желчи по внепеченочным желчным протокам (обтурационная желтуха).

     

  • Классификация желтух по уровню сывороточного билирубина

    При определении содержания сывороточного

    неконъюгированного билирубина (непрямая фракция)

    и

    сывороточного конъюгированного билирубина (прямая фракция)

    желтухи можно разделить на конъюгационные и неконъюгационные.

    • Конъюгационная желтуха (конъюгированная гипербилирубинемия).

      Конъюгационная желтуха (конъюгированная гипербилирубинемия) диагностируется, если содержание прямой фракции билирубина превышает 0,3 мг/дл (51,3 мкмоль/л), а показатель

      общего сывороточного билирубина

      более 2,0 мг/дл (34,2 мкмоль/л) или если содержание

      прямой фракции билирубина

      составляет более 15% от показателя общего сывороточного билирубина, который превышает 2,0 мг/дл.

    • Неконъюгационная желтуха (неконъюгированная гипербилирубинемия).

      Неконъюгационная желтуха (неконъюгированная гипербилирубинемия) диагностируется, если уровень прямой фракции билирубина находится в пределах нормы, а показатель непрямой фракции билирубина больше 1,0 мг/дл (17,1 мкмоль/л).

     

   

• Этиология и патогенез желтух

  Возникновение желтухи связано с нарушениями метаболизма билирубина на различных его этапах:

  • Повышение образования билирубина.

    Желтуха — следствие повышенного образования билирубина или заболеваний гепатобилиарного тракта (гепатобилиарная желтуха). Гепатобилиарная желтуха возникает вследствие гепатоцеллюлярной дисфункции или холестаза, который может быть внутрипеченочным или экстрапеченочным.

    Заболевания печени и обструктивное поражение билиарного тракта способствуют повышению коньюгированного и неконьюгированного билирубина.

  • Ингибирование захвата прямого билирубина печенью или угнетение процесса конъюгации билирубина.

    При некоторых заболеваниях гепатобилиарного тракта происходит ингибирование захвата прямого билирубина печенью или угнетается процесс конъюгации билирубина в печени, что приводит к развитию неконьюгированной гипербилирубинемии.

  • Нарушение экскреции билирубина.

    Расстройства билиарной экскреции билирубина приводят к возникновению коньюгированной гипербилирубинемии.

  • Нарушения процесса образования билирубина.

    При гемолизе нарушается процесс образования билирубина и развивается неконьюгированная гипербилирубинемия.

  • Этиология и патогенез надпеченочных желтух

    Надпеченочные желтухи возникают в результате избыточного образования билирубина. Надпеченочные (гемолитические) желтухи обусловлены патологически усиленным гемолизом эритроцитов.

    Отмечается увеличение неконъюгированного билирубина (несвязанного, свободного, непрямого).

    Общий билирубин

    повышен (90 мкмоль/л),

    конъюгированный

    — в норме. При этом желтуха умеренная, нет изменений в окраске мочи.

    Надпеченочные желтухи развиваютсЯ при следующих патологических состояниях:

    • Врожденные и приобретенные гемолитические анемии с внутри- и внеклеточным гемолизом.
    • Различные заболевания, протекающие с усиленным гемолизом (инфекции, ожоги, интоксикации, посттрансфузионные осложнения).
    • Массивные кровоизлияния (гематомы, инфаркты).
    • Усиление эритропоэза (шунт-гипербилирубинемии).
    • Причины надпеченочных желтух

     

  • Этиология и патогенез печеночных желтух

    Печеночные желтухи связаны с поражением печени, а именно печеночных клеток — гепатоцитов.

    Отмечается увеличение

    конъюгированного билирубина

    .

    Печеночные желтухи наблюдаются при острых и хронических заболеваниях печени при синдроме внутрипеченочного холестаза. Чаще всего печеночная желтуха бывает при вирусных гепатитах,

    циррозах печени

    .

    • Причины печеночных желтух

     

  • Этиология и патогенез подпеченочных желтух

    Подпеченочные желтухи имеют механический или обтурационный механизм развития — механическое препятствие нормальному оттоку желчи, то есть сдавление магистральных желчных протоков снаружи или закупорка их изнутри.

    При подпеченочных желтухах нарушается выведение связанного билирубина через внепеченочные желчные протоки, задержка его и обратный заброс. Отмечается увеличение

    общего

    и

    конъюгированного

    и неконъюгированного билирубина.

    Основная причина подпеченочных желтух — опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны (прежде всего рак головки поджелудочной железы) и желчнокаменная болезнь.

