Аутоиммунный гепатит у детей рекомендации

Год утверждения 2016

Профессиональные ассоциации

Союз педиатров России

Оглавление

1. Краткая информация
2. Диагностика
3. Лечение
4. Реабилитация
5. Профилактика
6. Дополнительная информация

1. Краткая информация

1.1 Определение

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – прогрессирующее гепатоцеллюлярное воспаление с:

перипортальным гепатитом
гипергаммаглобулинемией
печеночно-ассоциированными сывороточными аутоантителами
положительным ответом на иммуносупрессивную терапию.

1.2 Этиология и патогенез

Этиология АИГ неизвестна, патогенез изучен недостаточно.

Основной фактор патогенеза АИГ — генетическая предрасположенность.

Возможные пусковые (триггерные) факторы:

вирусы Эпштейн-Барр
вирус кори
вирус гепатитов А и С
лекарства (интерферон)

Не исключается первично обусловленное нарушение иммунного ответа.

1.3 Эпидемиология

АИГ в Европе и США на 100 тыс. населения:

распространённость 3-17 случаев,
заболеваемость 0,1-1,9 случаев.

В РФ АИГ составляет 2,0% в структуре хронических гепатитов.

Девочки и женщины 75 % больных.

1.4 Кодирование по МКБ-10

К73.2 – Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках.

К73.8 – Другие хронические гепатиты, не классифицированные в других рубриках.

1.5 Примеры диагнозов

Аутоиммунный гепатит 1-го типа, высокой степени активности. Цирроз печени, класс В.
Аутоиммунный гепатит 1-го типа, высокой степени активности с внепеченочными проявлениями (аутоиммунный тиреоидит).
Аутоиммунный гепатит 2-го типа, низкая степень активности.
Аутоиммунный гепатит 1-го типа, клинико-биохимическая ремиссия.

1.6 Классификация

Выделяют АИГ 1-го и 2-го типов.

АИГ 1-го типа:

у взрослых в титре ³1:80 и у детей ³1:20 антинуклеарных (ANA) и/или антигладкомышечных (SMA) антител;
классический вариант;
более 90% всех случаев АИГ;
встречается в любом возрасте, но чаще в 10-20 лет или 45-70 лет.

АИГ 2-го типа:

антитела типа 1 (anti-LKM 1) к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек;
3-4% всех случаев АИГ;
большинство больных дети от 2 до 14 лет;
может протекать тяжело, вплоть до фульминантного гепатита с быстрым прогрессированием до стадии цирроза;
возможно сочетание с инсулинзависимым диабетом, витилиго и тиреоидитом;
более резистентен к иммуносупрессивной терапии;
отмена препаратов обычно ведет к рецидиву.

Большинство отрицает АИГ 3-го типа, т.к. анти-SLA встречается при других АИГ.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Обратить внимание на:

гепатомегалию или спленомегалию (при развитии цирроза печени);
лихорадку;
слабость, повышеннуюутомляемость;
боли в правом подреберье;
признаки желтухи, асцита, варикозного расширения вен пищевода;
аменорею;
телеангиэктазии;
внепеченочные проявления (аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, сахарный диабет и др.)
отсутствие в анамнезе недавнего приема гепатотоксичных препаратов.

2.2 Физикальное обследование

измерение роста и массы тела;
измерение температуры;
состояние сердечно-сосудистой системы;
выявление иктеричности кожи и склер, телеангиэктазий;
гепато- или спленомегалии.

У некоторых больных пальпаторная болезненность в правом подреберье

Аутоиммунный гепатит:

характеризуется широким спектром клинических проявлений;
у 50-65% детей внезапное начало с симптомов, похожих на острый вирусный гепатит (резкая слабость, тошнота, анорексия, выраженная желтуха, иногда лихорадка);
возможно незаметное развитие с астеновегетативных проявлений, артралгий, миалгий, болей в правом подреберье, незначительной желтухи;
начало с лихорадки с внепеченочными проявлениями (аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, гломерулонефрит и др.) и поздней желтухой;
непрерывно прогрессирует и не имеет самопроизвольных ремиссий;
улучшения самочувствия кратковременны без нормализации биохимических показателей.

2.3 Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови:

повышение трансаминаз сыворотки крови в 5-10 раз и более;
билирубин повышен в 2 раза и более преимущественно за счет прямого;
γ-глобулины или IgG более чем в 2 раза выше нормального уровня;
щелочная фосфатаза в норме или слегка повышена;
ГГТ может повышаться;
норма α1-антитрипсина, меди и церулоплазмина.

