Цитокины при вирусном гепатите в
Ïðîäóêöèÿ öèòîêèíîâ ïðè èíôåêöèè âèðóñîì ãåïàòèòà Ñ
À. À.Äüÿ÷åíêî, À. Ã.Äüÿ÷åíêî
118 ÊÄÏ ÑèáÂÎ, Íîâîñèáèðñê, Ðîññèÿ
Ñóìñêèé ãîñóíèâåðñèòåò, Óêðàèíà
Èçó÷àëñÿ öèòîêèíîâûé ïðîôèëü ó 84 áîëüíûõ îñòðûì è õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Ñ (Îà è ÕÃ), öèððîçîì ïå÷åíè (ÖÏ) è ãåïàòîöåëëþëÿðíîé êàðöèíîìîé (ÃÖÊ). Îáíàðóæåíî çíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå óðîâíÿ îñíîâíûõ èììóíîðåãóëÿòîðíûõ ìîëåêóë IFN-gamma è IL-2 ó âñåõ ÂÃÑ èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ, ïðè÷åì ìàêñèìàëüíûå çíà÷åíèÿ íàáëþäàëèñü ïðè ÎÃ. Ó õðîíè÷åñêè èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ êîíöåíòðàöèÿ ýòèõ öèòîêèíîâ ïîëîæèòåëüíî êîððåëèðîâàëà ñî ñòàäèåé çàáîëåâàíèÿ. Ó âñåõ ÂÃÑ èíôèöèðîâàííûõ íàáëþäàëîñü ñóùåñòâåííîå ïîâûøåíèå óðîâíÿ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ TNF-alpha è IL-l-beta òàêæå â çàâèñèìîñòè îò ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè. Êîíöåíòðàöèÿ IL-6 áûëà ïîâûøåíà ó âñåõ èíôèöèðîâàííûõ, à IL-8 — òîëüêî â íà÷àëüíûõ ñòàäèÿõ çàáîëåâàíèÿ. Óðîâåíü ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîãî öèòîêèíà IL-4 áûë çàìåòíî íèæå íîðìû ïðè ÕÃ, à êîíöåíòðàöèÿ IL-10 ìåíÿëàñü ìàëî.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: âèðóñ ãåïàòèòà Ñ, õðîíè÷åñêèé ãåïàòèò, öèòîêèíû.
Âèðóñ ãåïàòèòà Ñ (ÂÃÑ) ÿâëÿåòñÿ ãëàâíîé ïðè÷èíîé ïàðåíòåðàëüíûõ íè-À, íè- ãåïàòèòîâ [5]. Åãî ðàñïðîñòðàíåííîñòü â îáùåé ïîïóëÿöèè êîëåáëåòñÿ îò 0,15% (Ñêàíäèíàâèÿ) äî 44% (Åãèïåò, Êàìåðóí) [5]. Îñòðàÿ ÂÃÑ èíôåêöèÿ ïðîòåêàåò, êàê ïðàâèëî, áåññèìïòîìíî. Ëèøü ó 10-15% áîëüíûõ îñòðûì ãåïàòèòîì (ÎÃ) îáíàðóæèâàþòñÿ ìèíîðíûå êëèíèêî-ëàáîðàòîðíûå ìàíèôåñòàöèè ïðîöåññà. Îäíàêî ó 80% è áîëåå áîëüíûõ ÎÃÑ èíôåêöèÿ ñòàíîâèòñÿ ïåðñèñòåíòíîé. Õðîíè÷åñêèé ãåïàòèò Ñ (ÕÃÑ) ÿâëÿåòñÿ âåäóùèì ôàêòîðîì ðèñêà ðàçâèòèÿ öèððîçà ïå÷åíè (ÖÏ) è ãåïàòîöåëëþëÿðíîé êàðöèíîìû (ÃÖÊ).
