Гепатит с мутация и резистентность
До недавнего времени гепатит С был внесен в список неизлечимых смертельных заболеваний. Болезнь носит скрытый характер, протекая от ремиссий к рецидивам. Некоторые врачи утверждают, что можно умереть с гепатитом С, а не от него. Но все же, стоит ли играть в русскую рулетку, и ждать сложнейших патологий, а именно ими грешит злосчастный вирус. Для борьбы с вирусом в наши дни предназначены специальные противовирусные препараты прямого действия – ингибиторы. За последние три года протоколы их лечения действительно показывают высокую эффективность лечения и практически отсутствие побочных действий.
Но спешить утверждать, что абсолютно все пациенты, принимающие дженерики, достигнут УВО (устойчивого вирусологического ответа) не стоит. Из 97% пациентов у 3% больных наблюдается мутация вируса и как следствие возврат вируса. Почему так происходит? Об этом ниже.
С чем связаны мутации вируса гепатита С
Учеными доказано, что официально в мире зарегистрировано 7 генотипов ВГС и 67 его подтипов. Но это далеко не все, из-за генетической мутации вируса не только нет возможности создать вакцину для борьбы с ним, а и в некоторых случаях добиться успешного протокола лечения.
Уже зафиксировано, что 3% случаев неэффективной терапии противовирусными препаратами нового поколения связаны с клиническими мутациями вируса. Чаще всего генетические мутации наблюдаются у следующих генотипов:
- 1а;
- 2а;
- 3а;
- 3b.
Наличие такого мутирующего гена приводит к резистентности препаратов, и даже если пациент впервые получает лечение, неудача не исключена. Исходя из клинических исследований обнаружена следующая закономерность генетических мутаций:
- генотип 2 – 58% случаев;
- генотип 3 – 34% случаев.
Исходя из этой информации необходимо подбирать адекватный протокол лечения. Именно поэтому пациентам не рекомендуют самостоятельно подбирать препараты для лечения гепатита С, опираясь на высказывания на форумах и советы других пациентов. Крайне опасна такая самодеятельность для пациентов с формированным циррозом печени, ведь времени на перелечивание попросту может не остаться.
Есть также случаи неудачной терапии ввиду сомнительного состава препаратов, приобретенных посредством интернета. К выбору поставщика также необходимо отнестись со всей ответственностью.
Принципы перелечивания гепатита С у пациентов с мутацией вируса
Итак, благодаря появлению на рынке новых препаратов позволяет пациентам с резистентностью к предыдущему протоколу лечения получит эффективное лечение и уничтожить вирус гепатита С.
Сменить протокол лечения позволяют следующие препараты:
- «Мавирет» — комбинация действующих веществ пибрентасвира и глекапревира;
- «Восеви» — комбинация веществ софосбувир+воксилапревир+велпатасвир.
Исходя из проведенных клинических испытаний данных препаратов, процент эффективности следующий:
- генотип 2 – 100%;
- генотип 3 – 98%.
Как видно из процентного соотношения, пациентам с мутациями генотипа 3 все же не удается добиться 100% эффективности терапии. Однако, не стоит отчаиваться, для достижения УВО таким пациентам рекомендуется следующее:
- добавить в протокол лечения «Рибавирин»;
- продлить протокол лечения до полугода, вместо положенных 3 месяцев.
Источник
Метод определения
полимеразная цепная реакция (ПЦР), секвенирование по Сэнгеру. Выявляют и идентифицируют кодонные замены в геномных регионах NS3, NS5A и NS5 вируса гепатита С. Регистрируют клинически значимые мутации резистентности, с порогом >15% популяции.
Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Выявление полиморфизмов NS3/NS5A/NS5B геномных регионов вируса гепатита С, ассоциированных с возможной резистентностью к терапии препаратами прямого противовирусного действия (для пациентов с генотипом вируса 1a, 1b или 3).
Вирусный гепатит C (ВГС) – инфекционное заболевание печени, вызываемое РНК-содержащим вирусом, склонное к длительному хроническому течению с риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В терапии этого заболевания за последние годы достигнуты прорывные успехи – она стала эффективнее, проще, с меньшим числом побочных эффектов.
