Абдурахманов гепатит в и д
Транскрипт
1 ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТ В и D: НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ Д.Т. АБДУРАХМАНОВ ПЕРВЫЙ МГМУ им. И.М. СЕЧЕНОВА
2 Ограничения и конфликт интересов Данные слайды являются не являются рекламными и предназначены для использования в образовательных целях Символ означает, что слайды могут содержать информацию о препаратах, не одобренных в настоящий момент на территории РФ Автор входит в состав экспертных советов и сотрудничает с компаниями BMS, Abbvie, Merck, Gilead, Р- Фарм, Janssen
3 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В
4 Естественное течение HВV-инфекции ВАКЦИНАЦИЯ УНИВЕРСАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
5 Риск развития цирроза печени и ГЦК при хроническом гепатите В Уровень ДНК HBV в крови > 2000 МЕ/л (10000 копий/мл) Chen C.J. et al., 2006
6 Показания к противовирусной терапии хронического гепатита В Уровень ДНК HBV в крови > 2000 МЕ/л ( копий/мл) Активность АЛТ > N Умеренное либо сильно выраженное воспаление и/или фиброз (METAVIR > 2) EASL, 2017
7 Показания к противовирусной терапии хронического гепатита В 1. Пациенты с циррозом печени должны получать лечение при любом определяемом уровне виремии и независимо от активности АЛТ; 2. Пациенты с семейным анамнезом по ГЦК и ЦП или внепеченочными поражениями должны получать лечение при любом определяемом уровне виремии; 3. Пациенты с уровнем виремии > МЕ/мл и АЛТ>2N должны получать лечение независимо от степени фиброза EASL, 2017
8 Стратегия лечения хронического гепатита В Иммуностимуляторы ИФН/ПЕГ-ИФН ИММУННАЯ СИСТЕМА CD8 CD4 РЕПЛИКАЦИЯ ВИРУСА HBV Аналоги нуклеоз(т)идов ЛАМИВУДИН, АДЕФОВИР, ЭНТЕКАВИР, ТЕЛБИВУДИН, ТЕНОФОВИР
9 ПЭГ-ИФН в качестве стартовой терапии может быть рекомендован при. наличии благоприятных прогностических факторов [1,2] Низкий уровень виремии* Высокая активность АЛТ* Генотип A или B [3-5] Отсутствие выраженного фиброза или цирроза следующих клинических ситуациях [1,2] У молодых пациентов Женщины, планирующие беременность в ближайшем будущем Отсутствие сопутствующих заболеваний Выбор пациента [1,2] Сочетанная HCV/HDV инфекция 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: Lok AS. Hepatology. 2010;52: Janssen HL, et al, Lancet. 2005;365; Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352: Flink HJ, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:
10 ПЭГ-ИФН: частота сероконверсии HBeAg в зависимости от генотипа HBV Janssen H.L. et al., 2005; Lau G. et al., 2005
11 Пациенты (%) ПЭГ-ИФН альфа-2a при HBeAgнегативном гепатите B 5 лет наблюдения после окончания 12 мес курса лечения ПЭГ-ИФН альфа-2а ± ламивудином (n=230) год 3 года 5 лет ДНК HBV < 400 копий/мл нормализация АЛТ Клиренс HBsAg Marcellin P, et al. ILC Abstract 924.
12 Аналоги нуклеоз(т)идов при HBeAg+ гепатите В 1. Gish RG Gastroenterology Nov;133(5): ; 2. Marcellin P et al., Hepatology Sep;48(3):750-8.; 3. Liaw YF et al., Gastroenterology Feb;136(2): Chang TT Hepatology Feb;51(2): ; 5. Heathcote E. Hepatology 2009;50(S4):533A
13 Нуклеозидные аналоги при хроническом HBeAg-негативном гепатите В 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 4.G Hadzyiannis et al al Gastroenterology; 2006,131(6) ; 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354: ; 6. Shouval D, et al. 41 st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351: ; 8. Marcellin et al. 58th AASLD, 2007, Boston, USA; oral presentation
14 Нуклеоз(т)идные аналогии в лечении гепатита В Аналоги нуклеоз(т)идов ОГ ХГ ЦП Декомпенсированный цирроз ГЦК Могут применяться при любой форме и стадии хронической HBV-инфекции
15 Нуклеоз(т)идные аналоги при хроническом гепатите В: особые клинические ситуации Профилактика и лечение реактивации вируса после трансплантации печени Профилактика и лечение реактивации вируса в результате химиотерапии Хронический гепатит В с системными проявлениями
16 Пациенты (n) Динамика фиброза печени (шкала Ishak) при длительном лечении энтекавиром Стадия фиброза по Ishak У 58% больных уменьшение фиброза ( 2 балла) Исходно Длительное наблюдение (3 7 лет) n= нет данных Liaw et al., Hepatology, 2008;48:(suppl.):706A (abstract 894)
17 Число пациентов ETV-047/053/060: динамика фиброза печени при долгосрочной терапии энтекавиром Стадия фиброза по Knodell 4 = цирроз 3 = мостовидный фиброз 1 = портальный фиброз 0 = нет фиброза Исходно 1 Год 3 Года n=19 число пациентов с 3 информативными биопсиями Adapted from Takehara T, et al. 18th APASL meeting, March 23 26, 2008, Seoul, Korea. Poster PP007.
