Бета блокаторы от цирроза
Дата: 12 декабря 2019
Автор: Karolina Moćko, Małgorzata Szczepanek
Дополнительная информация
Для цитирования:
Hartleb M.: Komentarz. W: β‑blokery w zapobieganiu dekompensacji marskości wątroby u chorych z klinicznie istotnym nadciśnieniem wrotnym – badanie PREDESCI. Med. Prakt., 2019; 7-8: 139–140
Консультация: Marek Hartleb
Обсуждение статьи: C. Villanueva и соавт.: β‑blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (PREDESCI): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, multicentre trial. The Lancet, 2019; 393: 1597–1608
Сокращения: ОР — относительный риск, ГПВД — градиент печеночного венозного давления, ДИ — доверительный интервал, ЛС — лекарственное средство, НАСГ — неалкогольный стеатогепатит, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, ITT — (анализ результатов в отдельных группах) в соответствии с запланированным лечением, NNT — number needed to treat, RCT — рандомизированное исследование
Результаты: на протяжении 3-х лет наблюдения у больных с компенсированным циррозом печени и клинически значимой портальной гипертензией, без варикозно расширенных вен пищевода или с варикозно расширенными венами малого размера без «красных маркеров» на их поверхности, длительное употребление неселективного β-блокатора, по сравнению с плацебо, ассоциировалось с более низким риском декомпенсации цирроза печени или смерти (главным образом вследствие снижения риска развития асцита; без значительного влияния на риск оцениваемых отдельно: кровотечения из ЖКТ, клинически манифестной печеночной энцефалопатии и смерти по любой причине), но не увеличило частоты нежелательных реакций.
Методика: мультицентровое RCT, двойная слепая проба; ITT-анализ.
Популяция: 201 больной в возрасте 18-80 лет (ср. 60 лет, мужчины ср. 61 %) с компенсированным циррозом печени (у 80 % больных класс A по классификации Чайлд-Пью) и клинически значимой портальной гипертензией (ГПВД ≥10 мм рт. ст.), без варикозно расширенных вен пищевода высокого риска (то есть без варикозно расширенных вен или с варикозно расширенными венами малого размера без «красных маркеров» на их поверхности); частая причина цирроза (средние показатели): вирусный гепатит C – 56 % больных, алкоголь – 17 %, алкоголь и вирусный гепатит C – 9 %, НАСГ – 7 %; ср. ИМТ 27 кг/м2, варикозно расширенные вены пищевода малого размера в ср. у 57 %, спленомегалия (> 12 см при УЗИ) в ср. у 61 % больных.
Вмешательство: неселективный β-блокатор — в зависимости от результата разницы между измерениями ГПВД до и 20 мин после применения пропранолола в/в (0,15 мг/кг м. т.), которые проводились при включении в исследование:
1) пропранолол п/о (у больных со снижением ГПВД на >10 %, по сравнению с исходным показателем)
2) карведилол п/о (у больных со снижением ГПВД на ≤10 %, по сравнению с исходным показателем)
Дозу β-блокатора (или плацебо), применявшуюся в ходе исследования, устанавливали в индивидуальном порядке во время трехнедельной открытой фазы — незаслепленного периода определения дозы ЛС. В группе, получавшей пропранолол, изначально применялась доза 40 мг 2 × в день, а в дальнейшем ее увеличивали до макс. 160 мг 2 × в день (ср. 95 мг/сут). В группе, получавшей карведилол, изначально применялась доза 6,25 мг 1 × в день, а в дальнейшем ее увеличивали до макс. 25 мг 1 × в день (ср. 19,5 мг/сут). Подбор дозы лекарства происходил таким образом, чтобы сохранить частоту сердечных сокращений >55/мин и систолическое артериальное давление >90 мм рт. ст., без повторения измерения ГПВД.
Контроль: плацебо п/о.