Ïðèìåðíî ó 20% èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÑ ïðîöåññ ïðîãðåññèðóåò äî ôèáðîçà è öèððîçà [22,23]. Îò 20 äî 90% ïîñëåäíèõ â òå÷åíèå 5 ëåò óìèðàåò îò ÃÖÊ [18,19,22,26]. Ìàòåìàòè÷åñêîå ìîäåëèðîâàíèå, ïðîâåäåííîå ñ ó÷åòîì áûñòðî óâåëè÷èâàþùåéñÿ ãðóïïû ðèñêà (èíúåêöèîííûå íàðêîìàíû), ïðåäñêàçûâàåò 4-êðàòíûé ðîñò ñìåðòíîñòè îò ñâÿçàííîé ñ ÂÃÑ ïå÷åíî÷íîé äåêîìïåíñàöèåé è ÃÖÊ [22]. Ïîýòîìó ñòîëü âàæíûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ íàéòè îòâåòû íà ñëåäóþùèå âîïðîñû: êàêîâû îñîáåííîñòè àíòèâèðóñíîãî èììóííîãî îòâåòà â ïåðâûå íåäåëè îñòðîé ÂÃÑ èíôåêöèè ó èíäèâèäóóìîâ ñ ñàìîèçëå÷èâàþùèìñÿ çàáîëåâàíèåì?  ÷åì çàêëþ÷àåòñÿ óñïåøíàÿ ïðîòèâîâèðóñíàÿ èììóííàÿ ñòðàòåãèÿ îðãàíèçìà? Íàêîíåö, êàêîâû ïðè÷èíû ïåðñèñòèðóþùåé èíôåêöèè?
 íàñòîÿùåå âðåìÿ òâåðäî óñòàíîâëåíî, ÷òî ÂÃÑ èíôåêöèÿ èíäóöèðóåò ñèëüíûå ãóìîðàëüíûé è êëåòî÷íûé èììóííûå îòâåòû 151. Áåëêè êîðà NS3 è NS4 ÿâëÿþòñÿ íàèáîëåå èììóíîãåííûìè àíòèãåíàìè êàê äëÿ Â-êëåòîê, òàê è äëÿ HLA-II-ðåñòðèöèðîâàííûõ CD4+ Ò-êëåòîê. Èíôèëüòðèðóþùèå ïå÷åíü CD8 + öèòîòîêñè÷åñêèå ëèìôîöèòû (ÖÒË) ðàñïîçíàþò ýïèòîïû â ïðåäåëàõ êîðà. El, E2/NS1 è NS2 áåëêîâ ïîñðåäñòâîì HLA-I àíòèãåíîâ. Îòâåòû ÖÒË íà êîðîâûé è äðóãèå áåëêè ðåãèñòðèðóþòñÿ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè áîëüíûõ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì (ÕÃ). Õîòÿ îòâåòû ÂÃÑ-ñïåöèôè÷åñêèõ ýôôåêòîðíûõ Â- è Ò-êëåòîê ìîãóò ïðèâåñòè ê ýëèìèíàöèè âèðóñà, â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îíè íå ñïîñîáíû âîñïðåïÿòñòâîâàòü ïåðåõîäó ÂÃÑ èíôåêöèè â õðîíè÷åñêóþ ôîðìó. Äî ñèõ ïîð íå îáíàðóæåíû ïðîòåêòèâíûå Â- è Ò-êëåòî÷íûå ýïèòîïû. Ñîâåðøåííî î÷åâèäíî, ÷òî íåàäåêâàòíûé èììóííûé îòâåò èãðàåò ôóíäàìåíòàëüíóþ ðîëü â íåçàâåðøåííîñòè îñòðîé èíôåêöèè, ïðåâðàùåíèþ åå â ïåðñèñòèðóþùóþ è, î÷åâèäíî, â ïàòîãåíåçå ïîâðåæäåíèÿ ïå÷åíè ïðè ÕÃ.