Определение аутоантител:

у большинства ANA и/или SMA — при АИГ 1-го типа;
anti-LKM 1 — при АИГ 2-го типа;
серонегативность по антимитохондриальным антителам;
при клинике АИГ и серонегативных ANA, SMA, anti-LKM 1 необходимо протестировать на anti-SLA, anti-LC1, pANCA и др.

Клинический анализ крови:

возможно повышение СОЭ (часто значительное);
умеренно выраженнаятромбоцитопения;
лейкопения реже;
анемия.

Маркеры вирусных гепатитов – отрицательны.

2.4 Инструментальная диагностика

УЗИ печени и селезенки:

увеличение печени и реже селезенки,
признаки портальной гипертензии и цирроза печени.

ЭФГДС при соответствующих жалобах или портальной гипертензии.

Биопсия печени:

определение степени активности воспалительного процесса;
определение стадии заболевания;
исключение других нозологических форм.

Гистологическая картина при АИГ:

перипортальный или перисептальный гепатитом (лимфоплазмоцитарная инфильтрация с/без лобулярного компонента и порто-портальных или порто-центральных ступенчатых некрозов, часто с образованием розеток печеночных клеток и узловой регенерации).
не существует специфических гистологических признаков АИГ;
отсутствие плазмоцитарной инфильтрации не исключает АИГ;
портальные повреждения обычно не затрагивают желчные протоки;
гранулемы редко;
иногда центролобулярные (в 3-й зоне ацинуса) повреждения;
при всех формах фиброз.

2.5 Скрининг

Скрининг не проводится из-за редкости заболевания и отсутствия надежных маркеров.

АИГ включают в круг дифференциального диагноза при любом гепатите.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Патогенетическая иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами (ГКС), преднизолон или метилпреднизолон — препараты выбора.

Добавление к ГКС азатиоприна:

повышение эффективности иммуносупрессии;
уменьшение дозы гормонов;
антипролиферативная активность.

Иммуносупрессивная терапия у детей начинается сразу после постановки диагноза АИГ, вне зависимости от клиники:

монотерапия преднизолоном 60 мг/сут с быстрым снижением в течение 1 месяца до 20 мг/сут;
преднизолон 30 мг/сут + азатиоприн 50 мг/сут, со 2-й недели снижение преднизолона на 10 мг/сут, с 3-й недели — на 5 мг/сут до поддерживающих 10 мг/сут.

Цель лечения — полная биохимическая и морфологическая ремиссия.

Полная биохимическая, серологическая и гистологическая регрессия у 30% пациентов.

Отмена иммуносупрессоров:

после достижения биохимической ремиссии не ранее, чем через 24 мес;
перед отменой целесообразна биопсия печени для констатации отсутствия некровоспалительных изменений.

Из-за высокой частоты рецидива обязательно динамическое наблюдение:

АЛТ и АСТ — 1 раз в 3 мес.,
иммунологические (γ-глобулины, IgG) – 1 раз в 6 мес.

Констатация рецидива — повышение активности аминотрансфераз:

с/без клиники во время лечения;
в период снижения доз иммуносупрессоров;
на фоне полной отмены препаратов.

Частота рецидива:

у 50% пациентов в течение 6 мес. после прекращения терапии;
у 80% через 3 года.

Рецидив АИГ — возвращения к инициирующим дозам преднизолона и азатиоприна, с последующей поддерживающей терапией.

Первичная резистентность к иммуносупрессивной терапии:

у 5-14% больных;
через 2 недели после начала лечения не улучшаются печеночные пробы и самочувствие;
кандидат на альтернативные методы терапии;
при неуклонном прогрессировании — трансплантация печени.

Смена иммуносупрессоров:

недостаточный эффект;
плохая переносимость преднизолона и азатиоприна;
назначение 2,5-5 мг/кг/сут циклоспорина; будесонида; 0,05-0,1 мг/кг/сут такролимуса; 1–1,5 мг/кг/сут или 50 мг через день циклофосфамида.