Результаты см.табл. Процент больных, придерживавшихся рекомендаций по употреблению ЛС/плацебо, составлял 82 % в обеих группах. В группе, в которой применялся β-блокатор, ГПВД значимо снижалось в течение следующих месяцев наблюдения (через 36 мес., по сравнению с исходным показателем -10 % [от -15 до -4]), этого не было выявлено в группе плацебо (-0,9 % [от -6 до 5]).
Конечные точки | Плацебо (%) | β‑блокатор (%) | ОР (95 % ДИ) | |
декомпенсация цирроза печениa или смерть | 27 | 16 | 0,51 (0,26–0,97) NNT* 9 (6–146) | |
асцит | 20 | 9 | 0,42 (0,19–0,92) NNT* 10 (7–70) | |
кровотечение из желудочно-кишечного тракта | 3 | 4 | 1,52 (0,34–6,82) | |
клинически манифестная печеночная энцефалопатия | 5 | 4 | 0,92 (0,40–2,21) | |
смерть в результате любой причины | 11 | 8 | 0,54 (0,20–1,48) | |
варикозно расширенные вены пищевода | 56 | 58 | 1,15 (0,65–2,02) | |
варикозно расширенные вены пищевода високого рискаб | 25 | 16 | 0,60 (0,30–1,21) | |
RR (95 % ДИ)в | ||||
какая-либо нежелательная реакция | 87 | 84 | 0,96 (0,86–1,08) | |
серьезные нежелательные реакцииг | 2 | 4 | 2,02 (0,38–10,78) | |
а асцит, кровотечение из ЖКТ, связанное с портальной гипертензией, или клинически манифестная печеночная энцефалопатия бэндоскопическое наложения лигатур на варикозно расширенные вены пищевода у 69 % больных в экспериментальной группе против 72 % в контрольной группе вRR, рассчитанное авторами публикации на основе реального количества конечных точек, указанной авторами исследования гугрожающие жизни пациента: обмороки, брадиаритмия, сердечная недостаточность или острый коронарный синдром *NNT, рассчитанное авторами публикации, на основе ОР, рассчитанного авторами исследования | ||||
Комментарий
Marek Hartleb
Сокращения: ГПВД — градиент печеночного венозного давления
Асцит — это частый симптом декомпенсации цирроза печени, а его появление означает резкое ухудшение прогноза. Это вызвано, в частности, растущим риском бактериальных инфекций, почечной недостаточности и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Накопление жидкости в брюшной полости является симптомом портальной гипертензии, вызванной «сосудистой блокадой» на уровне капилляров или выше их. Профилактика или отсрочка появления асцита у больных с циррозом печени могли бы изменить естественный ход этого заболевания.
В начале 80-х годов прошлого века Lebrec и соавт.1 обнаружили, что пропранолол уменьшает портальную гипертензию у больных с циррозом печени, а очередные клинические исследования доказали полезность этого ЛС для первичной и вторичной профилактики кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Выяснение механизмов действия неселективных β-блокаторов при портальной гипертензии стало возможным благодаря гемодинамическим исследованиям на животных моделях. Во время исследований было обнаружено, что снижение портального давления, связанное с применением неселективных β-блокаторов, в равной степени зависит от снижения ударного объема (блокировка сердечных адренергических β1-рецепторов) и спазма висцеральных артериол, вызванного преимуществом α-адренорецепторов над заблокированными β2-рецепторами. Только сочетание этих двух проявлений приводит к снижению объема крови, которая попадает в портальную систему, и, соответственно — к снижению давления не только в портальной вене, а также в соединенных с ней сосудистых коллатералям, в частности в варикозно расширенных венах пищевода. Эффекты действия неселективных β-блокаторов обусловлены расширением висцеральных сосудов и гиперкинезом миокарда — аномальными явлениями, которые нарастают наряду с прогрессированием портальной гипертензии.