Îïðåäåëÿþùóþ ðîëü â èììóííîì îòâåòå èãðàþò öèòîêèíû. Îíè ïðèíèìàþò ó÷àñòèå â ðàçâèòèè âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà è èãðàþò âàæíóþ ðîëü â ïîâðåæäåíèè ïå÷åíè, àêòèâèðóÿ öèòîòîêñè÷åñêèå ýôôåêòîðíûå ìåõàíèçìû. Ïî äàííûì ðÿäà àâòîðîâ, ÂÃÑ èíôåêöèÿ ïðèâîäèò ê ñòèìóëÿöèè ïðîäóêöèè öèòîêèíîâ Òh1 òèïà-èíòåðôåðîíà-gamma è IL-2 [20.25]. Ïîâûøåííûå óðîâíè ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ IL-1beta è TNF-alpha óñòàíîâëåíû ïðè õðîíè÷åñêîì ãåïàòèòå Ñ [17]. Ñîãëàñíî äðóãèì äàííûì, ÂÃÑ è Âàèíôåêöèè ïîâûøàþò ñûâîðîòî÷íóþ êîíöåíòðàöèè IL-4 è IL-6, îäíîâðåìåííî ñíèæàÿ óðîâåíü èíòåðëåéêè íà 2 [Ç].
Öåëüþ íàñòîÿùåé ðàáîòû áûëî èññëåäîâàíèå èçìåíåíèé ýêñïðåññèè îñíîâíûõ èììóíîðåãóëÿòîðíûõ ìîëåêóë ïðè ðàçíûõ ôîðìàõ ÂÃÑ èíôåêöèè îò îñòðîé äî õðîíè÷åñêîé, âêëþ÷àÿ åå îñëîæíåíèÿ: öèððîç ïå÷åíè (ÖÏ) è ãåïàòîöåëëþëÿðíóþ êàðöèíîìó (ÃÖÊ).
Ìàòåðèàëû è ìåòîäû. Âñåãî ïîä íàáëþäåíèåì ñîñòîÿëî 84 ñåðîïîçèòèâíûõ ïàöèåíòà, èç íèõ 61 ìóæ÷èíà è 23 æåíùèíû.  ãðóïïå ìóæ÷èí 21 ÷åëîâåê áûëè ïðèçûâíîãî âîçðàñòà. Ó íèõ íàáëþäàëñÿ òîëüêî îñòðûé èëè õðîíè÷åñêèé ãåïàòèò Ñ áåç îñëîæíåíèé. Ñðåäíèé ñðîê íàáëþäåíèÿ ñîñòàâëÿë 3,9 1,0 ãîä (îò 1,2 äî 4,5 ëåò). Îñòðàÿ ÂÃÑ èíôåêöèÿ áûëà óñòàíîâëåíà ó 10 áîëüíûõ è ïîäòâåðæäåíà ñåðîêîíâåðñèåé, ïîâûøåíèåì óðîâíÿ ñûâîðîòî÷íîé àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) è ïîÿâëåíèåì â êðîâè ÂÃÑ ÐÍÊ. Çà âðåìÿ íàáëþäåíèÿ ó 4 èç íèõ êîíöåíòðàöèÿ ÀËÒ ñíèçèëàñü äî íîðìû, à âèðóñíàÿ ÐÍÊ èç êðîâè èñ÷åçëà. Ó îñòàëüíûõ óðîâåíü ÀËÒ îñòàâàëñÿ ïåðñèñòåíòíî ïîâûøåííûì, à ÂÃÑ ÐÍÊ îáíàðóæèâàëàñü â êðîâè âïëîòü äî ïðåêðàùåíèÿ íàáëþäåíèÿ.