3.2 Хирургическое лечение

Стремиться к ранней диагностике АИГ и своевременному выявлению показаний к трансплантации печени:

с признаками цирроза печени (ЦП),
с печеночно-клеточной декомпенсацией,
с развитием гепатоцеллюлярной карциномы

Основания для включения в лист ожидания:

появление признаков декомпенсации цирроза;
кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода;
резистентность к проводимой терапии на доцирротической стадии;
неуклонное прогрессирование на доцирротической стадии с множественными рецидивами или выраженными осложнениями терапии (остеопороз, АГ, язвы ЖКТ, СД, лейкопения).

Признаки угрожающей печеночной недостаточности — нарастающая гипербилирубинемия и мультилобулярные некрозы в биоптате.

Прогноз трансплантации:

5-летняя выживаемость превышает 90%;
рецидив 10-35%.

4. Реабилитация

Не требуется

5. Профилактика

5.1 Профилактика

Первичная профилактика не разработана.

Вторичная профилактика:

ранняя диагностика рецидива,
диспансерное наблюдение,
длительная иммуносупрессивная терапия.

5.2 Ведение пациентов

В специализированном стационаре:

диагностика и подбор иммуносупрессивной терапии;
регулярное контрольное обследование с оценкой эффективности терапии не менее 2 раз в год.

Средняя длительность госпитализации от 14 до 28 дней.

Наблюдение в ремиссии:

педиатр постоянно;
гастроэнтеролог (гепатолог) с маркерами активности АИГ — не реже 1 раза в 3 мес. 2 года;
с 3-го года наблюдение специалистами и лабораторный контроль каждые 6-12 месяцев.

В период обострения:

врачебное наблюдение и лабораторное обследование не реже 1 раза в 10 дней;
госпитализация для коррекции терапии и стабилизации состояния.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Исходы и прогноз

5-летняя выживаемость при АИГ без лечения 50%, 10-летняя — 10%.

Факторы риска неблагоприятного течения:

поздняя диагностика,
высокая активность воспаления,
позднее начало лечения,
детский возраст,
генотип HLA DR3.

При АИГ 2-го типа прогноз ухудшается:

более быстрое прогрессирование с исходом в цирроз печени;
эффективность иммуносупрессивной терапии значительно ниже.

Источник

Прогрессирующее гепатоцеллюлярное воспаление неясной этиологии, характеризующееся наличием перипортального гепатита, гипергаммаглобулинемии, печёночно-ассоциированных сывороточных аутоантител и положительным эффектом иммуносупрессивной терапии — аутоиммунный гепатит. Из этой статьи вы узнаете клинические рекомендации и симптомы его появления, а также о том, как проводится лечение.

Болезнь аутоиммунного гепатита

Причины заболевания

Этиология неизвестна, а патогенез изучен недостаточно. Предполагают, что симптомы развиваются вследствие первично обусловленного нарушения иммунного ответа. В качестве возможных пусковых (триггерных) факторов, способствующих возникновению заболевания, указывают на вирусы (Эпстайна-Барр, кори) и некоторые лекарственные средства (например, интерферон).

Патогенез. При наличии соответствующей генетической предрасположенности под воздействием триггерных факторов или без них возникает нарушение иммунной регуляции, проявляющееся дефектом функции супрессорных Тклеток, сцепленным с гаплотипом HLA A1B8DR3 в белой популяции в Европе и Северной Америке или аллелем HLADR4, более распространённым в Японии и других странах Юго-Восточной Азии. В результате возникает неуправляемый синтез Вклетками AT класса IgG, разрушающих мембраны нормальных гепатоцитов. В совокупности аллели DR3 и/или DR4 выявляют у 80 — 85%. В настоящее время выделяют аутоиммунный гепатит I, II и III типов.

тип — классический вариант, на его долю приходится около 80% всех случаев болезни. Роль основного аутоантигена принадлежит печёночноспецифическому белку (liver specific protein, LSP). В сыворотке обнаруживают антинуклеарные (antinuclear antibodies, ANA) и/или антигладкомышечные (smooth muscle antibody, SMA) AT в титре более 1:80 у взрослых и более 1:20 у ребят. У 65-93% малышей обнаруживают также перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические AT (pANCA).

тип составляет около 3-4% всех случаев, большая часть заболевших — мальчики и девочки от 2 до 14 лет. Основной аутоантиген — Аг микросом печени и почек I типа (liver kidney microsomes, LKM1). В сыворотке крови обнаруживают AT к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек I типа (антиLKM 1).

III

тип характеризуется наличием AT к растворимому печёночному Аг (soluble liver antigen) антиSLA при отсутствии ANA или антиKLM 1. Часто выявляют SMA (35%), антимитохондриальные AT (22%), ревматоидный фактор (22%) и AT к Аг печёночной мембраны (антиLMA) (26%).