18 Пациенты (%) Динамика фиброза печени при лечении тенофовиром в течении 5 лет (344 пациента с 3 биопсиями печени) Marcellin P., Gane Е., Buti M. et al. Lancet, 2013
19 Динамика фиброза, баллы Динамика фиброза печени при лечении тенофовиром в течении 5 лет (96 пациентов с исходным циррозом печени, F5/F6) Каждая ячейка соответствует одному пациенту У 24 пациентов индекс фиброза не изменился У 1 пациента усиление фиброза на 1 балл У 14 пациентов уменьшение индекса фиброза на 2 балла У 41 пациентов уменьшение индекса фиброза на 3 балла У 15 пациентов уменьшение индекса фиброза на 4 балла Ожирение ассоциировалось с менее выраженным регрессом фиброза печени при многофакторном анализе Marcellin P., Gane Е., Buti M. et al. Lancet, 2013
20 Кумулятивный риск ГЦК (%) Кумулятивный риск ГЦК (%) Снижение риска ГЦК при лечении энтекавиром наиболее выраженно у больных циррозом Нет цирроза ЦИРРОЗ Log-rank test: p= Log-rank test: p< % Контроль ЭНТЕКАВИР % Контроль % 3.6% 0% 2.5% Длительность лечения, лет Длительность лечения, лет % 7.0% ЭНТЕКАВИР ЭТВ Контроль ЭТВ Контроль Adapted from Hosaka T, et al. Hepatology 2012 December 5. [Epub ahead of print] doi: /hep
21 Резистентность у первичных больных 1 поколение 6 лет 1,2% eag+ eag- На основании данных регистрационных исследований эффективности препаратов у не леченных ранее больных и EASL Guidelines, 2012
22 Исследования 108 и 110: TAF в сравнении с TDF при HBeAg+ и HBeAg- гепатите В Частота авиремии (ДНК HBV<29 МЕ/мл) на 48 нед лечения 94% 93% TAF TDF 64% 67% 268/ / / /292 HBeAg-негативный гепатит В HBeAg-позитивный гепатит В Gilead Announces Top-Line Results From Two Phase 3 Studies Evaluating Tenofovir Alafenamide (TAF) for Patients With Chronic Hepatitis B Infection [press release]. Gilead Sciences; Jan 5 th, 2016.
23 Динамика показателей МПК и креатинина крови при лечении TAF и TDF у больных HBeAg-позитивным гепатитом В Chan H.L., Fung S., Seto W. et al. Lancet Gastroenterol Hepatol., 2016
24 Перспективы в лечении хронического гепатита В ПРЕПАРАТЫ БЛОКИРУЮЩИЕ РАЗЛИЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ПРЕПАРАТЫ, УСИЛИВАЮЩИЕ ИММУННЫЙ ОТВЕТ НА ВИРУС
25 ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА Tajiri K., Shimizu Y. World J Hepatol 2016 July 28; 8(21):
26 ИНГИБИТОРЫ ВХОДА
27 Потенциальные возможности усиления иммунного ответа на HBV Lok A.S. et al., Hepatology, 2015
28 Пероральный агонист Toll-Like TLR7 рецепторов 7 (TLR7) TLR7: часть нативной иммунной системы Экспрессируется в pdcs и B клетках Активирует ssrna or малые молекулы MyD88 IRF7 ИФН-α и другие ИФНы NF- B Провоспалительные цитокины GS-9620 Roethle et al. J Med Chem 2013
29 Нативный Иммунный ответ ПРОСВЕТ КИШКИ СИСТЕМНЫЙ КРОВОТОК GS-9620 pdcs ВОРОТНАЯ ВЕНА Антивирусные цитокины Gane EJ, J Hepatol, 2015; Lanford et al. Gastroenterology 2013
30 HBV T-клеточная вакцина: GS-4774 (Tarmogen) GS-4774 GS-4774 Рекомбинантный антиген M X Large S (env) Core His 6 CD4+ CD8 T-хелперы Снижение Treg Повышение Th17 АПК CD8+ Антивирусный цитотоксический ответ Stubbs AC, et al. Nat Med 2001;7:625-9; Cereda V, et al. Vaccine 2011;29:
31 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ ДЕЛЬТА
32 Тактика ведения пациентов с маркерами дельта-инфекции HBsAg, anti-hdv РНК-HDV-, АЛТ-N РНК-HDV+, АЛТ-N РНК-HDV+, АЛТ>N РНК-HDV и АЛТ каждые 6 мес АЛТ каждые 3 мес ЛЕЧЕНИЕ Yurdaydin C., 2008