Ó 36 ïàöèåíòîâ â ñîîòâåòñòâèè ñ ñóùåñòâóþùåé êëàññèôèêàöèåé áûë óñòàíîâëåí õðîíè÷åñêèé ÃÑ. Âñå ïàöèåíòû áûëè ïîçèòèâíû íà àíòèÂÃÑ àíòèòåëà. Âèðóñíàÿ ÐÍÊ áûëà îáíàðóæåíà ó 23 áîëüíûõ. Âèðóñíàÿ íàãðóçêà áûëà îïðåäåëåíà ó 18 ïàöèåíòîâ è ñîñòàâëÿëà îò 2*104 äî 8*106 ÂÃÑ ãåíîìîâ íà 1 ìë ñûâîðîòêè. 15 áîëüíûõ áûëè îáñëåäîâàíû íà ñîäåðæàíèå ìèíóñíèòè ÂÃÑ ÐÍÊ, è ó 6 èç íèõ áûëè îáíàðóæåíû ðåïëèêàòèâíûå èíòåðìåäèàòû. Óðîâåíü ÀËÒ áûë ïîâûøåí ó 15 ïàöèåíòîâ ýòîé ãðóïïû.
Ãðóïïû áîëüíûõ ñ öèððîçîì ïå÷åíè è ãåïàòîöåëëþëÿðíîé êàðöèíîìîé âêëþ÷àëè 22 è 16 ÷åëîâåê ñîîòâåòñòâåííî. Äèàãíîç ÖÏ âî âñåõ ñëó÷àÿõ âåðèôèöèðîâàí ãèñòîëîãè÷åñêè. Âñå îáñëåäîâàííûå áûëè ÂÃÑ-ñåðîïîçèòèâíû.
 êà÷åñòâå êîíòðîëÿ èñïîëüçîâàëè êðîâü 25 çäîðîâûõ ìóæ÷èí-äîíîðîâ ïðèçûâíîãî âîçðàñòà.
Ïîñêîëüêó ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò àíòèÂÃÑ ÈÔÀ ñ÷èòàåòñÿ íåäîñòàòî÷íûì äëÿ óñòàíîâëåíèÿ ôàêòà èíôåêöèè [20], ìû èñïîëüçîâàëè ñëåäóþùèå êðèòåðèè èñòèííîé ÂÃÑ èíôåêöèè: ïîçèòèâíûé ðåçóëüòàò ÈÔÀ ñ íàáîðîì âòîðîãî ïîêîëåíèÿ (Abbott Laboratories) è ôàêòîðîì ïðåâûøåíèÿ íå ìåíåå 3,0, íàëè÷èå â ñûâîðîòêå ÐÍÊ ÂÃÑ, ïîâûøåííûé óðîâåíü ÀËÒ (âûøå 40 åä/ë). Ïîìèìî ýòîãî îïðåäåëÿëè íàëè÷èå àíòèòåë ê âèðóñàì ÃÀ (àíòè-HAV-IgM) è à(àíòè-HBc-IgM, àíòè-HBs).
Âàæíåéøèì ìàðêåðîì ÂÃÑ èíôåêöèè ÿâëÿåòñÿ îáíàðóæåíèå âèðóñíîé ÐÍÊ. Ñîâðåìåííûå âàðèàíòû ïîëèìåðàçíîé öåïíîé ðåàêöèè (ÏÖÐ) ïîçâîëÿþò âûÿâèòü ÐÍÊ ÂÃÑ â êðîâè 100% áîëüíûõ Õà íåçàâèñèìî îò ñòàäèè ïàòîëîãè÷åñêîãî ïðîöåññà [14]. Ìû íàëè÷èå èëè îòñóòñòâèå âèðóñíûõ ÷àñòèö â êðîâè ïàöèåíòîâ îïðåäåëÿëè ïðè ïîìîùè îáðàòíî-òðàíñêðèïòàçíîãî âàðèàíòà ïîëèìåðàçíîé öåïíîé ðåàêöèè (ÎÒ-ÏÖÐ), èñïîëüçóÿ íàáîð Àìïëèêîð (Hofmann-La Roche). ÂÃÑ ÐÍÊ âûäåëÿëè èç 100 ìêë ñûâîðîòêè ïðè ïîìîùè ëèçèðóþùåãî áóôåðà, ñîäåðæàùåãî ãóàíèäèíèçîòèîöèàíàò. Ïîñëå èíêóáàöèè ïðè 60 Ñ â òå÷åíèå 10 ìèí äîáàâëÿëè ðàâíûé îáúåì èçîïðîïàíîëà è ÐÍÊ îñàæäàëè öåíòðèôóãèðîâàíèåì. Îñàäîê ïðîìûâàëè 70% ýòàíîëîì è ðàñòâîðÿëè â áèöèíîâîì áóôåðå, ñîäåðæàùåì ìàðãàíåö. Äàëüíåéøàÿ ïðîöåäóðà ñîîòâåòñòâîâàëà èíñòðóêöèè èçãîòîâèòåëÿ íàáîðà. ×óâñòâèòåëüíîñòü òåñòà ñîñòàâëÿëà 100-200 âèðóñíûõ ãåíîìîâ/ìë. Äëÿ êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ âèðóñíîé íàãðóçêè èñïîëüçîâàëè êîíêóðåíòíûé âàðèàíò ÎÒ-ÏÖÐ ñ òåìè æå ïðàéìåðàìè ê 5′-íåòðàíñëèðóåìîé îáëàñòè ãåíîìà. Ïðàéìåðû ê òîé æå ãåííîé îáëàñòè áûëè èñïîëüçîâàíû è äëÿ äåòåêöèè ìèíóñíèòè ÂÃÑ ÐÍÊ.
