Цирроз печени с холестатическим синдром

00:00

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

— Мы переходим к следующей теме. Профессор Елена Станиславовна Вьючнова сделает сообщение «Основные принципы медикаментозной терапии холестатического синдрома при циррозе печени».

Елена Станиславовна Вьючнова, профессор:

— Разрешите мне вкратце доложить о новых исследованиях, которые проведены в этом вопросе.

Цирроз печени – это понятие анатомическое. Под термином цирроза печени мы понимаем прогрессирующий диффузный процесс, развивающийся вследствие некроза гепатоцитов. Он характеризуется фиброзом с нарушением архитектоники печени, формированием узлов регенерации, сосудистых анастомозов вне- и внутрипеченочных шунтов.

Само по себе это заболевание является полиэтиологическим. Как правило, оно развивается в исходе вирусного, алкогольного, лекарственного, аутоиммунного или неалкогольного поражения печени. Когда на фоне токсического, инфекционного или другого повреждающего фактора появляются элементы воспаления, приводящие к деструкции ткани печени.

Такие длительно действующие воспалительные деструктивные процессы нередко сопровождаются развитием вторичного холестатического синдрома. Он потенцирует прогрессирование повреждения печени, деструкции ткани и так далее.

Кроме того, существуют среди этиологических факторов и отдельные агенты, которые действуют непосредственно на эпителии желчных протоков, канальцев, приводя к развитию дуктопении, атрезии или гипоплазии протоков. Это можно определить как первичный холестатический синдром.

Холестатический синдром – это комплекс клинических признаков, возникающих вследствие нарушения синтеза, секреции и/или оттока на различных участках от гепатоцита, мембраны гепатоцита до большого дуоденального сосочка (БДС) двенадцатиперстной кишки.

Существует определенная четкая морфологическая связь между развитием цирроза печени и проявлениями холестаза. Нарушение дольковой архитектоники печени, уменьшение массы функционирующей паренхимы, дистрофические изменения гепатоцитов с нарушением их функций приводят к изменению желчи, синтеза желчи в гепатоцитах и проявлению отечного воспалительного синдрома. Он приводит к нарушению оттока и выведению такой желчи.

03:03

Все это приводит к развитию внутрипеченочного холестаза, который часто сопровождает цирроз печени. Морфологически можно различать канальцевый (в виде деструкции и исчезновения канальцев) или гепатоциллюлярный (накопление компонентов желчи в гепатоцитах с дальнейшим нарушением синтеза этой желчи, транспорта компонентов желчи внутри клетки).

Итогом всего этого является пролиферация желчных протоков, некрозы биллиарного типа и формирование фиброза портальных трактов. Иногда на фоне цирроза печени развивается холестатический синдром. Но нередко и сам холестатический синдром служит причиной развития фиброза печени.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности. Клинические проявления этого синдрома:

• печеночная энцефалопатия;

• отечно-асцитический синдром;

• геморрагический синдром;

• желтуха/холестатический синдром.

Они характеризуются лабораторными признаками. Имеют четкую связь с формированием холестаза, который характеризуется повышением желчных кислот, гипербилирубинемией, повышением щелочной фосфотазы и гамма-глутамил-транс-пептидазы (ГГТП).

Клинические признаки холестаза очень хорошо видны в основном на более прогрессирующих стадиях этого синдрома, когда появляются зуд и желтушность кожи. Длительное течение холестаза приводит к формированию желтухи. Длительное время холестаз может оставаться невидимым и определяться только по его биохимическим маркерам. Даже слабость, которую проявляют пациенты с активным гепатитом и циррозом печени, не всегда характерна для ранних проявлений холестаза.

Присоединяются элементы нарушения внутрикишечного всасывания – синдрома мальабсорбции. Неустойчивый стул и вздутие живота. Похудание в связи с нарушением процесса всасывания.

При осмотре определяется желтуха, которая сопровождается видимыми расчесами на коже. Следующим элементом осмотра таких пациентов являются такие маркеры как ксантомы и ксантелазмы, пигментация кожи. Повышенная кровоточивость слизистых вследствие нарушения всасывания жирорастворимых витаминов. Гепатомегалия, стул вязкий, ахоличный при его осмотре.