Некоторые из клинических исследований указывали на значение неселективных β-блокаторов в ограничении транслокации кишечных бактерий и снижении риска спонтанного бактериального перитонита у больных с асцитом,2 однако в последнее время акцентируется роль угрозы, связанной с применением этой группы ЛС на поздней стадии цирроза печени, когда их отрицательное инотропное действие усиливает нарушения сердечной деятельности. На данный момент считается, что существует «терапевтическое окно» для применения неселективных β-блокаторов, однако критерии времени открытия и закрытия этого окна не были четко определены.
Неселективные β-блокаторы редко оценивались в отношении профилактики осложнений портальной гипертензии, за исключением кровотечений из варикозно расширенных вен. В ходе проведенного много лет назад исследования на животных моделях с экспериментально созданной надпеченочной портальной гипертензией (перевязка портальной вены) было выявлено, что раннее применение неселективных β-блокаторов ограничивает развитие портосистемного коллатерального кровообращения.3 К сожалению, в ходе исследования, проведенного Groszmann и соавт.,4 у пациентов с циррозом печени без варикозно расширенных вен пищевода и с градиентом печеночного венозного давления (ГПВД) >5 мм рт. ст., применение тимолола (неселективного β-блокатора) не имело преимущества перед плацебо по уменьшению частоты развития варикозно расширенных вен или кровотечения из верхнего отдела ЖКТ. Единственным логичным объяснением указанного наблюдения было минимальное влияние тимолола на портальное давление при отсутствии значимых гемодинамических нарушений системного кровообращения на ранней стадии цирроза печени. В течение некоторого времени стало известно, что только ГПВД >10 мм рт. ст. составляет «клинически значимую портальную гипертензию», которая вызывает риск появления в течение короткого периода времени асцита, кровотечения из варикозно расширенных вен, желтухи и даже гепатоцеллюлярной карциномы. Вполне возможно, что неселективные β-блокаторы следует применять только тогда, когда ГПВД достигает уровня 10 мм рт. ст., на что указывает исследование Villanueva и соавт.5 В ходе исследования, отбор к которому прошли больные с декомпенсированным циррозом и ГПВД ≥10 мм рт. ст., длительное применение неселективного β-блокатора предупреждало развитие асцита, однако не имело статистически значимого влияния на другие осложнения цирроза печени, включая смерть (анализ которой происходил отдельно, а не вместе с декомпенсацией цирроза как комбинированная конечная точка). Возможно, увеличение количества лиц в исследуемых группах и увеличение продолжительности наблюдения могли бы обнаружить больше клинических преимуществ применения неселективного β-блокатора. Заслуживает внимания также тот факт, что портальное гипотензивное действие пропранолола является непредсказуемым. Отсутствие снижения ГПВД более чем на 10 % после введения разовой дозы пропранолола задокументировано у ⅓ испытуемых. Такие пациенты проходили отбор к лечению карведилолом, который кроме неселективной блокады β-адренорецепторов также является антагонистом α-рецепторов и улучшает кровоток в печеночных капиллярах — в связи с чем имеет несколько большее, по сравнению с пропранололом, влияние на портальную гипертензию.6
На данный момент продолжаются поиски неинвазивных инструментов для диагностики клинически значимой портальной гипертензии, обнадеживающей является эластография печени. Как и ожидалось, в поздней фазе цирроза печени не обнаружено корреляции между ГПВД и степенью печеночного фиброза, который измерялся с помощью эластографии; однако указанная корреляция наблюдается на этапе раннего цирроза печени. Согласно решению экспертов Baveno VI, показатель 19,5 кПа при переходной эластографии соответствует клинически значимой портальной гипертензии,7 однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить полезность данного показателя, как сигнала для применения неселективных β-блокаторов с целью профилактики осложнений цирроза печени.
