Цирроз печени нарушение гемостаза
Понятие о гемостазе
Термином гемостаз обозначается каскад реакций, обеспечивающих прекращение кровотечения в случаях повреждения тканей и стенки сосудов. В организме здорового человека Кровь способна выполнять свои многочисленные жизненно важные функции при условии сохранения жидкого состояния и непрерывной циркуляции. Жидкое состояние крови поддерживается в результате баланса систем свертывания, противосвертывания и фибринолиза. В норме клетки крови и эндотелий сосудистой стенки имеют отрицательный поверхностный заряд и между собой не взаимодействуют. Непрерывное движение крови препятствует факторам свертывания достигать критического повышения концентрации и образовывать кровяные сгустки в отдаленных от места повреждения участках сосудистой системы. Образовавшиеся в сосудистом русле микроагрегатов клеток крови и микросгустки разрушаются ферментами системы фибринолиза. Внутрисосудистому свертыванию крови так же препятствует эндотелий сосудов, который предотвращает активацию ХII фактора — (ффактора Хагемана) и агрегацию тромбоцитов. На поверхности эндотелия сосудистой стенки находится слой растворимого фибрина, который адсорбирует факторы свертывания.
Внутрисосудистому свертыванию крови препятствует эндотелий сосудов, который предотвращает активацию фактора Хагемана и агрегацию тромбоцитов. Эндотелий сосудистой стенки содержит слой растворимого фибрина, который адсорбирует факторы свертывания. Форменные элементы крови и эндотелий имеют поверхностные отрицательные заряды, что противостоит их взаимодействию. Активируют процесс свертывания крови эмоционально-болевой стресс, внутрисосудистое разрушение форменных элементов крови, разрушение эндотелия сосудов и более обширные повреждения кровеносных сосудов и тканей.
Изменения показателей свёртывания при циррозе
Печень играет первостепенную роль в синтезе большинства идентифицированных факторов коагуляции и многих ингибиторов активации каскада коагуляции. В печени синтезируется витамин К-зависимый комплекс факторов свертывания (II, VII, IX, X), лабильный фактор V, фактор VIII, контактные факторы XI и XII, фибриноген и фибринстабилизирующий фактор XIII. Период полураспада этих субстанций очень короткий, поэтому при остром некрозе гепатоцитов может очень быстро происходить снижение их уровня. При циррозе имеются множественные дефекты в системе гемостаза, конечным результатом paзвития которых является гипокоагуляция.
Таблица 2 Нарушения гемостаза у больных циррозом печени
Уменьшение синтеза факторов свертывания
Нарушение функции печени
Недостаточность/нарушение всасывания витамина К
Снижение синтеза ингибиторов свертывания
Образование аномальных/неполноценных белков
Повышение фибринолитической активности
Уменьшение синтеза нормальных ингибиторов фибринолиза
Синтез аномальных факторов свертывания, часть которых обладает антикоагулянтной активностью
Уменьшение выведения активаторов фибринолиза
Увеличение фибринолитической активности Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
Многофакторное, в том числе эндотоксемия
Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза
Тромбоцитопения
Нарушение функции тромбоцитов
У больных циррозом печени могут наблюдаться различные варианты нарушения гемостаза, они имеют важное клиническое значение, а их выраженность зависит от состояния компенсации заболевания. При циррозе имеется абсолютный дефицит прокоагулянтов, результатом чего является удлинение протромбинового времени. Вместе с тем, при компенсированном циррозе их уровень может быть нормальным или сниженным. Отмечается параллелизм между снижением функции печени и величиной протромбинового индекса — при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности он составляет 50-70% от нормы. Особенно быстро уровень коагулянтов снижается при остром некрозе гепатоцитов. Поэтому протромбиновый индекс является чувствительным показателем функционального состояния печени. Протромбиновый индекс и содержание альбумина изменяются синхронно. Цирроз печени может сопровождаться образованием структурно и функционально неполноценных факторов свертывания, особенно это касается фибриногена. При циррозе наблюдается снижение ингибиторов коагуляции — антитромбина III, белков С и S, кофактора II гепатоцитов, уровень которых также коррелирует с функцией печени. Фибринолитическая активность также изменяется — параллельно с выраженностью геморрагических проявлений. Протромбиновое время отражает скорость превращения протромбина в тромбин, который необходим для полимеризации фибриногена в фибрин. Протромбиновое врем связано факторами I, II, V, VII, X, с уровнями фибриногена и протромбина. При их дефиците оно увеличивается.