33 Тактика лечения хронического гепатита дельта ПЕГ-ИФН-альфа 1 раз в нед в течение 52 нед ПОЛНЫЙ ОТВЕТ РНК-HDV-, АЛТ-N ЧАСТИЧНЫЙ ОТВЕТ РНК-HDV>2 log НЕТ ОТВЕТА РНК-HDV+, АЛТ>N РНК-HDV и АЛТ каждые 3 мес РНК-HDV+, АЛТ>N ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЧЕНИЕ еще 1 год РНК-HDV+, АЛТ- N НАБЛЮДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ? РНК-HDV-, АЛТ-N НАБЛЮДЕНИЕ Yurdaydin C., 2008
34 Эффективность лечения хронического гепатита дельта УСТОЙЧИВЫЙ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ МОНОТЕРАПИЯ 43% КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ 17% 20% 25% 29% 24% 21% 18% n=12 n=10 n=14 n=16 n=14 n=21 n=19 n=22 ИФН 12 мес ИФН 24 мес ПЕГ-ИФН 12 мес 24 мес ИФН+ЛАМ 12 мес ИФН+РБВ 24 мес ПЕГ-ИФН +РБВ 18 мес
35 Эффективность лечения ХГ-D: динамика виремии (HDVRNA) Wedemeyer H., Yurdaydìn C., Dalekos G. et al., NEJM, 2011
36 Эффективность лечения ХГ-D: динамика HBsAg Wedemeyer H., Yurdaydìn C., Dalekos G. et al., NEJM, 2011
37 ПЕГ-ИФН-альфа-2а±Тенофовир в течение 96 нед при ХГ D 60 p= % ПЕГ-ИФН-альфа-2а + Тенофовир (n=59) ПЕГ-ИФН-альфа-2а + Плацебо (n=61) % 0 Исходно W12 W24 W48 W96 W120 FUW24 p= % 23% 1. Увеличение длительности лечения до 2-х лет не снижало частоту рецидива после терапии 2. Добавление тенофовира достоверно не увеличивало эффективность лечения Wedemeyer H., Yurdaydìn C. et al., 2014
38 Когда необходимы аналоги нуклеоз(т)идов при ХГ-D? При исходно высокой виремии HBV, которая не снижается во время лечения ПЭГ-ИФН Высокая виремия HBV и противопоказания к назначению интерферона-альфа Больной ХГ-D готовится к трансплантации печени (независимо от уровня ДНК HBV)
39 Медиана снижения, log Медиана динамики плотности печени, кпа Тенофовир при коинфекции ВИЧ и HBV/HDV Динамика виремии и HBsAg Динамика фиброза РНК HDV, копий/мл HBsAg, МЕ/мл Р=0.03 ДНК HBV, МЕ/мл Наблюдение, мес Наблюдение, мес Soriano V. et al. AIDS, 2014, 28,
40 Тенофовир при хроническом гепатите D
41 Интерферон-лямбда Potential Impact of Lambda Receptor Distribution Рецепторы к ИФН-альфа встречаются IFN- receptors widely distributed в различных throughout органах body. и тканях Рецепторы к ИФН-лямбда встречаются Lambda receptors NOT widely distributed преимущественно throughout body. в печени Потенциально высокая частота Potential for MORE IFN-associated нежелательных abnormalities: явлений: Нейтропения Тромбоцитопения Гриппоподобный синдром Артралгии, миалгии Neutropenia Thrombocytopenia Flu-like Symptoms Musculoskeletal Symptoms Потенциально низкая частота Potential for LESS IFN-associated нежелательных abnormalities: явлений: Нейтропения Тромбоцитопения Гриппоподобный синдром Артралгии, миалгии Neutropenia Thrombocytopenia Flu-like Symptoms Musculoskeletal Symptoms
42 ИНГИБИТОРЫ ВХОДА (Myrcludex-B) Механизм репликации HDV
43 РНК HDV, копий/мл Мирклюдекс-В при ХГD Myrcludex-B + ПЕГ-ИФН Myrcludex-B 2 мг/сут ПЕГ-ИФН-альфа-2а 180 мкг/нед Наблюдение Myrcludex-B 2 мг/сут ПЕГ-ИФН-а-2а 180 мкг/нед ПЕГ-ИФНальфа-2а 180 мкг/нед Наблюдение ПЕГ-ИФН-альфа-2а 180 мкг/нед Наблюдение нед нед В марте 2017 г. МИРКЛЮДЕК-В включен EMEA в приоритетную группу рассмотрения для регистрации в Европейском союзе Bogomolov P., Alexandrov A., Voronkova N. et al. J Hepatology, 2016