Запомните:
• Неселективные β-блокаторы (пропранолол, карведилол) у больных с циррозом печени являются эффективными для первичной и вторичной профилактики кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. У больных с клинически значимой портальной гипертензией (ГПВД ≥10 мм рт. ст.), но без варикозно расширенных вен пищевода или с варикозно расширенными венами малого размера без «красных маркеров» на их поверхности, длительное употребление этих ЛС также уменьшает риск развития асцита.
Литература
1. Lebrec D., Corbic M., Nouel O., Benhamou J.P.: Propranolol – a medical treatment for portal hypertension? Lancet, 1980; 316: 180–182
2. Senzolo M., Cholongitas E., Burra P. и соавт.: Beta‑blockers protect against spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a meta‑analysis. Liver Int., 2009; 29: 1189–1193
3. Lin H.C., Soubrane O., Cailmail S., Lebrec D.: Early chronic administration of propranolol reduces the severity of portal hypertension and portal‑systemic shunts in conscious portal vein stenosed rats. J. Hepatol., 1991; 13: 213–219
4. Groszmann R.J., Garcia‑Tsao G., Bosch J. и соавт.: Portal hypertension collaborative group. Beta‑blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N. Engl. J. Med., 2005; 353: 2254–2261
5. Villanueva C., Albillos A., Genescà J. и соавт.: β‑blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (PREDESCI): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, multicentre trial. Lancet, 2019; 393: 1597–1608
6. Schwarzer R., Kivaranovic D., Paternostro R. и соавт.: Carvedilol for reducing portal pressure in primary prophylaxis of variceal bleeding: a dose‑response study. Aliment. Pharmacol. Ther., 2018; 47: 1162–1169
7. Cardenas A., Mendez‑Bocanegra A.: Report of the Baveno VI Consensus Workshop. Ann. Hepatol., 2016; 15: 289–290
Источник
Резюме. Применение блокаторов бета-адренорецепторов у пациентов с выраженной портальной гипертензией предупреждает развитие потенциально летальных осложнений
Новые данные, впервые представленные на Международном конгрессе по вопросам заболеваний печени, который проходит 24–28 апреля 2013 г. в Амстердаме, Нидерланды, дают основание для пересмотра устоявшихся представлений о возможностях терапии у больных с портальной гипертензией. Представлена также информация о возможности использования показателя плотности селезенки в качестве предиктора клинических осложнений у пациентов с циррозом печени на ранних стадиях заболевания.
У пациентов с циррозом печени повышенное давление в сосудистой системе брюшной полости, известное как портальная гипертензия, приводит к потенциально летальным осложнениям, которые можно предупредить достаточно простыми терапевтическими методами.
Для пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией характерным является повышенная гастроинтестинальная проницаемость, в результате которой бактерии или бактериальные компоненты из кишечника проникают в кровеносное русло. Такой процесс называется бактериальной транслокацией. В результате такие бактериальные компоненты, как липополисахариды, вовлекаются в процессы, способствующие развитию клинически значимых осложнений заболевания.
В ходе исследования впервые оценивали влияние неселективных блокаторов бета-адренорецепторов на гастроинтестинальную проницаемость и бактериальную транслокацию у пациентов с циррозом печени и выраженной портальной гипертензией.
У лиц с тяжелой портальной гипертензией (градиент печеночного венозного давления (ГПВД ≥20 мм рт. ст.) выявлены повышенные маркеры гастроинтестинальной проницаемости и бактериальной транслокации по сравнению с пациентами с более низким уровнем портальной гипертензии (ГПВД <20 мм рт. ст.). Применение неселективных блокаторов бета-адренорецепторов позволило улучшить показатели гастроинтестинальной проницаемости и снизить степень бактериальной транслокации: уровень липополисахаридсвязывающего белка составил 16% (p=0,018); интерлейкина-6 — 41% (p<0,0001).
У пациентов с максимальными показателями гастроинтестинальной проницаемости выявлен также наиболее высокий риск кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода — грозного осложнения цирроза печени с высоким риском летального исхода.