05:59

Клиническими лабораторными данными холестаза является, в первую очередь, повышение внутрипеченочных сывороточных маркеров холестаза. Таких как ГГТП, щелочная фосфотаза, 5-нуклеотидаза, лейцитаминопептидаза. При более высоком развитии этого процесса присоединение и накопление билирубина в клетках печени и крови. Тогда уже проявление желтухи. Это повышение билирубина (его прямой фракции), повышение холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛНП), дальнейшее изменение липидных нарушений, появление в моче желчных пигментов, уробилина.

При объективных инструментальных методах диагностики, к сожалению, диагностировать внутрипеченочный холестаз довольно трудно. Но внепеченочные проявления обструктивного холестаза помогут нам исключить его в рамках дифференциально-диагностического поиска.

При обструктивном внепеченочном холестазе отмечаются изменения видимых желчных протоков при этих методиках (диаметр, форма, деструкция). При внепеченочном холестазе, как правило, только биопсия печени позволяет нам выявить критерии изменения внутрипеченочных каникул дуктул и канальцев.

Клеточные механизмы холестаза происходят на фоне нарушения, повреждения клеточных мембран и мембран внутриклеточных структур. Они приводят к нарушению транспортных систем. Сначала синусоидальной мембраны. В дальнейшем и канальцевой мембраны.

Белки-переносчики, которые ответственных за перенос фосфолипидов, лекарственных средств, желчных кислот или органических неонов, холестерина и билирубина довольно легко подвергаются изменению, дезактивации в результате повреждения и нарушения функции гепатоцита. При этом страдает Na-K-АТФаза – основной транспортный фермент, участвующий в регуляции работы и транспорта этих активных веществ и в регуляции работы самих структур гепатоцита.

08:55

Поврежденные мембраны вызывают ингибирование Na-K-АТФазы, транспортных белков, приводя в последующем к нарушению характера желчи, к накоплению токсичных гидрофобных желчных кислот и дальнейшему повреждению эпителия желчных канальцев с формированием холестаза.

Цели и задачи лечения цирроза печени и холестаза. Имеется общая для них цель – продлить жизнь больного и улучшить по возможности качество его жизни. Особенно, когда это качество нарушается такими симптомами как выраженная слабость или кожный зуд.

Читайте также:  Можно ли от пива получить цирроз

Самым главным лечением является использование этиотропных средств, которые позволяют устранить воздействие этиологического фактора на формирование холестаза, восстановить отток желчи, устранив обструкцию желчных протоков. Это не всегда возможно в условиях уже развившегося цирроза печени. Патогенетическая терапия, направленная на уменьшение прогрессирования фиброза, цирроза печени, может и должна быть рассмотрена у таких пациентов.

В патогенетических направлениях мы отмечаем общность в лечении цирроза печени и холестаза. При лечении цирроза явным является уменьшение фиброгенеза. Уменьшить активацию апоптоза, который продолжает активироваться на фоне токсичных желчных кислот. Уменьшить интоксикацию. По возможности разрешить холестаз. Улучшить защиту клеток, нормализуя проницаемость клеточных мембран.

Симптоматическое лечение. В некоторых случаях помогают препараты патогенетического действия. Особенно в купировании кожного зуда и уменьшении слабости, кровоточивости, нормализации всасывания на фоне жирорастворимых витаминов.

Таким патогенетическим средством лечения внутрипеченочного холестаза является «Урсодезоксихолевая кислота» («Ursodeoxycholic acid»). Она по многочисленным исследованиям приводит к уменьшению проявлений холестаза, желтухи, цитолиза, характеризуемого печеночными ферментами. Также снижает частоту развития гепатоциллюлярной пацитомы у больных с циррозом печени в исходе вирусного гепатита С.

11:58

Урсодезоксихолевая кислота является желчной кислотой, которая содержится в нашем организме в малом количестве. Около 3% от общего пола желчных кислот. Она обладает определенными положительными свойствами. Является гидрофильной, нетоксичной, с низкой способностью к образованию мицелл. Поступая через желчный пузырь в кишечник, происходит деконьюгация желчных кислот (хенодезоксихолиевой кислоты) с помощью бактериального окисления. Получение 3?-гидрокси-7-кето-литохолиевой кислоты, являющейся предшественником третичной урсодезоксихоливой кислоты.