    • Причины подпеченочных желтух

     

  • Этиология и патогенез лекарственно индуцированных желтух
  • Этиология и патогенез желтухи у тяжелобольных пациентов
  • Этиология и патогенез послеоперационных желтух
  • Этиология и патогенез конъюгированной гипербилирубинемии
  • Этиология и патогенез неконъюгированной гипербилирубинемии

   

• Клиника желтух

  Желтуха — симптомокомплекс, представляющий собой окрашивание в желтый цвет кожи, склер, слизистых оболочек. Интенсивность окрашивания может быть совершенно разной — от бледно-желтого цвета до шафраново-оранжевого.

  Умеренно выраженная желтуха без изменения цвета мочи характерна для неконъюгированной гипербилирубинемии (при гемолизе или синдроме Жильбера). Более выраженная желтуха или желтуха с изменением цвета мочи свидетельствует от гепатобилиарной патологии. Моча у пациентов с желтухами приобретает темный цвет вследствие гипербилирубинемии. Иногда изменение окраски мочи предшествует возникновению желтухи.

  Все другие клинические проявления желтухи зависят от причин, вызвавших ее развитие. В некоторых случаях изменение цвета кожи и склер является единственной жалобой пациента (например при синдроме Жильбера), а в других случаях желтуха является лишь одним из многих клинических проявлений заболевания. Поэтому необходимо установить причину желтухи.

  Следует отличать истинную желтуху от гиперкаротинемии у пациентов, употребляющих большое количество моркови.

  При появлении желтухи следует прежде всего думать о наличии у пациента гепатобилиарной патологии, которая возникает в результате холестаза или гепатоцеллюлярной дисфункции. Холестаз может быть внутри- и внепеченочным. Гемолиз, синдром Жильбера, вирусные, токсические поражения печени, патология печени при системных заболеваниях — внутрипеченочные причины холестаза. Камни в желчном пузыре — внепеченочные причины холестаза.

  Некоторые клинические проявления сопутствующие желтухе (подробнее клиническая симптоматика рассматривается в разделах, посвященных различным заболеваниям):

  • При холестазе обнаруживается желтуха, появляется моча темного цвета, возникает генерализованный кожный зуд.
  • При хроническом холестазе возможны кровотечения (из-за нарушения всасывания витамина К) или боли в костях (остеопороз из-за нарушенного всасывания витамина D и кальция).
  • Озноб, печеночные колики или боль в области поджелудочной железы патогномоничны для экстрапеченочного холестаза.
  • У пациентов с холестазом могут обнаруживаться ксантомы (подкожные отложения холестерина) и ксантелазмы (небольшие образования бледно-желтого цвета в области верхнего века, обусловленные отложением в них липидов).
  • Симптомы хронического поражения печени (сосудистые звездочки, спленомегалия,

    асцит

    ) свидетельствуют о внутрипеченочном холестазе.

  • Симптомы

    портальной гипертензии

    или портосистемной энцефалопатии патогномоничны для хронического поражения печени.

  • У пациентов с гепатомегалией или

    асцитом

    набухание шейных вен свидетельствует от

    сердечной недостаточности

    или констриктивном

    перикардите

    .

  • При метастазах в печень у пациента с желтухой может быть кахексия.
  • Прогрессирующее усиление анорексии и повышение температуры тела характерно для алкогольного поражения печени, хронического гепатита и злокачественных новообразований.
  • Тошнота и рвота, предшествующие развитию желтухи, указывают на острый гепатит или обструкцию общего желчного протока камнем.
  • Клинические проявления наследственных синдромов, сопровождающихся появлением желтухи:
    • Для синдрома Дабина-Джонсона характерна желтуха без зуда или с небольшим зудом, болями в правом подреберье с периодическим усилением по типу желчных колик, выраженными диспептическими явлениями, утомляемостью, плохим аппетитом, субфебрилитетом.
    • При синдроме Ротора клиника сходна с синдромом Дабина-Джонсона.
    • При синдроме Криглера-Найяра манифестация желтухи наступает в первые часы жизни. Происходит накопление билирубина в ядрах серого вещества головного мозга, в результате чего развиваются судороги, опистотонус, нистагм, атетоз.
    • Для синдрома Жильбера характерна триада клинических проявлений: «печеночная маска» (желтуха), ксантелазмы век, периодичность симптомов. Желтуха усиливается после инфекций, голодания, эмоциональной и физической нагрузки, приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов,

      рифампицина

      ,

      циметидина

      ,

      хлорамфеникола

      ,

      стрептомицина

      ,

      салицилата натрия

      ,

      ампициллина

      ,

      кофеина

      ,

      этинилэстрадиола

      ,

      парацетамола

      .