Полученные данные открывают новые возможности для применения неселективных блокаторов бета-адренорецепторов у пациентов с циррозом печени. Проникновение бактерий из просвета кишечника в кровеносное русло является серьезным и потенциально летальным фактором у данной категории больных, часто приводящим к осложнениям или смерти пациентов.
Блокаторы бета-адренорецепторов успешно применяются при лечении целого ряда заболеваний и являются стандартной схемой антигипертензивного лечения. При циррозе печени эти препараты десятилетиями применяются с целью первичной и вторичной профилактики кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Результаты исследования убедительно свидетельствуют, что, помимо эффективного воздействия на гемодинамические параметры портальной гипертензии, этот класс препаратов может успешно применяться при данной патологии также благодаря их свойствам снижать бактериальную транслокацию, что существенно расширяет показания для их применения.
В диагностическом аспекте на конгрессе были представлены многообещающие данные о достаточной достоверности неинвазивных технических методик для оценки функционального состояния больных циррозом печени. Инвазивный метод измерения ГПВД, являющийся в настоящее время лучшим прогностическим маркером прогрессирования цирротического процесса в печени и клинической декомпенсации, сравнивали с новыми техническими методиками, такими как оценка плотности селезенки в комбинации со шкалой MELD*.
Установлено, что у пациентов на ранней стадии цирроза печени использование как показателей плотности селезенки (p<0,0001), так и показателей по шкале MELD (p=0,016) обеспечивает точный прогноз клинической декомпенсации больных, а их комбинация в качестве новой оценочной шкалы имеет даже бо`льшую прогностическую достоверность, чем ГПВД.
Определение ГПВД является инвазивной методикой, часто вызывающей дискомфорт у пациентов, и выполняется только в специализированных центрах с участием высококвалифицированных хирургов. В случае подтверждения прогностической достоверности неинвазивных методик в ходе дополнительных исследований, они могут найти широкое практическое применение в терапии у пациентов с циррозом печени на ранних стадиях заболевания.
European Association for the Study of the Liver (2013) New advances in the management of patients with cirrhosis. ScienceDaily, April 25 (www.sciencedaily.com/releases/2013/04/130425091610.htm).
*MELD Score (Model For End-Stage Liver Disease) — шкала для оценки тяжести течения хронических заболеваний печени.
Ольга Федорова
Источник
Руководство по назначению
лекарственной терапии
сопутствующих
заболеваний при циррозе печени
При циррозе печени метаболизм лекарственных препаратов существенно меняется. Рекомендации по безопасному применению лекарственных средств для терапии сопутствующих и не связанных с патологией печени заболеваний, в основном основаны на клиническом опыте или мнении экспертов, тогда как полноценных исследований не проводилось.
Анестетики и седативные препараты в хирургии и эндоскопии
При эндоскопии применение пропофола неплохо изучено, он не ухудшает течение печеночной энцефалопатии, действует быстро, с коротким периодом полувыведения, поэтому при циррозе кажется вполне безопасным.
На практике предпочитают использовать бензодиазепины, вызывающие продолжительную сонливость, энцефалопатию и затрудняющие пробуждение, особенно у декомпенсированных больных. Пропофол позволяет избежать таких побочных эффектов, как гипотония, тахикардия, гиповентиляция легких и удлинение QT-интервала.
В исследовании, проведенном Mandell с коллегами у 21 больных гепатитом С, при использовании десфлурана отмечено уменьшение разницы кровяного давления в портальной и системной циркуляции, что чревато неверной оценкой эффективности лечения портальной гипертензии. У пропофола подобный эффект был минимальным. Эти данные полезны при трансвенозном внутрипечёночном порто-системном шунтировании, особенно при оценке портального градиента. Десфлуран лучше прочих анестетиков, поскольку не метаболизируется в печени.
Alonso Menarguez с сотрудниками показали, что при трансплантации севофлуран не влияет на частоту острой почечной недостаточности, несмотря на преимущественно почечное выведение. Предположили, что безопасность использования севофлурана аналогична пропофолу.