44 Перспективы применения ингибиторов входа при HBV и HDV-инфекции ПРОФИЛАКТИКА ЗАРАЖЕНИЯ Перинатальное инфицирование Контакт с HBV и/или HDV Пересадка печени 1. Аналоги нуклеотидов в III триместре (при высокой виремии) 2. Вакцина + Ингибиторы входа (вместо HBIg) Вакцина + Ингибиторы входа (вместо HBIg) 1. Аналоги нуклеот(з)идов до и после трансплантации 2. Ингибиторы входа (вместо HBIg) ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ B и D HBV Аналоги нуклеот(з)идов или ПЕГ-ИФН + Ингибиторы входа HDV ПЕГ-ИФН + Ингибиторы входа Urban F. et al. Gastroenterology, 2014
45 Механизм репликации HDV ИНГИБИТОРЫ ВХОДА (Myrcludex-B) ИНГИБИТОРЫ ПРЕНИЛИРОВАНИЯ (LONAFARNIB)
46 SARASAR (lonafarnib) при хроническом гепатите D (2 фаза) Доказательство концепции Монотерапия n=14 ЗАКОНЧЕНО LOWR HDV-1 Комбинация с ритонавиром ± ПЕГ-ИФН n=15 ЗАКОНЧЕНО LOWR HDV-2 (Оценка дозы) Комбинация с ритонавиром ± ПЕГ-ИФН n=37 ЗАКОНЧЕНО LOWR HDV-3 (Оценка длительности) Комбинация с ритонавиром n=21 ЗАКОНЧЕНО LOWR HDV-4 (Титрование дозы) Комбинация с ритонавиром n=15 ЗАКОНЧЕНО
47 HDV, log, МЕ/мл LOWR-HDV-4: Лонафаниб/Ритонавир при ХГD Средний уровень снижения РНК HDV после 24 нед лечения: -1.7 log МЕ/мл >1 log: 9/15 (60%) >2 log: 4/15 (27%) Пациент 14: РНКHDV < LLOQ Пациент 3: РНКHDV не обнаружена ЛЕЧЕНИЕ НАБЛЮДЕНИЕ Wedemeyer H. et al. EASL, 2017
48 HDV, log, МЕ/мл LOWR-HDV-4: Лонафаниб/Ритонавир при ХГD На 48 нед >2 log: 3/15 (20%) Пациент 14: РНКHDV < LLOQ ЛЕЧЕНИЕ НАБЛЮДЕНИЕ Wedemeyer H. et al. EASL, 2017
49 100 ALT Normalization LOWR-HDV-4: 53% Patients Normalized ALT at End of Treatment All Patients with Elevated ALT at End of Follow-Up Лонафаниб/Ритонавир при ХГD % Patients with Normal ALT ЧАСТОТА НОРМАЛИЗАЦИИ АЛТ ЛЕЧЕНИЕ НАБЛЮДЕНИЕ 53% 27% 8 / 15 20% 4 / 15 3 / 15 0% 0 / 15 0 / 15 Baseline Исходно Week Неделя 8 8 Неделя Week 16* 12 Неделя Week 24* 24 Week Неделя 48* 48 own including 2 early terminations et al afarnib for Hepatitis Delta Wedemeyer H. et al. EASL,
50 ЛОНАФАРНИБ при ХГ-дельта: динамика виремии к 4 нед Плацебо 100 мг 2 р/сут мг 2 р/сут 100 мг 3 р/сут 200 мг 2 р/сут 300 мг 2 р/сут 100 мг 2 р/сут + Ритонавир 100 мг 2 р/сут + ПЕГ-ИФН n=4 n=6 n=6 n=4 n=3 n=3 n=3 n= NIH, США (Lancet Infect. Dis., 2015) Ankara University, LOWR HDV-1, EASL, 2015
51 Механизм репликации HDV ИНГИБИТОРЫ ВХОДА (Myrcludex-B) БЛОКАДА СБОРКИ ПОЛИМЕРЫ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ (REP-2139) ИНГИБИТОРЫ ПРЕНИЛИРОВАНИЯ (LONAFARNIB)
52 Полимеры нуклеиновых кислот МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ REP-2139 HBsAg Блокада секреции HBsAg Инфицированный гепатоцит Ядро Ядро REP-2139 сссdna Капсид HBeAg NAP REP-2139 сссdna HBeAg Вирионы Вирионы Инфицирование Инфицирование
53 РНК HDV в сыворотке (log МЕ/мл) HBsAg в сыворотке (log МЕ/мл) REP-2139 при хроническом гепатите D Динамика РНК HDV в крови Динамика HBsAg в крови мг REP 2139-Ca 1 раз в нед 250 мг REP 2139-Ca ПЕГ-ИФН 180 мкг 1 раз в нед мг REP 2139-Ca 1 раз в нед 250 мг REP 2139-Ca ПЕГ-ИФН 180 мкг 1 раз в нед нед нед Vaillant A., 2015
54 REP-2139 при ХГ-D (12 больных без ЦП) нед REP мкг 1 раз в нед в/в REP мкг 1 раз в нед в/в ПЭГ-ИФН-альфа 180 мкг п/к 1 раз в нед Bazinet M., Pantea V., Vaillant A. et al., Lancet Gastr. Hepat., 2017
55 REP-2139 при ХГ-D (12 больных без ЦП) окончание лечения Через 1 год 75% 75% 67% 58% 50% 50% 42% 42% 75% 6/12 5/12 6/12 5/12 9/12 8/12 9/12 7/12 9/12 HBsAg<0.05 ME/мл anti-hbs>10 МЕ/мл ДНКHBV<15 МЕ/мл РНКHDV<15 МЕ/мл АЛТ норма Bazinet M., Pantea V., Vaillant A. et al., Lancet Gastr. Hepat., 2017
56 Снижение заболеваемости HDV: контроль HBV-инфекции Улучшение социальноэкономических и санитарных условий Мероприятия по контролю над ВИЧ-инфекцией Универсальная вакцинация против HBV