   

• Диагностика желтух

  Диагностические мероприятия у пациентов с желтухами сводятся к сбору анамнеза, физикальному исследованию, проведению лабораторных и инструментальных методов обследования. В ходе диагностики важно установить внутрипеченочные и внепеченочные причины желтухи.

  • Сбор анамнеза
  • Физикальное исследование
  • Лабораторные методы диагностики
  • Инструментальные методы диагностики
  • Критерии диагностики различных видов желтух
    • Критерии диагностики надпеченочных желтух
    • Критерии диагностики печеночных желтух
    • Критерии диагностики подпеченочных опухолевых желтух
    • Критерии диагностики подпеченочных калькулезных желтух
    • Критерии диагностики послеоперационных желтух
    • Интерпретация данных
    • Диагностика наследственных синдромов, сопровождающихся появлением желтухи

     

   

• Лечение желтух
  • Цели лечения
    • Лечение заболевания, симптомом которого является желтуха.
    • Улучшение общего состояния пациентов.
    • Лечение осложнений.

     

  • Методы лечения, схемы лечения и препараты, применяемые в терапии желтух

    • Колестирамин

      .

      Колестирамин (Квестран), применяемый внутрь — по 2-8 г 2р/сут, позволяет уменьшить проявления кожного зуда. Однако препарат неэффективен при билиарной обструкции.

    • Фитонадион.

      Фитонадион (витамин К

      1

      ) применяется в дозе 5-10 мг суббукально 1 р/сут в течение 2-3- дней.

    • Применение препаратов

      кальция

      и

      витамина D

      (в комбинации с бифосфонатами) позволяют замедлить развитие остеопороза.

    • Развитие стеатореи можно предупредить добавлением в пищевой рацион жиров, содержащих среднецепочечные триглицериды.
    • При обострениях неконъюгированной желтухи (например, при синдроме Жильбера) применяются:

      фенобарбитал

      (Люминал) — внутрь, в дозе 1,5-2 мг/кг 2р/сут;
      зиксорин (Флумецинол, Синклит) — взрослым (во время или после еды) при хронических заболеваниях по 0,4 — 0,6 г (4 — 6 капсул) 1 раз в неделю или по 0,1 г 3 раза в день.

      Эти препараты приводят к индукции активности глюкуронилтрансферазы, осуществляющей конъюгацию билирубина.

      Курс лечения — 1-2 недели. После 2 — 4 — недельного перерыва возможно повторение курса с применением той же дозы или пониженной в зависимости от состояния больного.

    • При внепеченочной обструкции билиарного тракта проводится механическая декомпрессия.

      С это целью выполняется лапаротомия, эндоскопия, производится установка стентов. При обнаружении у пациента неоперабельного рака стенты устанавливаются с целью обеспечения адекватного дренажа желчи.

    • Лечение наследственных синдромов, сопровождающихся появлением желтухи.
      • Лечение синдромов (синдром Дабина-Джонсона, Ротора), сопровождающихся развитием нехолестатической конъюгированной гипербилирубинемии, не разработано. Прогноз благоприятный.
      • Лечение синдромов, сопровождающихся развитием неконъюгированной гипербилирубинемии.
        • Синдром Криглера-Найяра.

          Для лечения синдрома

          Криглера-Найяра

          1 применяют фототерапию (способствует разрушению билирубина в тканях), обменные переливания крови, введение

          альбумина

          , плазмаферез, трансплантацию печени.

          Частые сеансы фототерапии (до 16 часов в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50% случаев, его можно проводить амбулаторно. Однако даже при хорошем эффекте фототерапии в течение первых двух десятилетий жизни может развиться ядерная желтуха. Поэтому фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени. Трансплантация печени значительно улучшает прогноз заболевания, так как способствует нормализации обмена билирубина.

          При синдроме Криглера-Найяра 2 типа эффективны

          фенобарбитал

          (Люминал) и фототерапия.

        • Синдром Жильбера.

          При синдроме Жильбера нарушены захват, транспорт и конъюгация билирубина, что связано с недостаточностью в печени фермента глюкуронилтрансферазы. Поэтому для лечения обострений заболевания применяются препараты, приводящие к индукции активности глюкуронилтрансферазы, осуществляющей конъюгацию билирубина.

          Фенобарбитал
          (Люминал) — внутрь, в дозе 1,5-2 мг/кг 2р/сут.

          Зиксорин (Флумецинол, Синклит) — взрослым (во время или после еды) при хронических заболеваниях по 0,4 — 0,6 г (4 — 6 капсул) 1 раз в неделю или по 0,1 г 3 раза в день.

          Курс лечения — 1-2 недели. После 2 — 4 — недельного перерыва возможно повторение курса с применением той же дозы или пониженной в зависимости от состояния больного.