Механизмы действия урсодезоксихоливой кислоты известны нам более 50-ти лет. Урсодезоксихолиевая кислота стала активно применяться в клинической практике. Это антихолестатическое действие, направленное на снижение концентрации гидрофобных желчных кислот, увеличение выведения токсичных желчных кислот в кишечник. Уменьшение их всасывания в кишечнике за счет конкурентного ингибирования урсодезоксихоливой кислоты и уменьшения влияния токсичных желчных кислот в клетки.

Таким образом, постепенно накапливаясь и вытесняя токсичные желчные кислоты из желчи в желчном пузыре, пул ее составляет гораздо выше в общем объеме желчи. Желчные кислоты начинают проявлять эффекты нетоксичной полярной урсодезоксихоливой кислоты.

Желчные кислоты являются довольно токсичными. Они обладают прямым цитотоксичным эффектом. Повреждают мембраны и митохондрии гепатоцитов, которые играют основную роль в митохондриальном дыхании и защите гепатоцитов. Уменьшают синтез АТФ в клетке. Повышают концентрацию ионов кальция в клетке, что стимулирует синтез Ca-зависимых гидролаз. Активируют апоптоз гепатоцитов. Запускают фибробласты, активируют фиброгенез. Индуцируют экспрессию HLA I класса гепатоцитов и II класса эпителий желчных протоков.

Постепенно были установлены и изучены некоторые дополнительные клинические и терапевтические эффекты у этой группы препаратов. Это мембраностабилизирующее действие. Урсодезоксихоливая кислота образует нетоксичные смешанные мицеллы, когда соединяет токсичные желчные кислоты фосфолипиды. Предупреждая о повреждающем действии на мембраны и клетки, образующиеся двойные молекулы, встраиваются в фосфолипидный биослой мембраны. Тем самым опосредованно оказывая защитные действия на мембрану гепатоцитов, улучшая всасывание транспортных белков.

Таким образом, стабилизируют структуру мембран гепатоцитов. Защищают клетки от дальнейшего повреждающего действия эндо- и экзотоксинов.

15:38

Подавление активности апоптоза также сейчас изучается у этих препаратов. Снижая содержание и активность токсичных жирных кислот, урсодезоксихоливая кислота снижает концентрацию ионов кальция в клетках, уменьшает проницаемость мембран и митохондрий, предотвращает выход цитохрома С из клетки. Уменьшает активность апоптоза.

Замечены эффекты урсодезоксихоливой кислоты в замедлении прогресса фиброза печени. Эти процессы продолжают изучаться. Урсодезоксихоливая кислота, снижая освобождение цитохрома С, щелочной фосфотазы и лактатдегидрогеназы, подавляет активность звезчатых клеток (фибробластов) и перисинусоидальное коллагенообразование.

Не до конца еще изучены эффекты иммуномоделирующего действия. Но отмечено, что урсодезоксихоливая кислота, уменьшая экспрессию антигенов гистосовместимости I класса на гепатоцитах и II класса на холангиоцитах, ингибирует образование цитотоксичных лимфоцитов и провоспалительных цитокинов. Уменьшает влияние иммунокомпетентных иммуноглобулинов на клетки печени, особенно класса М.

Кроме всего прочего, ингибирует глюкокортикостероидные рецепторы, способствуя их перемещению внутри клетки, внутри ядра клетки для активации процессов транскрипции. Подавляя, таким образом, иммунные реакции против клеток печени и желчных протоков, снижает аутоиммунное воспаление.

На нашей кафедре мы изучали опыт использования урсодезоксихоливой кислоты среди врачей, практикующих в гастроэнтерологическом отделении. Провели ретроспективный анализ 408-ми историй болезни за последние 5 лет пациентов с циррозом печени с холестатическим синдромом.

Не так часто в последние годы врачи стационаров назначали урсодезоксихоливую кислоту. Она назначалась лишь в 55% случаев. Мы оценивали динамику данных осмотров, биохимических показателей холестаза и цитолиза. Истории, которые велись недобросовестно, нами исключались из оценки анализа.

