Билиарный цирроз печени этиология

Первичный билиарный
цирроз — хроническое заболевание,
характеризующееся необратимым
прогрессирующим разрушением
внутрипеченочных желчных протоков в
результате возникновения в них
воспалительного процесса. Эти
патологические изменения становятся
причиной застоя желчи (холестаза) и
значительного нарушения функции печени
(печеночной недостаточности). Причины
развития первичного билиарного цирроза
печени не установлены. Однако определенная
роль отводится генетическим факторам,
воздействию возбудителей инфекционных
заболеваний и нарушениям иммунной
системы.

При первичном
билиарном циррозе во внутрипеченочных
желчных протоках развивается воспалительный
процесс, который приводит к их необратимому
и прогрессирующему разрушению. Эти
патологические изменения становятся
причиной застоя желчи (холестаза) и
значительного нарушения функции печени
(печеночной недостаточности).

Причины развития
первичного билиарного цирроза печени
не установлены.

Рассматривается
роль ряда факторов в развитии заболевания:

Генетические
факторы.

В генезе болезни
определенная роль отводится генетическим
факторам. Так, риск возникновения
заболевания среди родственников первой
линии родства пациента во много раз
превышает аналогичный показатель среди
людей, в семьях которых нет больных
первичным билиарным циррозом.

Инфекции.

Имеет значение
инфицирование пациента возбудителем
Enterobacteriaceae sp., так как установлена
перекрестная реактивность между
антигенами бактериальной стенки этого
микроорганизма и антигенами митохондрий.
Действительно, у больных первичным
билиарным циррозом часто обнаруживаются
инфекции мочевых путей, вызванные
грам-отрицательной флорой.

Иммунные нарушения.

В пользу аутоиммунного
характера первичного билиарного цирроза
свидетельствует тот факт, что заболеванию
часто сопутствуют: склеродермия,
ревматоидный артрит, тиреоидит, кальциноз
кожи, почечный тубулярный ацидоз,
синдромы Шегрена, Рейно, CREST-синдром
(склеродактилия и телеангиоэктазии),
нарушения моторики пищевода.

В крови пациентов
с этими болезнями обнаруживаются:
ревматоидный фактор , антимитохондриальные
(более чем в 95% случаев) , антигладкомышечные
, тиреоидные, антинуклеарные антитела
.

Кроме того, у
пациентов с первичным билиарным циррозом
выявляются расстройства гуморального
или клеточного иммунитета (например,
повышение значений иммуноглобулинов
в крови, в частности IgM ); нарушения
регуляции продукции Т- и В-лимфоцитов.

В печени и лимфоузлах
больных первичным билиарным циррозом
наблюдаются гранулематозные изменения.

Патогенез первичного
билиарного цирроза

CD4 и CD8 Т-лимфоциты
вызывают необратимое повреждение
эндотелиальных клеток мелких (междольковых)
желчных протоков.

Триггерными факторами
могут быть различные бактериальные или
вирусные агенты, а также токсины
(например, табачный дым), имеющие
структурное сходство (молекулярную
мимикрию) с Е2-субъединицей
пируватдегидрогеназы (является мишенью
для антимитохондриальных антител ), и
пептидами рецепторов HLA II класса.

В результате
повышается экспрессия антигенов HLA II
класса на гепатоцитах и эндотелиальных
клетках мелких (междольковых) желчных
протоков, делая их более восприимчивыми
к повреждающему действию Т-лимфоцитов.
Была установлена корреляция между
риском развития первичного билиарного
цирроза и наличием у пациентов гаплотипов
HLA-DR8 и HLA-DPB1.

Опосредованная
иммунологическими реакциями цитотоксичность
приводит к деструкции желчных протоков,
нарушению процессов образования и
оттока желчи. Возникает холестаз.

Желчные кислоты,
накапливаясь, способствуют повреждению
гепатоцитов, вызывая развитие
воспалительного процесса в перипортальной
зоне печени. Исходом этих патологических
изменений являются фиброз и цирроз
печени.

Механизм появления
кожного зуда у пациентов с первичным
билиарным циррозом может быть связан
в повышенной продукцией эндогенных
опиоидных пептидов и нарушением регуляции
их рецепторов. Содержание продукции
эндогенных опиоидных пептидов находится
в прямой зависимости от показателей
билирубина в крови.

Возникновение
повышенной утомляемости при первичном
портальном циррозе может быть связано
с нарушениями гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системы, снижением уровня секреции
серотонина, повышенной продукцией
провоспалительных цитокинов (интерлейкинов
1 и 6, фактора некроза опухоли-альфа).