Êîíöåíòðàöèþ öèòîêèíîâ â êðîâè îïðåäåëÿëè ïðè ïîìîùè êîììåð÷åñêèõ èììóíîôåðìåíòíûõ íàáîðîâ íà IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-alpha.
Ðåçóëüòàòû
Èçâåñòíî, ÷òî îñòðûé ãåïàòèò Ñ ïðîòåêàåò â îñíîâíîì áåç âûðàæåííûõ ñèìïòîìîâ èíòîêñèêàöèè. Ó 7 èç 10 íàáëþäàâøèõñÿ íàìè áîëüíûõ ñ îñòðîé ÂÃÑ èíôåêöèåé áûëà êâàëèôèöèðîâàíà ëåãêàÿ ôîðìà, ó îñòàëüíûõ — ñðåäíåòÿæåëàÿ. Èêòåðè÷íîñòü áûëà óìåðåííî âûðàæåííîé ïðè óðîâíå áèëèðóáèíà îò 27,5 äî 215 ìêìîëü/ë. Íîðìàëèçàöèÿ óðîâíÿ áèëèðóáèíà ïðîèñõîäèëà â ñðîêè îò 2 äî 6 íåäåëü.  îòëè÷èå îò áèëèðóáèíà àêòèâíîñòü ÀËÒ íå çàâèñåëà îò ñòåïåíè òÿæåñòè è â ñðåäíåì ñîñòàâëÿëà 967,4 108,2 åä/ë. Ó âñåõ áîëüíûõ ýòîé ãðóïïû èìåëèñü îñíîâíûå ìàðêåðû ÂÃÑ èíôåêöèè: àíòèòåëà ê âèðóñíûì áåëêàì è âèðóñíàÿ ÐÍÊ.
 ãðóïïå õðîíè÷åñêèõ áîëüíûõ òîëüêî ó 41,6% óðîâåíü ÀËÒ áûë óìåðåííî ïîâûøåí (îò 63,5 äî 181,7 åä./ë). Ñðåäíÿÿ àêòèâíîñòü ÀËÒ â ñûâîðîòêå ïàöèåíòîâ ñ Õà ñîñòàâëÿëà 52,7 21,7 åä/ë. Ó çíà÷èòåëüíîé ÷àñòè ýòèõ áîëüíûõ íàáëþäàëàñü àêòèâíàÿ ôàçà èíôåêöèè, ïîñêîëüêó ó 23 èç íèõ áûëà âûÿâëåíà âèðóñíàÿ ÐÍÊ (ñðåäíèé óðîâåíü íàãðóçêè ñîñòàâëÿë îêîëî 2,1*106 êîïèé/ìë), à ó 6 — ðåïëèêàòèâíàÿ ôîðìà ãåíîìà.  òî æå âðåìÿ ïðèìåðíî ó ïîëîâèíû áîëüíûõ êëèíè÷åñêèå ñèìïòîìû áîëåçíè îòñóòñòâîâàëè.