Результаты и выводы этого ретроспективного анализа позволили заключить, что уменьшение проявлений холестаза, цитолиза и желтухи достоверно отмечалось у пациентов почти всех этиологических факторов. В исходе вирусных гепатитов и в злоупотреблении алкоголем и криптогенных циррозов печени. Но данных о регрессии и уменьшении проявлений фиброза печени по данным этих историй болезни нами получено не было. Такой достоверной разницы мы не отметили.

Можно сделать вывод, что использование в терапии урсодезоксихоливой кислоты у пациентов с циррозом печени уменьшает проявления холестатического внутрипеченочного синдрома (если есть, внепеченочного синдрома). Однако не влияет на уменьшение проявлений печеночно-клеточной недостаточности.

Читайте также:  Дополнительные исследования при циррозе печени

Препараты урсодезоксихоливой кислоты включены в стандарты терапии, утвержденные Минздравом. Рекомендованы при многих заболеваниях печени, сопровождающихся внепеченочным и внтурипеченочным холестазом.

19:52

В заключение хотелось бы отметить особенности фармакогенетики этих препаратов. Препараты урсодезоксихоливой кислоты – это кристаллы в кислотной форме. Форма слаборастворима при рН меньше 7-ми. Для более продуктивной мицеллизации нетоксичных мицелл рН оптимально считается около 8-ми единиц.

Растворение осуществляется посредством солюбилизации в смешанных мицеллах других желчных кислот. Препарат активнее и эффективнее действует, когда он принимается вместе с пищей.

Абсорбируется он за счет пассивной неионной диффузии в подвздошной кишке и захватывается печенью около 50%.

Источник

Цирроз печени – состояние сопровождающееся поражением печеночных клеток в результате аутоиммунного токсического или вирусного влияния на ткани железы. Развитие патологии сопровождается развитием в организме больного целого комплекса различных печеночных синдромов.

Наиболее частой причиной развития цирроза является инфицирование гепатитом С или злоупотребление алкоголем. При указанных патологиях разрушение печени начинается задолго до появления первых характерных признаков.

При циррозе печени у больного можно выявить разнообразные симптоматические комплексы, основными среди которых являются следующие:

  1. Астеновегетативный.
  2. Цитолиз.
  3. Иммуновоспалительный.
  4. Холестаз.
  5. Диспепсический.
  6. Геморрагический.
  7. Портально-гипертензионный синдром.
  8. Синдром печеночно-клеточной недостаточности.
  9. Гепаторенальный синдром.

Синдромы при циррозе печени чаще всего начинают проявляться на субкомпенсированной и декомпенсированной стадиях.

Характеристика различных синдромов при циррозе печени

Клиническая симптоматологияцирроза печени может быт различной и зависит от таких факторов как этиология, стадия развития, интенсивность и преимущественная направленность патологического процесса, а также вовлеченность в него других органов и их систем.

На протяжении некоторого периода прогрессирования течение ЦП происходит практически бессимптомно. Но клинически очерченный период отличается тем, что могут быть выявлены в разных сочетаниях разнообразные синдромы поражения печени.

В некоторых случаях синдромы цирроза печени могут проявляться отдельными признаками, входящими в их состав, при этом спектр таких симптомов может в каждом конкретном случае быть индивидуальным.

Основные признаки астеновегетативного синдрома

Астеновегетативный синдром проявляется общей слабостью, быстрой утомляемостью, раздражительностью, бессонницей. Все указанные признаки не исчезают у пациентов на протяжении всего периода развития патологического процесса.

Помимо этого у больного наблюдается появление зябкости и повышение потоотделения, также у пациента учащается пульс. Указанные симптомы могут быть начальным проявлением большинства психических заболеваний, помимо этого такая ситуация наблюдается при развитии неврозов и психопатий.

Астеновегетативный синдром проявляется дополнительно в нарушениях функционирования желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и органов дыхания.

Больные испытывают при развитии синдрома дискомфортные ощущения и боли во всем организме. У пациентов появляется повышенная чувствительность кожных покровов к действию различных раздражителей.

Органы чувственного восприятия становятся особенно чувствительными. Такая чувствительность связана с возникновением временного поражения участков нервной системы, проявляющегося нестабильностью осуществления процесса передачи нервных импульсов и реакций на раздражители.

Такие нарушения приводят к появлению некоторого ступора во взаимодействии организма с внешней средой. Для нормализации восприятия окружающей среды организму требуется период временной адаптации.