Источник
Источник
Транскрипт
1 ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В: СЕГОДНЯ И ЗАВТРА АБДУРАХМАНОВ Д.Т. Кафедра внутренних, профессиональных болезней и ревматологии
2 Течение хронической HBV-инфекции Lok A, et al. J Hepatol 2017;67:847 61; EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98
3 Показания к лечению HBeAg-позитивного гепатита B HBeAg+ АЛТ в норме >20000 ME/мл Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
4 Показания к лечению HBeAg-позитивного гепатита B HBeAg+ АЛТ в норме >20000 ME/мл КОНТРОЛЬ В ДИНАМИКЕ [EASL-2017, AASLD-2018]: АЛТ и каждые 3 6 мес, HBeAg каждые 6 12 мес ЛЕЧЕНИЕ ВОЗМОЖНО [EASL-2017]: у лиц старше 30 лет; с семейным анамнезом по ГЦК; с внепеченочными поражениями Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
5 Показания к лечению HBeAg-позитивного гепатита B HBeAg+ АЛТ в норме АЛТ <2 норм >20000 ME/мл >20000 ME/мл или МЕ/мл И ЛЕЧЕНИЕ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
6 Показания к лечению HBeAg-позитивного гепатита B HBeAg+ АЛТ в норме АЛТ <2 норм >20000 ME/мл >20000 ME/мл или МЕ/мл И ЛЕЧЕНИЕ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л Наблюдение в течение 1 3 мес Исключить другие причины повышения АЛТ и АСТ Оценить тяжесть гепатита В (биопсия, Фиброскан, Фибротест) Если F 2 или А 3 — ЛЕЧЕНИЕ
7 Показания к лечению HBeAg-позитивного гепатита B HBeAg+ АЛТ в норме АЛТ <2 норм АЛТ 2 норм >20000 ME/мл >20000 ME/мл или МЕ/мл И ЛЕЧЕНИЕ >20000 ME/мл ЛЕЧЕНИЕ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
8 Показания к лечению HBeAg-позитивного гепатита B HBeAg+ АЛТ в норме АЛТ <2 норм АЛТ 2 норм >20000 ME/мл Исключить другие причины повышения АЛТ и АСТ Оценить тяжесть гепатита В (биопсия, Фиброскан, Фибротест) Если F 2 или А 3 — ЛЕЧЕНИЕ МЕ/мл И ЛЕЧЕНИЕ >20000 ME/мл ЛЕЧЕНИЕ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
9 Показания к лечению HBeAg-позитивного гепатита B HBeAg+ АЛТ в норме АЛТ <2 норм АЛТ 2 норм >20000 ME/мл >20000 ME/мл или МЕ/мл >20000 ME/мл И ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЧЕНИЕ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
10 Показания к лечению HBeAg-позитивного гепатита B HBeAg+ АЛТ в норме АЛТ <2 норм АЛТ 2 норм >20000 ME/мл >20000 ME/мл или МЕ/мл >20000 ME/мл И ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТЫ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ПОЛУЧАЮТ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ НАЛИЧИИ ЛЮБОГО ОПРЕДЕЛЯЕМОГО УРОВНЯ, НЕЗАВИСИМО ОТ АКТИВНОСТИ АЛТ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
11 Показания к лечению HBeAg-негативного гепатита B HBeAg- АЛТ в норме <2000 ME/мл Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
12 Показания к лечению HBeAg-негативного гепатита B HBeAg- АЛТ в норме <2000 ME/мл КОНТРОЛЬ В ДИНАМИКЕ [EASL-2017, AASLD-2018]: АЛТ и каждые 3 6 мес HBsAg каждые 12 мес [HBsAg<1000 МЕ/мл] Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
13 Показания к лечению HBeAg-негативного гепатита B HBeAg- АЛТ в норме <2000 ME/мл Критерии диагноза «неактивного гепатита В» [AASLD-2018] или «хронической HBV-негативной HBV-инфекции» [EASL-2017] * ДНК HBV в крови < 2000 МЕ/л 1 раз в 6-12 мес, может варьировать от 2000 до МЕ/мл * Активность АЛТ в пределах нормы не реже 1 раза в 3 мес, при этом <35 ЕД/л у муж, <25 ЕД/л у жен * Индекс воспаления и/или фиброза (METAVIR < 2) могут применяться неинвазивные методы оценки * HBsAg в крови < 1000 МЕ/мл оценивался в основном в азиатской популяции Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л КОНТРОЛЬ В ДИНАМИКЕ [EASL-2017, AASLD-2018]: АЛТ и каждые 3 6 мес HBsAg каждые 12 мес [HBsAg<1000 МЕ/мл]