Ko с коллегами продемонстрировали, что после частичной гепатоэктомии 64 взрослых доноров лучшие функциональные и почечные тесты были при использовании изофлурана по сравнению с десфлураном в эквивалентных дозах.
Статины
Применение ингибиторов гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы у больных циррозом остаётся спорным из-за возможного повреждения гепатоцитов. Согласно отчётам FDA, риск поражений печени при использовании препаратов группы статинов оценивается как «очень низкий».
Несколько ретроспективных и двух проспективных исследований покали, что при компенсированном циррозе печени риск статин-ассоциированной гепатотоксичности весьма незначителен. В обширном рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании высоких доз правастатина, не метаболизирующегося системой Р450 цитохромов, для коррекции гиперхолестеринемии у пациентов с компенсированными заболеваниями печени, преимущественно неалкогольным стеатогепатитом или гепатитом С, в группе статинов риск удвоения уровня АЛТ через 36 недель лечения был ниже, чем в контроле с плацебо, соответственно, 7,5% и 12,5 %. В группе лечения существенно снизился кардиоваскулярный риск. Более того, схожие результаты по влиянию на АЛТ получены при применении аторвастатина.
Таким образом, при хронических заболеваниях печени использование статинов безопасно и эффективно при жировом гепатозе и вирусном гепатите. В опытах на моделях статины значительно снижают выраженность портальной гипертензии и не вызывают нежелательных гемодинамических эффектов, улучшая печёночный кровоток. Более того, эффект статинов усиливает комбинация с неселективными бета-адреноблокаторами.
При назначении статинов на фоне прогрессирующего фиброза или цирроза печени желателен мониторинг АЛТ.
Травяные препараты при циррозе
Seeff с коллегами у 1145 больных циррозом и другими заболеваниями печени изучил около 60 растительных композиций. Как оказалось, силимарин не влиял на уровень АЛТ и активность вируса гепатита С, но наблюдалось существенное уменьшение усталости, анорексии, тошноты и улучшение самочувствия по сравнению с контрольной группой.
Freedman и сотрудниками показали, что силимарин замедляет прогрессирование фиброза и цирроза печени, но выделение вирусов остаётся неизменным.
Используемую при хроническом гепатите С глицириновую кислоту лучше не применять вместе с диуретиками из-за риска гиперминералокортикоидной активности на фоне задержки натрия, отёков, гипертензии и потери калия.
В обзоре Posadzki показал, что зверобой продырявленный и омела вызывают отторжение трансплантата, препятствуют пробуждению после наркоза, сопряжены с почечной и печёночной токсичностью и сердечно-сосудистыми событиями. Кроме того, зверобой стойко ингибирует CYP3A4, в связи с чем противопоказан при хроническом гепатите С и назначении новых ингибиторов протеаз.
По многочисленным сообщениям после трансплантации препараты эхинацеи могут разрушать обширные участки печёночной ткани с развитием острого отторжения трансплантата. Описан случай роста печёночных ферментов и усугубления желтухи при приёме эхинацеи больной первичным билиарным циррозом.
Сердечно-сосудистые препараты
Бета-адреноблокаторы
Так как все бета-адреноблокаторы подвергаются первичному метаболизму в печени, то на фоне хронической печеночной патологии возможно возрастание плазменной концентрации, что требует уменьшения суточной дозы. Необходим мониторинг функционального состояния печени. Есть сообщения об обратимых и фатальных случаях поражения печени при приеме лабеталола.
Ингибиторы АПФ
У больных циррозом на каптоприле Eriksson обнаружил небольшое, но показательное уменьшение артериального давления, снижение концентрации альдостерона, возрастание активности ренина. Исследователь заключил, что при циррозе каптоприл не может значительно снизить портальное венозное давление, хотя и ингибирует ренин-ангиотензиновую систему. Его применение при варикозном кровотечении не оправданно.