Синдром цитолиза или массивного разрушения клеток печени – гепатоцитов

Синдром цитолиза гепатоцитов характеризуется увеличением содержания в плазме крови печеночных ферментов АлАТ и АсАТ, помимо этого фиксируется увеличение количества ЛДГ и ее некоторых разновидностей.

При проведении и диагностировании наличия этого синдрома, особое внимание уделяется лабораторным показателям АлАТ и АсАТ, а именно степени роста концентрации.

При наличии концентрации этих компонентов в 5 и меньше раз превышающей нормальное содержание, то синдром расценивается как умеренно-выраженный. Превышение нормального содержания в 5-10 раз свидетельствует о развитии синдрома средней тяжести, в случае выявления количества печеночных ферментов в концентрации в 10 и более раз превышающую нормальное содержание, врачи говорят о наличии выраженного синдрома, имеющего высокую степень тяжести.

Цитолитический синдром характеризуется снижением гиперферментии на порядок ниже, чем при хроническом вирусном гепатите, что обусловлено резким снижением синтетической функции печени.

Характеристика гепаторенального синдрома при циррозе печени

Возникновение гепаторенального синдрома обусловлено декомпенсацией цирроза печени и характеризуется развитием почечной недостаточности при отсутствии морфологических изменений в почках.

Гепаторенальный синдром заключается в том, что в процессе развития патологического состояния происходит не только поражение печеночной ткани, но и нарушается нормальная работа почек.

При развитии синдрома в тяжелой форме может возникать почечная недостаточность.

В соответствии с данными статистики около 1/5 всех больных, у которых выявлено поражение печени, в дальнейшем страдают от появления вторичного поражения почек.

В соответствии с исследованиями наиболее часто развитие этого синдрома обусловлено:

  • инфекционными заболеваниями;
  • отравлениями лекарственными средствами;
  • послеоперационными осложнениями при проведении хирургического вмешательства на желчных путях;
  • операционными вмешательствами на сердце.

В настоящий момент патогенез нарушений функций почечной системы на фоне развития цирроза печени является недостаточно изученным и достоверно не известна причина и взаимосвязь такого патологического процесса. Исследующие эту проблематику врачи выдвигают гипотезу о том, что значительную роль в нем играет общее нарушение процессов кровообращения в системе почек и непосредственное воздействие на почки различных антител, метаболитов и иммунных комплексов, продуцируемых организмом при прогрессировании цирроза.

Во врачебной практике различают два типа синдрома.

Читайте также:  Исходы портального цирроза печени

Для первого типа характерно отсутствие внешних признаков и он выявляется при проведении дополнительных обследований. В анализе мочи регистрируется:

  1. Повышенное количество белка.
  2. Увеличение количества лейкоцитов, эритроцитов и гиалиновых цилиндров.

При проведении биохимии крови выявляется повышенное содержание печеночных ферментов. При этом все основные функции системы почек и печени не страдают.

Второй тип характеризуется:

  • сильной утомляемостью;
  • снижением работоспособности;
  • появлением болевых ощущений в области поясницы и брюшной полости;
  • возникновением мигрени;
  • формированием отечности конечностей;
  • появлением высыпаний на коже.

Лабораторные анализы выявляют повышение уровня креатинина и азота в крови. Исследования регистрируют нарушение функций почек.

Проведение комплексного лечения способствует восстановлению функциональных возможностей почек и печени.

Геморрагический синдром при ЦП

Геморрагический синдром проявляется в комплексном поражении печени и поджелудочной железы, что очень часто происходит в случае развития ЦП при злоупотреблении взрослым человеком алкоголем. Алкоголизм является одной из основных причин появления указанного комплекса взаимосвязанных симптомов.

Прогрессирование патологического состояния сопровождается возникновением расширения вен, формированием гематом и появлением склонности к образованию синяков. В некоторых случаях патологическое состояние может сопровождаться маточными кровотечениями и кровотечением пищевода, также возможно частое появление кровотечений из носа и десен.

Появление кровотечений обусловлено тем, что нарушается функция печени, обеспечивающая выработку некоторых факторов свертываемости крови. Особенно опасным является возникновение такого синдрома у беременной женщины перед родами, такая ситуация может грозить большими кровопотерями и наступлением летального исхода.