Клинические признаки
заболевания появляются постепенно. При
этом у половины пациентов первичный
билиарный цирроз достаточно долго
протекает бессимптомно.

Наиболее характерными
проявлениями первичного билиарного
цирроза являются: повышенная утомляемость,
холестаз (который приводит к нарушению
процесса всасывания жиров, поливитаминной
недостаточности, остеопорозу), а также
гепатоцеллюлярная дисфункция.

Клинические симптомы
на ранней стадии заболевания

Ранними признаками
первичного билиарного цирроза (возникают
более чем в 50% случаев) являются:

Кожный зуд.

Кожный зуд возникает
у 55% пациентов и почти всегда предшествует
(на 6-18 месяцев) появлению желтухи . В 10%
случаев наблюдается выраженный зуд. У
некоторых больных зуд и желтуха возникают
одновременно.

Повышенная
утомляемость (у 65% пациентов).

В некоторых случаях
этот симптом приводит к снижению
трудоспособности пациентов и часто
сопровождается депрессивными реакциями
и обсессивно-компульсивным синдромом.
Больных беспокоит повышенная сонливость,
особенно в дневное время.

Сухость глаз.

Менее часто в
начальном периоде заболевания наблюдается
чувство дискомфорта в правом верхнем
квадранте брюшной полости (у 8-17% больных).

Клинические симптомы
на поздней стадии заболевания

На поздних стадиях
заболевания (обычно через несколько
лет после манифестации первичного
билиарного цирроза) обнаруживаются
признаки декомпенсации функции печени:

Асцит.

Сосудистые звездочки.

Печеночная
недостаточность и энцефалопатия .

У 10% больных вокруг
глаз и на разгибательных поверхностях
суставов образуются ксантелазмы и
ксантомы

В 25% случаев
обнаруживается гиперпигементация кожи.

В 10% случаев возникает
желтуха.

У 50-75% пациентов
развивается синдром Шегрена, основными
проявлениями которого являются:
ксерофтальмия (сухость глаз), ксеростомия
(сухость ротовой полости).

Очень редко у
пациентов можно обнаружить кольцо
Кайзера-Флейшера: отложение желто-коричневого
пигмента по периферии роговицы (в
десцеметовой оболочке).

Осложнения первичного
билиарного цирроза

Остеопороз.

Наблюдается у 30%
больных. Остеопороз, наряду с
недостаточностью витамина D, может стать
причиной печеночной остеодистрофии
(метаболическое заболевание костей),
которая приводит к возникновению
патологических переломов.

Недостаточность
жирорастворимых витаминов.

Недостаточность
жирорастворимых витаминов при первичном
билиарном циррозе обусловлена холестазом,
который приводит к нарушению процесса
всасывания жиров. Кроме того, процесс
всасывания жиров нарушается в результате
длительной гипербилирубинемии.

Недостаточность
витамина А приводит к ночной слепоте
из-за дистрофических изменений сетчатки
и зрительных нервов глаза, возникновению
сухости конъюнктивы, изъязвлениям
роговицы; дистрофическим изменениям
кожи.

Дефицит витамина
К приводит к удлинению протромбинового
времени и повышенной кровоточивости.

Недостаточность
витамина Е способствует появлению
неврологических нарушений: мозжечковой
атаксии, периферических невропатий,
расстройствам проприоцептивной
чувствительности.

Недостаточность
витамина D, наряду с остеопорозом, может
стать причиной печеночной остеодистрофии
(метаболическое заболевание костей),
которая приводит к возникновению
патологических переломов.

Нарушения моторики
пищевода.

Наблюдаются у
пациентов с CREST-синдромом (склеродактилия
и телеангиоэктазии) и проявляются
рефлюкс-эзофагитом .

Стеаторея.

Возникает у больных
с желтухой . В некоторых случаях сочетается
с недостаточность функции поджелудочной
железы средней степени тяжести.

Это осложнение
развивается как результат пониженной
экскреции желчных кислот. У пациентов
с выраженной стеатореей наблюдается
недостаточность витамина D.

Гипотиреоидизм.

Отмечается у 20%
больных первичным билиарным циррозом.
У взрослых гипотиреоидизм вызывает
психическую и физическую заторможенность,
пониженную чувствительность к воздействию
холода, замедление пульса, увеличение
веса и огрубение кожи.

У больных первичным
билиарным циррозом иногда наблюдаются
миелиты и миелопатии, вызванные
васкулитами.

Редко диагностируется
ксантоматозная периферическая нейропатия.