14 Показания к лечению HBeAg-негативного гепатита B HBeAg- АЛТ в норме <2000 ME/мл 2000 ME/мл АЛТ и каждые 3 мес в течение первого года; далее 1 раз в 6 мес КОНТРОЛЬ В ДИНАМИКЕ [EASL-2017, AASLD-2018]: АЛТ и каждые 3 6 мес HBsAg каждые 12 мес [HBsAg<1000 МЕ/мл] Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
15 Показания к лечению HBeAg-негативного гепатита B HBeAg- АЛТ в норме >20000 ME/мл АЛТ <2 норм <2000 ME/мл Исключить другие причины повышения АЛТ и АСТ Оценить тяжесть гепатита В (биопсия, Фиброскан, Фибротест) Если F 2 или А 3 — ЛЕЧЕНИЕ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
16 Показания к лечению HBeAg-негативного гепатита B HBeAg- АЛТ в норме АЛТ <2 норм >20000 ME/мл <2000 ME/мл 2000 ME/мл Исключить другие причины повышения АЛТ и АСТ Оценить тяжесть гепатита В (биопсия, Фиброскан, Фибротест) Если F 2 или А 3 — ЛЕЧЕНИЕ Исключить другие причины повышения АЛТ и АСТ Если повышение АЛТ стойко сохраняется ЛЕЧЕНИЕ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
17 Показания к лечению HBeAg-негативного гепатита B HBeAg- АЛТ в норме АЛТ <2 норм АЛТ 2 норм >20000 ME/мл >20000 ME/мл или МЕ/мл И ЛЕЧЕНИЕ 2000 ME/мл ЛЕЧЕНИЕ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
18 Показания к лечению HBeAg-негативного гепатита B HBeAg- АЛТ 2 норм <2000 МЕ/мл 2000 ME/мл Исключить другие причины повышения АЛТ и АСТ Оценить тяжесть гепатита В (биопсия, Фиброскан, Фибротест) Если F 2 или А 3 — ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЧЕНИЕ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
19 Показания к лечению HBeAg-негативного гепатита B HBeAg- АЛТ в норме АЛТ <2 норм АЛТ 2 норм <2000 ME/мл 2000 ME/мл 2000 ME/мл И ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЧЕНИЕ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
20 Показания к лечению HBeAg-негативного гепатита B HBeAg- АЛТ в норме АЛТ <2 норм АЛТ 2 норм <2000 ME/мл 2000 ME/мл 2000 ME/мл И ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТЫ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ПОЛУЧАЮТ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ НАЛИЧИИ ЛЮБОГО ОПРЕДЕЛЯЕМОГО УРОВНЯ, НЕЗАВИСИМО ОТ АКТИВНОСТИ АЛТ Верхняя граница нормы для АЛТ у муж 35 ЕД/л, для жен 25 ЕД/л
21 Стратегия лечения хронического гепатита В Иммуностимуляторы ПЕГ-ИФН ИММУННАЯ СИСТЕМА CD8 CD4 РЕПЛИКАЦИЯ ВИРУСА HBV Аналоги нуклеоз(т)идов ЭНТЕКАВИР, ТЕНОФОВИР (TDF), ТЕНОФОВИР (TAF)
22 Эффективность препаратов для лечения ХГ-В (не сравнительные исследования) ПЕГ-ИФН оценка после 12 мес лечения и 6 мес наблюдения после лечения 2. ЭНТЕКАВИР и ТЕНОФОВИР (TDF) оценка после 3 лет продолжающейся терапии 3. ТЕНОФОВИР (TАF) оценка после 2 лет продолжающейся терапии 4. Нормы АЛТ согласно рекомендациям AASLD (<35 ЕД/л для муж и <25 ЕД/л для жен) Janssen H., Reijnders J., Sonneveld M. In Zakim and Boyer s Hepatology, 2017
23 Исходные прогностические факторы хорошего ответа на лечение ПЕГ-ИФН HBeAg-позитивный гепатит В Генотип вируса А или В Высокая активность АЛТ Низкий уровень виремии Старший возраст Женский пол Низкий уровень HBsAg Низкий уровень HBeAg HBeAg-негативный гепатит В Высокая активность АЛТ Низкий уровень виремии Молодой возраст Женский пол Низкий уровень HBsAg