Уровень факторов свертывания снижается также при дефиците витамина К. Наиболее частые причины дефицита — внепеченочный или внутрипеченочный холестаз, прием холестирамина, мальабсорбция, прием антибиотиков. Гепатоцеллюлярная недостаточность без вышеупомянутых причин не является причиной дефицита витамина К. Нарушение гемостатического баланса может не выявляться рутинными тестами. Наиболее чувствительный тест — исследование протромбинового времени до и после внутримышечного введения 10 мг витамина К.
Для синтеза факторов II, VII, IX, X печени требуется присутствие витамина К. Таким образом, увеличение протромбинового времени может наблюдаться при нарушении функции печени, дефиците витамина К, приеме антагонистов витамина К, врожденном дефиците факторов свертывания, повышенной их утилизации. Гиповитаминоз К и массивные паренхиматозные поражения печени можно дифференцировать, используя внутримышечное введение витамина К. Если протромбиновое время нормализуется или уменьшается на 30% через 1 сутки после одной внутримышечной инъекции витамина К, делается вывод, что синтетическая функция печени не нарушена, а увеличение протромбинового времени связано с гиповитаминозом К. Гиповитаминоз К может развиваться вторично при длительных обструктивных желтухах со стеатореей и дисбактериозе кишечника на фоне антибиотикотерапии. Напротив, отсутствие ответа на парентеральное введение витамина К больным с увеличенным протромбиновым временем свидетельствует о паренхиматозном поражений печени. Если гипоальбуминемия отражает хронизацию печеночной дисфункции, то увеличение протромбинового времени может служить маркером тяжести острой дисфункции печени. Например, при вирусном гепатите увеличение протромбинового времени на 5-6 с говорит о возможности молниеносного некроза печеночной ткани. Его выявление при острой дисфункции печени по протромбиновому времени возможно благодаря короткому периоду полураспада фактора VII.
Плазменные факторы свёртывания крови
Фибриноген. Глобулярный белок синтезируется в печени. Под влиянием тромбина превращается в фибрин. Агрегирует тромбоциты. Образует фибрилярную сеть кровяного сгустка. Стимулирует регенерацию тканей.
Протромбин. Гликопротеид. Под влиянием протромбиназы превращает в тромбин, обладающий протеолитической активностью по отношению фибриногена.
Тромбопластин. Состоит из белка апопротеина III и фосфолипидов. Входит в состав мембран клеток крови и тканей. Является матрицей, на которой протекают реакции образования протромбиназы.
Ионы Са2+. Участвует в образовании комплексов, которые входят в состав протромбиназы. Стимулируют ретракцию сгустка, агрегацию тромбоцитов, связывают гепарин, ингибируют фибринолиз.
Проакцелярин. Белок, необходим для образования тромбина. Связывает Ха-фактор с тромбином.
Исключен.
Проконвертин. Гликопротеид. Необходим для образования протромбиназы.
Антигемофильный глобулин А (АТГ) образует комплексную молекулу с фактором Виллебранта. При его отсутствии развивается гемофилия А.
FW. Образуется эндотелием сосудов, необходим для адгезии тромбоцитов и стабилизации VIII фактора.
Кристмас-фактор. Антигемофильный глобулин В. Гликопротеид. Активирует Х фактор. При его отсутствии развивается гемофилия В.
Х. фактор Стюарта-Прауэра. Гликопротеид. Ха является протромбиназой. Активируется факторами VIIа и IХа. Переводит протромбин в тромбин.
Плазменный предшественник тромбопластина. Гликопротеид. Активируется фактором XIIа, капликреином, высокомолекулярным кининогеном (ВМК).