На фоне цирроза значительно снижается биоактивация эналаприла с превращением в эналаприлат, но фармакодинамические эффекты остаются без изменений.
Повышаются сывороточные концентрации лизиноприла на фоне цирроза, возможно, благодаря возрастанию абсорбции препарата. Время пиковой концентрации более пролонгировано, чем у эналаприла.
В общем, при сердечно-сосудистых заболеваниях и сопутствующем циррозе печени ингибиторы АПФ достаточно безопасны. Лекарственные поражения печени в этой группе редки.
Антиаритмические средства
На основании изучения изменений метаболизма и фармакокинетики антиаритмиков Klotz составил рекомендации по применению у больных циррозом.
Цитохром-опосредованная фаза метаболизма некоторых препаратов в печени сопряжена с необходимостью снижения дозы.
Фармакокинетические изменения и коррекция дозы для некоторых антиаритмических препаратов у пациентов с патологией печени.
Препарат
Метаболические изменения
Рекомендации относительно коррекции дозы
Амиодарон
Период полувыведения увеличен, в норме -25-53 дня
Коррекция дозы в зависимости от клинического ответа
Верапамил
Активно метаболизируется, клиренс уменьшается в 2 — 3 раза, биодоступность удваивается, период полувыведения увеличивается в 4 раза
Уменьшение дозы на 50%
Дилтиазем
Период полувыведения удлиняется на 50%
Необходимо снизить дозу
Дронедарон
Ограниченный опыт использования
Нет необходимости в коррекции дозы при степени А и В по Чайлду-Пью
Карведилол
Клиренс уменьшается, период полувыведения увеличивается в 3 раза, биодоступность увеличивается в 4 раза
Начальная доза должна составлять 20% стандартной
Лидокаин
Удлинение периода полувыведения
Уменьшить внутривенную дозу
Лизиноприл
Меньший эффект на сывороточную концентрацию
Доза основана на клиническом ответе
Метопролол
Увеличение AUC и периода полувыведения
Уменьшение дозы по клиническим показаниям
Надолол
Не метаболизируется в печени
Коррекция дозы при поражении почек
Пропафенон
Биодоступность увеличивается в 3 раза
Уменьшение дозы в 2 — 3 раза
Пропранолол
Клиренс равновесной концентрации уменьшается
Дозировка основывается на клиническом ответе
Сатолол
Нет эффекта первичного прохождения, нормальное выведение
Не нуждается в коррекции дозы
Флеканид
Период полувыведения возрастает в 4 раза
Уменьшение дозы во избежание аккумуляции
Хинидин
Увеличение периода полураспада на 50%, оральный клиренс не меняется
Возможно необходимо уменьшение дозы
Энкаинид
В 4 раза уменьшается оральный клиренс, возрастает биодоступность первичного вещества, но не его активных метаболитов
Дозировка основывается на клиническом ответе
Эналаприл
Возрастание максимальной концентрации и AUC, нет существенной разница в активности ингибирования АПФ по сравнению с контролем
Дозировка основывается на клиническом ответе
Пероральные гипогликемические средства
Исторически сложилось, что такие бигуаниды, как метформин и другие пероральные гипогликемические средства, включая производные сульфонилмочевины, избегают назначать при хронических заболеваниях печени из-за высокого риска лекарственного поражения печени.
Blackett доказал, что метформин не способствует обострению печёночной патологии, и его применение не вызывает лекарственного поражения печени. Использование его при стеатогепатите довольно успешно.
По некоторым сообщениям метформин также предупреждает развитие гепатоцеллюлярной карциномы.
Антидепрессанты, антиконвульсанты и другие психотропные препараты
Все препараты этой группы должны применяться с осторожностью.
Период полувыведения антидепрессанта венлафаксина увеличивается на 30% при степени А и В по Чайлду-Пью, клиренс уменьшается на 40-50% и на 90% — при степени С. Рекомендовано уменьшение дозы вполовину.