Симптомы аутоиммунного гепатита у детей

Распространённость в европейских странах составляет 0,69 случаев на 100 000 населения. В структуре хронических заболеваний печени доля этой формы у взрослых больных составляет 10-20%, у ребят — 2%.

Клинические рекомендации аутоиммунного гепатита

Клиническая картина в 50-65% случаев характеризуется внезапным появлением симптомов, сходных с таковыми при вирусной форме.

В ряде случаев начинается незаметно с астеновегетативных расстройств, болей в области правого подреберья, незначительной желтухи. Последняя часто появляется на поздних стадиях болезни, бывает непостоянной и усиливается в период обострений.
Характерно появление телеангиэктазий (на лице, шее, руках) и пальмарной эритемы.
Печень уплотнена и выступает из-под края рёберной дуги на 3-5 см, селезёнка почти всегда увеличена.
Часто сопровождается аменореей, у мальчиков может развиться гинекомастия.
Возможно развитие острого рецидивирующего мигрирующего полиартрита с вовлечением крупных суставов без их деформаций.

Первые симптомы: лихорадка в сочетании с внепечёночными проявлениями.

Диагностика заболевания

Лабораторные исследования

В анализе крови обнаруживают гипергаммаглобулинемию, увеличение концентрации IgG, снижение концентрации общего белка, резкое увеличение СОЭ. Лейкопению и тромбоцитопению выявляют у больных при гиперспленизме и синдроме портальной гипертензии. В сыворотке крови обнаруживают аутоантитела против клеток печени.

Исследуя симптомы аутоиммунного гепатита выделяют «определённый» и «вероятный» тип болезни.

«Определённый» диагноз подразумевает наличие ряда показателей: перипортального гепатита, гипергаммаглобулинемии, аутоантител в сыворотке крови, повышенной активности сывороточных трансаминаз при нормальной концентрации церулоплазмина, меди и а,антитрипсина. При этом концентрация сывороточных углобулинов превышает верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а титры AT (ANA, SMA и антиLKMl) не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у ребят. Кроме того, отсутствуют вирусные маркёры, поражение жёлчных протоков, отложение меди в ткани печени и другие гистологические изменения, предполагающие иную этиологию процесса, а также в анамнезе нет сведений о гемотрансфузиях и применении гепатотоксичных лекарственных препаратов.
«Вероятный» диагноз оправдан, когда симптомы позволяют думать о нем, но недостаточны для постановки «определённого» диагноза.

При отсутствии аутоантител в сыворотке крови (около 20% больных) аутоиммунный гепатит у ребенка диагностируют на основании увеличения активности трансаминаз в крови, выраженной гипергаммаглобулинемии, избирательного повышения в сыворотке крови содержания IgG, типичных гистологических признаков и определённого иммунологического фона (выявление иных болезней у больного ребёнка или его родственников) при обязательном исключении других возможных причин поражения печени. Некоторые диагностические признаки различных типов приведены в таблице.

Дифференциальную диагностику проводят с хроническим вирусным гепатитом, недостаточностью антитрипсина, болезнью Уилсона-Коновалова.

Таблица. Диагностические критерии разных типов

Показатели	Тип I	Тип II	Тип III
Диагностические аутоантитела	ANA, SMA	АнтиLKMl	АнтиSLA, антиLP
Возраст больных	Бимодальное распределение (1020) и 45-70 лет)	Дети (2-14 лет), редко взрослые (4%)	Взрослые (3050 лет)
Доля больных женского пола (%)	78	89	90
Сопутствующие иммунные заболевания (%)	41	34	58
Сопутствующие органоспецифические AT (%)	4	30	Неизвестны
Увеличение содержания углобулинов в сыворотке крови	+++	+	++
Низкая концентрация IgA	Нет	Иногда	Нет
Ассоциация с HLA	В8, DR3, DR4	В14, DR3, C4AQO	Не выявлена
Ответ на терапию глюкокортикоидами	+++	++	+++
Прогрессирование в цирроз (%)	43	82	75

Лечение аутоиммунного гепатита

Основа составляет иммуносупрессивная терапия. Ребенку назначают преднизолон, азатиоприн или их сочетание. Комбинированную терапию рекомендуют для снижения вероятности развития побочных реакций от применения глкжокортикоидов: преднизолон в таком случае назначают в меньшей дозе, чем при монотерапии. Позитивный ответ — один из критериев диагноза заболевания. Однако при отсутствии эффекта нельзя полностью исключить этот диагноз, т.к. возможно нарушение режима приёма препаратов или недостаточная дозировка. Терапия проводится с одной целью — достижение полной ремиссии. Под ремиссией подразумевают отсутствие биохимических признаков воспаления (содержание ACT выше нормы не более чем в 2 раза) и гистологических данных, указывающих на активность процесса.