Фактор Хагемана. Белок. Образуется эндотелием, лейкоцитами, макрофагами. Активируется при контакте с чужеродной поверхностью, адреналином, калликреином. Запускает процесс образования протромбиназы, активирует фибринолиз, активирует XI фактор.
Фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа. Синтезируется фибробластами, мегакариоцитами. Стабилизирует фибрин, активирует регенерацию.
Фактор Флетчера. Активирует XII фактор, плазминоген.
Фактор Фитцджеральда, высокомолекулярный кининоген. Образуется в тканях, активируется капликреином. Активирует факторы XII , XI, фибринолиз.
Источник
Дарниченко А.В.
Важное значение в развитии и прогрессировании патологии гемостаза и фибринолиза при циррозе печени придается этиологии заболевания. Вирусы гепатита и алкоголь могут являться факторами, определяющими разнонаправленность гемокоагуляционных расстройств. В тоже время имеющиеся в литературе данные об изменениях показателей свертывания крови и фибринолиза в зависимости от этиологии цирроза печени имеют противоречивый характер.
Серьезные нарушения показателей гемостаза и фибринолиза выявлены при циррозе печени различной этиологии, причем у больных вирусными и алкогольными циррозом печени по ряду признаков они носят разнонаправленный характер. При алкогольных циррозах печени наблюдались явления гиперкоагуляции: уровень ведущих факторов свертывания был достоверно выше нормы, а величина фибринолитической активности, полигалактуроназы, антитромбина-III приближались к норме. Концентрация составила в среднем 21,0±5,0 мкг/мл, что достоверно не отличалось от нормы. При вирусных циррозах печени наблюдались сдвиги, характерные для гипокоагуляционной фазы ДВС и коагулопатии потребления. Об этом свидетельствовало снижение уровня ведущих факторов свертывания, особенно ХШ-фактора, антитромбина Ш, повышение в крови концентрации продуктов деградации фибриногена до 67,2±11,8 мкг/мл против 18,6±3,2 мкг/мл в норме. При этом уровень фибринолитической активности заметно снижен, уровень полигалактуроназы снижен до 132,7±11,2 мкг/мл против 317,0±33,2 мкг/мл у доноров.
Наиболее наглядно отражает разнофазовость ДВС-синдрома у больных циррозом печени различной этиологии определение содержания в крови специфических маркеров ДВС-растворимые комплексы фибрин-мономера и продукты деградации фибриногена. Если при алкогольных циррозе печени в крови преимущественно обнаруживаются маркеры начальной, гиперкоагуляционной фазы ДВС-растворимые комплексы фибрин-мономера (75% случаев против 40% при вирусных цирроз печени), то у больных вирусными циррозами печени, напротив, значительно чаще был повышен уровень продукты деградации фибриногена, отражающих прогрессирование ДВС с развитием фазы гипокоагуляции (65% случаев против 19% при алкогольных циррозах печени).
Установленные особенности патологии гемостаза при вирусных и алкогольных циррозов печени во многом определяются меньшей выраженностью воспалительной активности и эндотоксикоза при алкогольных поражениях печени.
При сравнительном анализе результатов исследования показателей гемостаза и маркеров ДВС при циррозе печени различной этиологии в зависимости от степени активности было показано, что при алкогольных циррозах печени умеренной активности имелись незначительные нарушения гемостаза, а при высокой активности они были выражены в большей степени и приближались к изменениям у больных вирусными циррозами печени умеренной активности, имея преимущественно гиперкоагуляционный характер.
При вирусных циррозах печени высокой активности патология гемостаза и фибринолиза приобретала максимальную выраженность и у части больных соответствовала гипокоагуляционной фазе ДВС с развитием коагулопатии потребления, гиперфибринолиза, значительным нарастанием уровня продуктов деградации фибриногена.
У больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии наблюдаются разнонаправленные изменения показателей гемостаза и фибринолиза, приобретавшие в значительной части случаев характер латентного ДВС-синдрома. При вирусных циррозах печени имеется тенденция к развитию гипокоагуляционных расстройств, а при алкогольных циррозах печени — гиперкоагуляционных. Глубина нарушений гемостаза и фибринолиза при вирусных и алкогольных циррозах печени связана с активностью воспалительного процесса в печени.