Âñå áîëüíûå ñ ïîâðåæäåíèåì ïå÷åíè (öèððîç è ÃÖÊ) ñîäåðæàëè â êðîâè àíòè-ÂÃÑ àíòèòåëà è áûëè ñåðîíåãàòèâíû â îòíîøåíèè âèðóñîâ ãåïàòèòà À è Â. Ó 19 èç 22 áîëüíûõ ÖÏ ïîâðåæäåíèå ïå÷åíè íîñèëî óìåðåííî âûðàæåííûé õàðàêòåð (ãðóïïà  ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Òóðêî): ñîäåðæàíèå áèëèðóáèíà îò 48,7 äî 86,3 ìêìîëü/ë, êîíöåíòðàöèÿ àëüáóìèíà îò 31,2 äî 33,8 ã/ë, ñðåäíèé óðîâåíü ÀËÒ 59,1 28,4 åä/ë. Ó 3 ïàöèåíòîâ ñ âûðàæåííûì ôèáðîçîì êîíöåíòðàöèÿ àëüáóìèíà áûëà íèæå 30 ã/ë, óðîâåíü áèëèðóáèíà êîëåáàëñÿ îò 75,4 äî 152,6 ìêìîëü/ë ïðè íîðìàëüíîé àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç. Ó áîëüíûõ ÃÖÊ íàáëþäàëàñü II-III ñòàäèÿ ïðîöåññà ïðè ñðåäíåì óðîâíå áèëèðóáèíà124,7 4á,2 ìêìîëü/ë è êîíöåíòðàöèåé àëüáóìèíà â ïðåäåëàõ 30 ã/ë.  ñûâîðîòêå êðîâè 17 èç 38 áîëüíûõ ÖÏ è ÃÖÊ áûëà âûÿâëåíà ÂÃÑ ÐÍÊ.
| Òàáëèöà 1. Êîíöåíòðàöèÿ öèòîêèíîâ â ñûâîðîòêå êðîâè ÂÃÑ èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ (ïêã/ìë) | |||||
| Íîðìà | ÎÃ | ÕÃ | ÖÏ | ÃÖÊ | |
| Òh1-öèòîêèíû | |||||
| INFgamma | 35,7 7,2 | 278,4 69,1* | 65,3 13,4* | 101,9 15,7* | 99,1 18,7* |
| IL-2 | 26,9 8,8 | 184,6 25,7* | 61,8 12,4* | 107,4 16,6** | 117,3 21,1** |
| Ïðîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû | |||||
| TNFalpha | 12,5 6,1 | 50,5 14,5* | 64,2 19,1* | 129,4 32,9** | 117,8 27,5** |
| IL-1beta | 41,7 16,4 | 78,4 21,2* | 90,1 18,6* | 168,7 25,6** | 151,3 17,4** |
| IL-6 | 14,8 9,3 | 85,44:17,1* | 66,9 11,5* | 97,2 22,7* | 84,1 19,7* |
| IL-8 | 17,5 3,9 | 135,1 36,4* | 48,6 12,5* | 15,1 9,6 | 13,9 5,8 |
| Ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû | |||||
| IL-4 | 42,1 8,2 | 35,6 17,4 | 16,4 8,1* | 11,5 7,3* | 19,2 6,4* |
| IL-10 | 13,1 7,4 | 20,4 6,6* | 18,5 5,7 | 12,3 4,5 | 16,7 9,3 |
| Ïðèìå÷àíèå:* — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ïî ñðàâíåíèþ ñ íîðìîé, ** — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ïî ñðàâíåíèþ ñ ÕÃ. | |||||
Íàïèñàòü êîììåíòàðèé
Источник
А.О. Буеверов
Определение. Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке широкого спектра аутоантител.