Лечение медикаментами

Использование преднизолоном или комбинацией преднизолона с азатиоприном позволяет достичь клинической, биохимической и гистологической ремиссии у 65% больных в течение 3 лет. Средняя продолжительность терапии до достижения ремиссии составляет 22 мес. Пациенты с гистологически подтверждённым циррозом реагируют так же хорошо, как и пациенты без признаков цирроза: 10-летняя выживаемость заболевших с циррозом или без цирроза на фоне лечения практически не различается и составляет 89 и 90% соответственно. Для лечения преднизолон назначают в дозе 2 мг/кг (максимальная доза 60 мг/сут) с последующим снижением на 5-10 мг каждые 2 недели под еженедельным контролем биохимических показателей. При нормализации содержания трансаминаз дозу преднизолона снижают до минимально возможной поддерживающей (обычно 5 мг/сут).

Если в течение первых 68 недель не происходит нормализация печёночных проб, дополнительно назначают азатиоприн в начальной дозе 0,5 мг/кг. При отсутствии признаков токсического действия увеличивают дозу препарата до 2 мг/сут. Хотя снижение активности трансаминаз на 80% от первоначальной происходит в течение первых 6 недель у большинства больных, полная нормализация концентрации ферментов происходит лишь через несколько месяцев (через 6 месяцев при заболевании I типа, через 9 месяцев при II типе). Рецидивы возникают в 40% случаев, при этом временно увеличивают дозу преднизолона.

Как лечат гепатит?

Через год от начала ремиссии рекомендуют попытаться отменить иммуносупрессивную терапию, но только после проведения контрольной пункционной биопсии печени. При этом морфологическое исследование должно свидетельствовать об отсутствии или минимальной выраженности воспалительных изменений. Однако полностью отменить ее в большинстве случаев не удаётся. При повторном рецидиве после отмены иммуносупрессивных препаратов назначают пожизненно преднизолон (5-10 мг/сут) или азатиоприн (25-50 мг/сут). Продолжительное лечение аутоиммунного гепатита вызывает побочные реакции у 70% ребят. При неэффективности глюкокортикоидной терапии применяют циклоспорин, циклофосфамид.

У 5-14% с подтверждённым диагнозом наблюдают первичную резистентность. Эту небольшую группу пациентов можно чётко выделить уже через 14 дней после того как было начато лечение аутоиммунного гепатита: показатели печёночных проб у них не улучшаются, а субъективное самочувствие остаётся прежним или даже ухудшается. Летальность среди больных этой группы высокая. Дети подлежат обязательной консультации в центрах трансплантации печени, как и те, у которых на фоне лечения или после его окончания развивается рецидив, резистентный к терапии. Медикаментозная терапия обычно оказывается неэффективной, продолжение приёма глюкокортикоидов в высоких дозах приводит лишь к потере драгоценного времени.

Профилактика болезни

Первичная профилактика не разработана, вторичная заключается в регулярном диспансерном наблюдении за больными, периодическом определении активности ферментов печени, содержания углобулинов и аутоантител для своевременной диагностики рецидива и усиления лечения. Важные моменты в профилактике аутоиммунного гепатита — соблюдение режима дня, ограничение физических и эмоциональных нагрузок, диета, отвод от вакцинации, минимальный приём лекарственных средств. Показаны периодические курсы гепатопротекторов и поддерживающая терапия глюкокортикоидами.

Прогноз выживаемости: без своевременного вмешательства аутоиммунный гепатит непрерывно прогрессирует и не имеет самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических показателей не происходит. В исходе формируется цирроз макронодулярного или микронодулярного типа. Неблагоприятен прогноз у малышей с первичной резистентностью к лечению. При неэффективности иммуносупрессивной терапии показана трансплантация печени. После трансплантации 5-летняя выживаемость после симптомов аутоиммунного гепатита составляет более 90%.

Источник