Развитие геморрагического синдрома наблюдается у половины больных циррозом, при этом около 25% погибают от возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

Наиболее характерными признаком внутреннего кровотечения является появление рвоты с примесью крови и появление спустя некоторое время жидкого стула.

Терапия при выявлении признаков развития синдрома направлена на профилактику кровотечений и тромбозов, а также на быстрое их устранение.

Синдром портальной гиперплазии при ЦП

Синдром портальной гипертензии входит в перечень основных синдромов, сопровождающих цирроз.

Независимо от того что стало причиной развития цирроза – воспаление в результате инфекции, отравление, токсическими соединениями или негативное воздействие алкоголя, наблюдается изменение в портальной системе проявляющееся повышением давления крови. Основные патологические изменения являются внепеченочными и происходят в воротной вене или в одной из ее основных ветвей.

Диагностирование умеренной портальной гиперплазии осуществляется при повышении давления от 150 до 300 мм вод. ст. Одновременно с таким подъемом давления у больного наблюдается появление диареи и тошноты.

При подъеме давления выше показателя в 300 мм вод. ст. в портальной системе, врачи диагностируют признаки развития варикозного расширения вен. Изменения в венозной части кровеносной системы желудка и пищевода приводят к появлению кровотечений.

Признаками такого патологического состояния являются:

  1. Пониженное АД.
  2. Появление рвоты с кровью.
  3. Появление черного кала.
  4. Развитие анемии.
  5. Увеличение количества сердечных сокращений до 100 ударов в минуту.

Последствие развития синдрома является скопление жидкости в брюшной полости. Это вызвано нарушением процесса оттока крови в печени и повышением давления в кровеносной системе.

Основными объективными асцитическими признакам и являются:

  • визуализация венозных коллатералей;
  • резкое увеличение массы тела;
  • появление тяжести и давления в желудке;
  • появление тошноты и головокружений;
  • отечность нижних конечностей;
  • уплощение околопупочной области живота;
  • образование пупочной грыжи;
  • кровяные выделения из анального отверстия.

В результате накопления жидкости у больного может возникнуть заражение брюшной стенки – перитонит.

Малые печеночные признаки и развитие гиперспленизма при циррозе печени

Синдром малых печеночных признаков или малой печеночно-клеточной недостаточности характеризуется появлением сосудистых звездочек на кожных покровах в верхней части туловища.

Помимо этого у больного наблюдается пальмарная эритема – яркая красная окраска ладошек в области тенара, гипотенара и фаланг пальцев. У больного выявляется также комплекс патофизиологических изменений в виде карминово-красной окраски губ и гинекомастии у взрослых мужчин, атрофических процессов в половых органах и снижения степени выраженности вторичных половых признаков.

В результате развития венозного застоя у больного наблюдается увеличение размера селезенки и развитие гиперплазии ткани ретикулогистиоцитарной ткани селезенки. Дополнительно в железе наблюдается разрастание фиброретикулярной ткани и формирование артериовенозных шунтов. Процесс сопровождается появлением тяжести и болей в левом боку.

Острая форма патологии приводит к возникновению гиперспленизма, представляющего собой повышенное разрушение форменных элементов крови в селезенке, которое сопровождается появлением панцитопении, а также астенического и геморрагического синдромов.

Прогноз развития осложнений при циррозе печени и их терапия

Решающими факторами в определении прогноза является этиология нарушения, степень сохранности функций печени и формирование осложнений.

При проведении терапии  цирроза основная рекомендация врачей заключается в устранении нежелательного воздействия на организм. После выполнения этого требования приступают к лечению основной патологии. Для восстановления работы печени применяются препараты группы гепатопротекторов.

Наиболее распространенными средствами, применяемыми при проведении медикаментозной терапии, являются:

  1. Эссенциале;
  2. Эссенциале Форте.
  3. Карсил и некоторые другие.

В случае необходимости проводится процедура трансплантации печени.

Проведение медикаментозной терапии цирроза и провоцируемых им синдромов, может осуществляться смешанным методом, при комплексном использовании медикаментов и средств народной медицины. Такие препараты рекомендуется применять после проведения консультации с лечащим врачом. Наиболее распространенными народными средствами являются препараты, приготовленные на основе расторопши.

Источник