Как следует из приведенного определения, причина заболевания остается невыясненной, следовательно, понятие “аутоиммунный” характеризует не этиологию, а патогенез. В качестве потенциальных кандидатов на этиологический фактор рассматриваются различные агенты, в частности, вирусы (гепатита С, простого герпеса и др.), однако до настоящего времени не получено убедительных доказательств их причинной роли.
Классификация. По спектру выявляемых аутоантител выделяют АИГ 1-го и 2-го типов (некоторые авторы также выделяют 3-й тип). Тип 1 является преобладающим (85% от общего числа больных), на долю 2-го типа приходится не более 10-15% случаев. Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.
Морфология. С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием портального и перипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами, значительной лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, а также в дольках (рис. 5.1). Часто в составе инфильтрата имеется значительное количество плазматических клеток. В большинстве случаев происходит нарушение дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза печени. По данным большинства авторов, цирроз обычно имеет черты макронодулярного и нередко формируется на фоне незатухающей активности воспалительного процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией. Перипортальные гепатоциты могут формировать железистоподобные структуры – розетки.
Рис. 5.1. Аутоимунный гепатит биоптат печени, окраска г/э, х400. Значительная инфильтрация лимфоидными клетками портального тракта и перипортальной зоны дольки
Патогенез. По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции, под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению “запрещенных” клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.
Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62-79% больных по сравнению с 17-23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии.
Аутоантигены-мишени. При АИГ 1-го типа роль основного аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрастание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.
При АИГ 2-го типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKM1, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKM1 в развитии АИГ до настоящего времени не ясна.
Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ 3-го типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.
Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием не установленного фактора.
При АИГ наблюдаются:
- дисбаланс CD4/CD8 лимфоцитов в пользу первой субпопуляции;
- увеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН-g , ИЛ-2, ТНФ-a );
- гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток;
- сенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность;
- повышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.
Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.
На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом:
генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление иммунологического надзора над аутореактивными клонами лимфоцитов) ® воздействие не установленного разрешающего фактора ® повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса ® активация аутореактивных клонов Т, В и К-лимфоцитов ® продукция медиаторов воспаления ® повреждение ткани печени и развитие системного воспаления.
Клиническая картин. Соотношение женщин и мужчин среди заболевших составляет 8:1. Более чем у половины больных первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 20 лет. Второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: слабостью, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 25% больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита с резкой слабостью, анорексией, тошнотой, выраженной желтухой, иногда лихорадкой. Наконец, встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д.
Развернутая стадия АИГ характеризуется наличием астенического синдрома, желтухи, лихорадки, артралгий, миалгий, абдоминального дискомфорта, разнообразных кожных высыпаний. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе. При объективном исследовании выявляются “сосудистые звездочки”, ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (еще до применения глюкокортикоидов), болезненное увеличение печени, спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии (асцит, расширение подкожных вен на животе) и печеночной энцефалопатии (астериксис, печеночный запах изо рта).
АИГ свойственны многообразные системные проявления: кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит (в т.ч. имеющий черты люпоидного), тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром.
Лабораторные исследования. В анализах крови выявляют: повышение СОЭ, умеренно выраженные лейкопению и тромбоцитопению. Анемия обычно смешанная — гемолитическая и перераспределительная, что подтверждается результатами прямой пробы Кумбса и исследованиями обмена железа.
Билирубин повышен в 2-10 раз, преимущественно за счет прямой фракции у 83% больных. Трансаминазы могут повышаться в 5-10 и более раз, коэффициент де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ) меньше 1.
Уровень щелочной фосфатазы повышен незначительно или умеренно. На фоне высокой активности возможно появление симптомов преходящей печеночной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса (ПИ), увеличение протромбинового времени.
Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 и более раз, обычно поликлональная с преимущественным повышением IgG.
Нередки неспецифические положительные результаты различных иммуносерологических реакций: выявление антител к бактериям (Escherichia coli, Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Возможно повышение альфа-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью. На цирротической стадии снижаются показатели синтетической функции печени.
- Диагностика и лечение АИГ
Источник