24 ПЭГ-ИФН в качестве стартовой терапии может быть рекомендован при. наличии благоприятных прогностических факторов [1,2] * Низкий уровень виремии* * Высокая активность АЛТ* * Генотип A или B [3-5] * Отсутствие выраженного фиброза или цирроза следующих клинических ситуациях [1,2] У молодых пациентов Женщины, планирующие беременность в ближайшем будущем Отсутствие сопутствующих заболеваний Выбор пациента [1,2] Сочетанная HCV/HDV инфекция 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: Lok AS. Hepatology. 2010;52: Janssen HL, et al, Lancet. 2005;365; Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352: Flink HJ, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:
25 Критерии прекращения лечения ПЕГ-ИФН при ХГВ HBeAg-позитивный гепатит В Неделя 12 Неделя 24 HBsAg Нет снижения Любое снижение >20000 МЕ/мл <20000 МЕ/мл ПРЕКРАЩЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРОДОЛЖЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕКРАЩЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРОДОЛЖЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98
26 Критерии прекращения лечения ПЕГ-ИФН при ХГВ HBeAg-негативный гепатит В Janssen H., Reijnders J., Sonneveld M. In Zakim and Boyer s Hepatology, 2017
27 Лечение ПЕГ-ИФН больных хроническим HBeAg-негативным гепатитом В Rijckborst et al., Hepatology, 2010
28 Лечение ПЕГ-ИФН больных хроническим HBeAg-негативным гепатитом В Rijckborst et al., Hepatology, 2010
29 Лечение ПЕГ-ИФН больных хроническим HBeAg-негативным гепатитом В Rijckborst et al., Hepatology, 2010
30 Оптимизация лечения ПЭГ-ИФН при ХГ-В Нуклеозидные/нуклеотидные аналоги ПЭГ-ИФН альфа-2а ПЭГ-ИФН ± аналоги нуклеозидов ДНК HBV qhbsag Нет ответа Быстрое снижение HBsAg Медленное снижение HBsAg Добавление или переход на аналоги нуклеозидов 48 нед лечения Продолжение лечения
31 Стратегия лечения хронического гепатита В Иммуностимуляторы ПЕГ-ИФН ИММУННАЯ СИСТЕМА CD8 CD4 РЕПЛИКАЦИЯ ВИРУСА HBV Аналоги нуклеоз(т)идов ЭНТЕКАВИР, ТЕНОФОВИР (TDF), ТЕНОФОВИР (TAF)
32 Вирусологический ответ на лечение нуклеоз(т)идными аналогами 6 (log 10 МЕ/мл) Длительность лечения (мес) EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98
33 Вирусологический ответ на лечение нуклеоз(т)идными аналогами 6 Первичная устойчивость к лечению <1 log 10 снижение после 3 месяцев лечения (log 10 МЕ/мл) Длительность лечения (мес) EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98
34 Вирусологический ответ на лечение нуклеоз(т)идными аналогами 6 Первичная устойчивость к лечению <1 log 10 снижение после 3 месяцев лечения Неполный ответ >1 log 10 снижение, но есть виремия после 12 мес лечения (log 10 МЕ/мл) Длительность лечения (мес) EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98
35 Вирусологический ответ на лечение нуклеоз(т)идными аналогами 6 Первичная устойчивость к лечению <1 log 10 снижение после 3 месяцев лечения Неполный ответ >1 log 10 снижение, но есть виремия после 12 мес лечения (log 10 МЕ/мл) «Прорыв» >1 log 10 повышения от минимального в ходе лечения Длительность лечения (мес) EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98
36 Вирусологический ответ на лечение нуклеоз(т)идными аналогами 6 Первичная устойчивость к лечению <1 log 10 снижение после 3 месяцев лечения Неполный ответ >1 log 10 снижение, но есть виремия после 12 мес лечения (log 10 МЕ/мл) «Прорыв» >1 log 10 повышения от минимального в ходе лечения Полный ответ не определяется (<10 МЕ/мл) Длительность лечения (мес) EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98