Подозрение на
первичный билиарный цирроз должно
возникнуть, если пациенты (чаще женщины
40-60 лет) жалуются на кожный зуд, повышенную
утомляемость, чувство дискомфорта в
правом верхнем квадранте живота. Примерно
в 25% случаев первичный билиарный цирроз
диагностируется случайно, при проведении
общего анализа крови (при выявлении
тромбоцитопении).

Цели диагностики

Установить наличие
первичного билиарного цирроза.

Выявить сопутствующие
заболевания.

Провести
дифференциальный диагноз.

Диагностировать
осложнения.

Методы диагностики

Сбор анамнеза

В генезе болезни
определенная роль отводится генетическим
факторам. Так, риск возникновения
заболевания среди родственников первой
линии родства пациента во много раз
превышает аналогичный показатель среди
людей, в семьях которых нет больных
первичным билиарным циррозом. Поэтому
при сборе анамнеза важно учитывать
состояние здоровья ближайших родственников
пациента.

Необходимо уточнять,
когда появились первые жалобы у пациента,
и как в дальнейшем развивалось заболевание.

Лабораторные методы
диагностики

Общий анализ крови.

У пациентов с
первичным билиарным циррозом повышена
СОЭ . При развитии портальной гипертензии
наблюдается тромбоцитопения.

Коагулограмма.

По мере прогрессирования
цирроза печени удлиняется протромбиновое
время. Протромбиновое время (сек) отражает
время свертывания плазмы после добавления
тромбопластин-кальциевой смеси. В норме
этот показатель составляет 15-20 сек.

Биохимический
анализ крови.

У пациентов с
первичным билиарным циррозом могут
повышаться уровни аланинаминотрансферазы
аспартатаминотрансферазы .

Однако наиболее
ранним признаком болезни является
значительное увеличение щелочной
фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы
.

При прогрессировании
цирроза печени повышается общий билирубин
, снижается содержание альбумина . Могут
расти значения гиалуроновой кислоты в
сыворотке крови.

Содержание билирубина
является важным прогностическим фактором
при первичном билиарном циррозе и служит
показателем необходимости проведения
трансплантации печени:

У больных с содержанием
билирубина в сыворотке 2-6 мг/дл (34,2-102,6
мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность
жизни составляет 4,1 года.

При содержании
билирубина в сыворотке 6-10 мг/дл
(102,6-170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая
продолжительность жизни составляет
2,1 года.

У пациентов с
показателями билирубина в сыворотке
более 10 мг/дл (более 170,1 мкмоль/л) средняя
ожидаемая продолжительность жизни
составляет 1,4 года.

Определение
иммунологических показателей.

Маркером заболевания
является обнаружение антимитохондриальных
антител (АМА) в сыворотке крови: выявляются
у 90-95% пациентов с первичным билиарным
циррозом.

АМА определяются
при помощи твердофазного иммуноферментного
анализа (ELISA). Специфичность метода
составляет 98%, чувствительность 95%.

Наличие АМА анти-М2,
М4, М8 и М9 коррелирует с тяжестью
заболевания.

У 20-50% больных
первичным билиарным циррозом в крови
определяются антинуклеарные антитела
.

У 90% пациентов с
первичным билиарным циррозом могут
повышаться значения иммуноглобулина
М в плазме крови.

При первичном
билиарном циррозе в крови могут появляться
ревматоидный фактор , антигладкомышечные
антитела .

Инструментальные
визуализирующие методы диагностики
выполняются для исключения вероятности
билиарной обструкции.

У пациентов с
циррозом печени, осложненным портальной
гипертензией , выявляются такие признаки,
как: повышение эхогенности печени,
наличие коллатералей, варикозно-расширенные
вены, асцит . У 10-15% пациентов с первичным
билиарным циррозом обнаруживается
портальная лимфоаденопатия.

УЗИ.

С помощью этого
метода можно выявить коллатеральное
кровообращение, варикозные вены пищевода.
УЗИ позволяет определить размеры и
структуру печени и селезенки, наличие
асцитической жидкости в брюшной полости,
диаметр воротной вены, печеночных вен
и нижней полой вены; выявить места
сдавления воротной и нижней полой вены.

Больным, находящимся
на поздней стадии первичного билиарного
цирроза, УЗИ проводится каждые 6 месяцев
для исключения возникновения
злокачественных новообразований.

Ультразвуковые
признаки портальной гипертензии:

Расширение и
появление извитости хода воротной,
селезеночной и верхней брыжеечной вен.

Варикозное расширение
просвета вен верхнего отдела желудка
с утолщением его стенок.

Увеличение размеров
печени и селезенки.

Появление
портокавальных коллатералей.

Асцит .

Компьютерная
томография — КТ.