Информация для медицинских учреждений.
Источник
Цель исследования. Сравнительная характеристика показателей системы гемостаза у больных циррозом печени алкогольного генеза (ЦП-ХГА) и циррозом печени микст-этиологии (ВГС + алкоголь; ЦП-ХГМ) класса В по Чайлду–Пью.
Материалы и методы. Обследовано 26 больных ЦП различной этиологии, у которых в динамике оценивали состояние системы гемостаза.
Результаты. Значения МНО и длительность тромбинового времени превышали нормативные показатели в течение всего периода лечения только при ЦП-ХГМ. Активность фактора Вилллебранда (ФВ) наблюдалась достоверно выше нормы в течение всего времени пребывания в стационаре и не зависела от этиологии ЦП. Показатели АТ и АЭ при ЦП в исходе ХГА и ХГМ отмечались достоверно ниже контрольных в течение всего периода лечения. Исходный уровень Д-димеров при ЦП-ХГМ был достоверно выше как контрольных значений, так и показателей у пациентов с ЦП-ХГА.
Заключение. У больных ЦП класса В по Чайлду–Пью уровень МНО, длительность тромбинового времени и активность ФВ достоверно выше при ЦП-ХГМ по сравнению с ЦП-ХГА, что свидетельствует о более раннем и выраженном нарушении в системе гемостаза при ЦП-ХГМ в связи с наличием двух повреждающих факторов.
Цирроз печени (ЦП) – частая причина снижения и потери трудоспособности, а также летальности в молодом возрасте [1–5].
Наиболее частыми причинами развития ЦП являются хроническая интоксикация алкоголем (по разным данным, от 40–50 до 70–80%) и вирусные гепатиты (прежде всего гепатит С), а также неалкогольный стеатогепатит и аутоиммунные процессы (первичный билиарный ЦП) [1–3, 6].
В настоящее время большинство авторов признают, что алкогольно-вирусные ЦП относятся к наиболее быстро прогрессирующим вариантам заболевания, по показателям летальности они превосходят моноэтиологические формы в среднем на 50%. У больных этой группы наиболее часто развивается первичный рак печени [7–10].
Известно, что поражение ткани печени влияет на функцию системы регуляции агрегатного состояния крови, так как все факторы свертывания и фибринолиза в основном синтезируются в печени. Характер нарушений системы гемостаза при патологии печени сложен, касается всех звеньев гемостаза и часто непредсказуем. При хронических диффузных заболеваниях печени нередко наблюдается состояние гипокоагуляции крови в системном кровотоке с риском развития геморрагического синдрома и состояние гиперкоагуляции, что может привести к внутри- и внепеченочным тромбозам, легочной эмболии, портопульманарной гипертензии, спонтанному бактериальному асцит-перитониту [11–13].
В связи с этим целесообразно исследование гемостаза у больных ЦП различной этиологии.
Цель исследования – провести сравнительную характеристику показателей системы гемостаза у больных ЦП алкогольного генеза (ЦП-ХГА) и больных с ЦП микст-этиологии (ВГС + алкоголь; ЦП-ХГМ) класса В по Чайлду–Пью.
Материалы и методы
В течение 2011–2013 гг. на базе клинической инфекционной больницы № 2 г. Москвы проводилось комплексное обследование 26 больных ЦП класса В по Чайлду–Пью различной этиологии. Они были разделены на группы по этиологическому фактору: пациенты с ЦП-ХГА (n = 10) и пациенты с ЦП-ХГМ (n = 16). Степень печеночно-клеточной недостаточности при ЦП оценивали в соответствии с классификацией Чайлда–Пью.
Все исследования проводили в строгом соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997) и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000) на основании разрешения локального этического комитета. В связи с этим у всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями включения больных в исследование были возраст старше 18 лет, верифицированный диагноз ЦП в стадии декомпенсации класса В по Чайлду–Пью (согласно нормам, принятым ВОЗ). Кроме того, пациенты не употребляли наркотических средств последние 6 мес. и не получали противовирусной терапии.