37 Частота развития резистентности при лечении аналогами нуклеоз(т)идов Не леченные ранее пациенты с HBeAg-негативным гепатитом В 2. Не леченные ранее пациенты с HBeAg-позитивным гепатитом В 3. Пациенты с уровнем виремии 400 копий/мл на 72 нед, получали дополнительно эмтрицитабин Janssen H., Reijnders J., Sonneveld M. In Zakim and Boyer s Hepatology, 2017
38 EASL Рекомендации по прекращению лечения АН 1. Лечение АН необходимо прекратить после клиренса или сероконверсии HBsAg 2. Лечение АН можно прекратить у HBeAg-позитивных пациентов без цирроза печени через год после наступления сероконверсии HBeAg в сочетании с неопределяемым уровнем DNA. После окончания необходим тщательное наблюдение. 3. Лечение АН можно прекратить у части HBeAg-негативных пациентов без цирроза печени с длительным ( 3 лет) неопределяемым уровнем виремии, при условии тщательного наблюдения после лечения. EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98
39 Возможные биомаркеры безопасного прекращения лечения АН * Вирусные маркеры прогноза эффективности лечения АН Уровень qhbsag в конце лечения (пороговый уровень еще не определен) Динамика уровня HBsAg во время лечения Уровень HBcrAg и/или вирусных РНК в крови Все эти маркеры необходимо оценить и стандартизовать в клинических исследованиях
40 Уровень HBsAg в конце лечения как прогностический маркер исхода лечения АН qhbsag<500 МЕ/мл как фактор безопасного прекращения АН? 36 пациентов, получавших АН (средняя длительность терапии ±23.5 мес) До начала лечения АН HBeAg+, n (%) — 5 (13.9%) HBV генотип D, n (%) — 21 (91.3%) Лечение АН, n (%) Энтекавир — 26 (72.2%) Тенофовир — 4 (11.1%) Телбивудин — 6 (16.7%) Длительность наблюдения после лечения 24 мес Кумулятивная частота клинического рецидива (%) Длительность наблюдения, мес Abdurakhmanov D.T. et al. Clinics and Research in Hep. Gastr., 2019, in press
41 Механизмы репликации HBV и возможные терапевтические мишени Janssen H., Reijnders J., Sonneveld M. In Zakim and Boyer s Hepatology, 2017
42 Блокада ирнк-hbv снижает репликацию HBV в эксперименте Уровень HBsAg в крови Уровень HBеAg в крови Уровень в крови Wooddell C., Zhu R., Hamilton H. et al. J Hepatol., 2018, PS-030
43 Ингибитор сборки капсида HBV снижает репликацию HBV в эксперименте log10, МЕ/мл Лечение, дни Контроль Энтекавир ЕР мг/кг ЕР мг/кг ЕР мг/кг Vaine M., Clugston S., Kass J. et al. J Hepatol., 2018, PS-032
44 Полимер нуклеиновых кислот (REP-101) в лечении ХГ-В (n=8) Лечение, нед Al-Mahtab M, Bazinet M, Vaillant A. PLoS, 2016
45 Новые иммуномодуляторы в лечении ХГ-В Блокада механизмов иммуносупрессии Лечебные вакцины Стимуляция нативного иммунитета Агонисты TLR Ингибиторы ciap Малые молекулы Восстановление адаптивного Иммунитета Инжиниринг Т лимфоцитов (HBV-специфичных TCR или CARS) Прайминг Т лимфоцитов к антигенам HBV Lok A.S., Zolium F., Dusheiko G., Ghany M., J Hepatol., 2018, 67,
46 ИСХОДЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА В ПЕЧЕНЬ ПЕЧЕНЬ ПЕЧЕНЬ ПЕЧЕНЬ КРОВЬ КРОВЬ КРОВЬ КРОВЬ БЕЗ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛОГИ НУКЛЕОЗ(Т)ИДОВ СУПРЕССИЯ ВИРУСА Подавление синтеза РНК и протеинов HBV Клиренс HBsAg Элиминация сссднк, но сохранение интегрированной ДНК Супрессия вируса Функциональное излечение Полное излечение ВИРИОН Интегрированная ДНК HBV HBeAg HBsAg РНК-HBV Anti-HBe КАПСИД сссднк Anti-HBs Durantel D, Zoulim F. J Hepatol 2016;64:S117 31
Источник