Это исследование
позволяет получить информацию о величине,
форме, состоянии сосудов печени, плотности
паренхимы органа. Визуализация
внутрипеченочных сосудов печени зависит
от соотношения их плотности к плотности
паренхимы печени. Так, в норме сосудистые
стволы печени визуализируются в виде
овальных и вытянутых образований, однако
при снижении плотности печени изображения
сосудов сливаются с паренхимой.

Магнитнорезонансная
томография — МРТ.

Магнитнорезонансная
томография позволяет получить изображение
паренхиматозных органов брюшной полости,
крупных сосудов, забрюшинного пространства.
С помощью этого метода можно диагностировать
заболевания печени и других органов;
определить уровень блокады портального
кровообращения и степень выраженности
коллатерального кровотока; состояние
отводящих вен печени и наличие асцита;
оценить функцию спленоренального
анастомоза после хирургического лечения.

Эзофагогастродуоденоскопия.

Проводится у
пациентов, находящихся на поздней стадии
первичного билиарного цирроза. У этих
больных формируются варикозно-расширенные
вены пищевода и желудка. Скрининг могут
проходить и больные с низким содержанием
тромбоцитов в крови, спленомегалией.

Кроме того, с помощью
этого исследования можно определить
тяжесть трофических изменений слизистой
пищевода и стенки вен, а также выявить
факторы риска возникновения кровотечений
(расширение пищевода, эрозивный эзофагит,
телеангиэктазии и красные маркеры:
пятна «красной вишни», гематоцистные
пятна).

Биопсия печени.

Биопсия печени при
подозрении на первичный билиарный
цирроз проводится для установления или
подтверждения диагноза. Кроме того, в
ходе этого исследования можно уточнить
стадию заболевания и оценить прогноз.

Уже на начальной
стадии заболевания обнаруживаются
признаки поражения мелких (междольковых)
желчных протоков диаметром 40-80 мм. Самыми
ранними проявлениями хронического
деструктивного холангита являются:
повреждение базальной мембраны и
реактивная гиперплазия эпителия желчных
протоков. Портальный тракт инфильтрирован
лимфоцитами, плазматическими клетками
эозинофилами. Вокруг желчных протоков
можно обнаружить гранулемы. По мере
прогрессирования патологического
процесса гистологические изменения в
ткани печени становятся характерными
для таковых, которые наблюдаются при
фиброзе и циррозе печени.

Немедикаментозные
мероприятия

Важно изменить
образ жизни: отказаться от употребления
алкоголя, приема гепатотоксических
препаратов. Мероприятия, относящиеся
к неспецифической терапии, направлены
на достижение изменений в питании и
образе жизни пациентов с циррозом
печени. К ним также относятся ограничения
в приеме некоторых лекарственных
препаратов, соблюдение определенного
уровня физической активности.

Необходимо помнить,
что больным циррозом печени должно
проводиться активное лечение сопутствующих
инфекций; показано профилактическое
назначение антибиотиков при проведении
любых инструментальных манипуляций
(лечение у стоматолога, лапароскопия,
катетеризация). При малейших признаках
декомпенсации рекомендован постельный
режим и стационарное лечение.

Запрещается
проведение нагрузочных исследований,
бальнеологических и физиотерапевтических
процедур, инсоляций.

Пациентам с
хроническими заболеваниями печени
рекомендуется вакцинация от гепатита
А, В, пневмококковой инфекции и гриппа.

Питание пациентов
с циррозом печени.

Пациентам, находящимся
в компенсированной стадии цирроза
печени назначается рациональное
сбалансированное питание. Следует
отказаться от алкоголя.Низкобелковая
диета показана больным с высоким риском
развития печеночной энцефалопатии.
Однако у таких пациентов существует
вероятность появления мышечной слабости.
При развитии признаков энцефалопатии
следует уменьшить белковое питание до
40,0 г в день с равномерным распределением
в течение дня. Физическая активность.

После консультации
с врачом поддерживать определенный
уровень физической активности (для
профилактики остеопороза). В компенсированной
стадии больные могут выполнять работы,
не связанные с вынужденным положением
тела, длительной ходьбой или стоянием,
колебаниями температуры окружающей
среды. Рекомендуются регулярные
физические нагрузки (ходьба, плавание).

Пациенты с более
тяжелым течением болезни также могут
осуществлять специальные комплексы
физических упражнений под контролем
инструктора.

Медикаментозное
лечение

Для лечения первичного
билиарного цирроза применяются:
иммуносупрессанты, кортикостероидные
гормоны, препараты, усиливающие выведение
меди, урсодеоксихолиевая кислота.