Не рекомендуют назначать препарат дулоксетин при алкоголизме умеренной степени и при хронических заболеваниях печени, поскольку при циррозе степени В по Чайлду-Пью клиренс уменьшается на 85%, период полувыведения увеличивается трёхкратно, время экспозиции возрастает пятикратно.
Требуется уменьшение дозы или частоты приёма флуоксетина, вследствие уменьшения клиренса первичного препарата и активного метаболита норфлуоксетина, а также удлинения периода полувыведения.
Суточная доза эсциталопрама не должна превышать 10 мг, так как клиренс падает на 37%, двукратно увеличивается период полувыведения и плазменная концентрация.
При циррозе печени с портокавальным шунтом трициклический антидепрессант амитриптилин можно назначать в сниженной дозе из-за выраженного седативного эффекта. Амитриптилин в сочетании с бактримом удлиняют QT-интервал и могут спровоцировать развитие аритмии. Такой же эффект наблюдается у комбинации имипрамина и венлафаксина.
Ингибитор МАО бупропион при тяжёлом циррозе используют в крайнем случае, и в суточной дозе не более 75 мг с уменьшением частоты приёмов, вследствие увеличения на 50% периода полувыведения у больных алкоголизмом. Фармакокинетика не изменяется при степени А и В по Чайлду-Пью, но изменяется в 3 раза при степени С.
Возможное удлинение периода полувыведения транилципромина не позволяет назначать его пациентам с изменёнными печёночными показателями или патологией печени в анамнезе.
Возможно, потребуется уменьшить дозу миртазапина, поскольку ожидаемо уменьшение клиренса на 30%.
Вальпроевая кислота противопоказана при дисфункции печени. Гипераммониемия может усугубить печёночную энцефалопатию, и стать причиной тромбоцитопении.
Антиконсульсант ламотриджин при степени А не требует изменения дозы, при В и при С без асцита — уменьшается на 25%, при С с асцитом — на 50%, вследствие того что при при степени А и В по Чайлду-Пью период полувыведения увеличивается на 50% и на 300% при степени С.
Нет достаточных данных о карбамазепине, первичный метаболизм которого проходит в печени, необходимо определять его уровень в крови. У лиц азиатской расы для предупреждения тяжёлой кожной реакции рекомендуется типирование HLA-B*1502.
Фенитоин не назначают при алкоголизме, так как уровень препарата в сыворотке снижается, а острое отравление алкоголем вызывает повышение. Уменьшение дозы проводится в соответствии с показателями сывороточных альбуминов, мониторинга уровня препарата в крови, потому как гипоальбуминемия увеличивает плазменную концентрацию.
Леветирацетам используется с осторожностью при первичном эпизоде заболевания печени, при появлении существенной печёночной дисфункции лечение немедленно прекращается. Не отработано скорректированных доз препарата для больных циррозом печени.
Приём селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, нейролептиков и противоэпилептических препаратов часто сопровождается побочными эффектами, особенно при одновременном назначении с другими препаратами.
Комбинация аспирина и венлафаксина на фоне цирроза приводит к гастроинтестинальным кровотечениям.
Сочетание селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и нейролептиков или антиэпилептических препаратов предрасполагает к развитию серотонинового синдрома у больных циррозом.
Антипсихотики
Галоперидол
Фармакокинетика не меняется
Известны случаи развития желтухи, избегают при злоупотреблении алкоголем из-за вероятных побочных эффектов. Коррекция дозы не требуется.
Литий
Уменьшение клиренса
Нет гепатотоксичности. Нет рекомендаций по коррекции дозы.
Седативные препараты
Диазепам
Период полувыведения возрастает в 2-5 раз, клиренс уменьшается на 50%
Назначение с осторожностью
Золпидем
Период полувыведения увеличивается в 2 раза
Предпочтительно использование низких доз
Источник