Из исследования были исключены пациенты моложе 18 лет; имеющие сопутствующие гепатиты В (ГВ), D (ГD) или другие заболевания, вызывающие поражение печени, ВИЧ-инфекцию, туберкулез легких в анамнезе, аутоиммунные, онкологические заболевания, а также беременные женщины.
1. Дядык А.И., Багрий А.Э., Вишнивецкий И.И. Цирроз печени. Новости медицины и фармации 2013; (5): 24–31.
2. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Практическое руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. 718 с.
3. Мицура В.М. HCV-ассоциированный цирроз печени: клинические проявления и причины неблагоприятных исходов. Клиническая инфектология и паразитология 2013; (3): 75–82.
4. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: Диалект, 2005. 864 с.
5. Яковенко А.В. Цирроз печени: вопросы терапии. Consilium Medicum 2006; (7): 13–17.
6. Белякин С.А., Бобров Н.А., С.В. Плюснин. Уровень потребления алкоголя населением и смертность, обусловленная циррозами печени. Как они связаны? Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2009; (5): 3–9.
7. Попова И.В., Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л., Сюткин В.Е. Оценка выживаемости и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени сочетанной (вирусной, алкогольной) этиологии. Тер. архив 2002; (2): 44–46.
8. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; (2): 6–13.
9. Khan M.H., Thomas L., Byth K., Kench J., Weltman M., George J., Liddle C., Farrell G.C. How much does alcohol. Contribute to the variabilyti of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C? J. Gastroenterol. Hepatol. 1998; (4): 419–426.
10. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997; (9055): 1457–1462.
11. Первушин Ю.В., Рогова С.Ш., Ковалевич Н.И. Лабораторные методы исследования системы гемостаза и диагностика нарушений гемокоагуляции. Учебное пособие. Ставрополь–М.: Москва, 2009. 60 с.
12. Серов Н.А. Нарушение системы гемостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени и пути их медикаментозной коррекции. Автореф. дис.. … канд. мед. наук. Челябинск, 1989.
13. Northup P.G. Hypercoagulation in liver disease. Clin. Liver Dis. 2009; (1): 109–116.
14. Nagamine T., Ohtuka T., Takehara K., Arai T., Takagi H., Mori M. Thrombocytopenia associated with hepatitis C viral infection. J. Hepatol. 1996; (24): 135–139.
15. Жиров И.В., Огурцов П.П. Свертывающая система крови и алкоголь. Вопросы наркологии 2001; (1): 54–59.
16. Fletcher N.F., Wilson G.K., Murray J., Hu K., Lewis A., Reynolds G.M., Stamataki Z., Meredith L.W., Rowe I.A., Luo G., Lopez-Ramirez M.A., Baumert T.F., Weksler B., Couraud P.O., Kim K.S., Romero I.A., Jopling C., Morgello S., Balfe P., McKeating J.A. Hepatitis C virus infects the endothelial cells of the blood-brain barrier. Gastroenterology 2012; (142): 634–643. doi /org/10.1053/j.gastro.2011.11.028
Для корреспонденции:
Билалова Алиса Расимовна – ассистент каф. инфекционных болезней Казанской государственной медицинской академии Минздрава России
Адрес: 420012, Республика Татарстан, Казань, ул. Муштари, д. 11
Телефон: +7(843) 267-61-51
E-mail: alisa-bilalova@mail.ru
Сведения об авторах:
Mакашова Вера Васильевна – д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. клинического отд. инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; врач-инфекционист инфекционной клинической больницы № 2 Департамента здравоохранения города Москвы; veramakashova@yandex.ru
Астрина Ольга Семеновна – канд. биол. наук, ст. науч. сотр. клинического отд. инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; o.astrina@mail.ru
Алешина Нина Игоревна – мл. науч. сотр. клинического отд. инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; nina_aleshina@list.ru
Шабалина Светлана Васильевна – д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. клинического отд. инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; nex@pcr.ru
Источник