Терапией выбора при ВГС являются препараты прямого противовирусного действия (ПППД), воздействующие непосредственно на ферменты вируса, способные приводить к его полной элиминации. ПППД делятся на 3 основных класса – ингибиторы протеазы региона NS3/4A (участвует в посттрансляционной модификации вируса), ингибиторы белка NS5A (компонент репликационного комплекса вируса) и ингибиторы фермента NS5B (РНК-полимераза вируса). Действие таких лекарственных средств приводит к остановке деления вируса и препятствует заражению новых клеток. Однако, несмотря на высокую эффективность этих препаратов, примерно у 5% больных лечение с применением ПППД оказывается неэффективным. Установлена важная роль в этом ассоциированных с лекарственной резистентностью мутаций вируса.
При применении таргетированных препаратов важно понимать механизм появления таких мутаций. Одной из важных характеристик вируса гепатита С является высокая скорость репликации в сочетании с интенсивной генетической изменчивостью и коротким полупериодом жизни вириона. «Ошибки» транскрипции возможны при каждом цикле репликации вируса. Они приводят к изменениям структуры вирусных белков, что может по-разному влиять на их свойства. В том числе, возможны случайные аминокислотные замены в структуре белков NS3, NS5A, NS5B, при которых они сохранят свои функции, но не будут столь же эффективно ингибироваться соответствующим ПППД. Все возможные вариации вируса с единичными заменами могут появляться многократно за 1 сутки, при исследовании резистентности рекомендуется регистрировать клинически значимые мутации, представленные в >15% популяции. Вероятность обнаружения таких мутаций выше у пациентов с ранее неуспешной терапией, чем у тех, кто еще не получал терапии – доля резистентных вариантов в вирусной популяции возрастает по принципам естественного отбора на фоне проводимой терапии, особенно при субоптимальных дозах.
Наиболее часты мутации в регионе NS5A при генотипах вируса 1а и 3. Степень резистентности к препарату может варьировать в зависимости от позиции полиморфизма. Клиническое значение выявленной мутации резистентности соотносится с определенным классом ПППД, иногда — конкретным препаратом, а также генотипом вируса, клиническими характеристиками пациента (по факту предыдущего лечения, наличию цирроза) и планируемым режимом комбинированной терапии.
Для клинической интерпретации полученных результатов следует ориентироваться на текущие рекомендации экспертных сообществ по лечению ВГС и информацию о значимых мутациях в рекомендациях по применению соответствующего препарата. Резистентность к одному препарату может компенсироваться активностью другого при использовании лечения комбинациями ПППД разных классов или увеличением длительности лечения. В условиях свободного доступа к разным режимам терапии, позволяющим оптимизировать лечение для лиц групп повышенного риска лекарственной резистентности, проводить исследования связанных мутаций вируса обычно не требуется. Однако, в условиях ограниченной доступности препаратов такие исследования могут быть полезны для выбора тактики терапии (EASL 2016, 2018).
Литература
- Ющук с соавт. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 3-е изд., исправленное и дополненное. ГЭОТАР-Медиа, 2017, 96 с.
- EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol (2016), https://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001
- EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461‐511.
- AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis. 2018 Oct 30;67(10):1477-1492.
- AASLD-IDSA HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C https://www.hcvguidelines.org/
- Pawlotsky JM. Hepatitis C Virus Resistance to Direct-Acting Antiviral Drugs in Interferon-Free Regimens. Gastroenterology. 2016 Jul;151(1):70-86.
- Wyles D. L., Luetkemeyer A.F. Understanding Hepatitis C Virus Drug Resistance: Clinical Implications for Current and Future Regimens. HCV Drug Resistance. 2017, Vol. 25, 3, pp.103-109.
- Информация по применению соответствующих препаратов.
Источник
Метод определения
полимеразная цепная реакция (ПЦР), секвенирование по Сэнгеру. Выявляют и идентифицируют кодонные замены в геномных регионах NS3, NS5A и NS5 вируса гепатита С. Регистрируют клинически значимые мутации резистентности, с порогом >15% популяции.
Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Выявление полиморфизмов NS3/NS5A/NS5B геномных регионов вируса гепатита С, ассоциированных с возможной резистентностью к терапии препаратами прямого противовирусного действия (для пациентов с генотипом вируса 1a, 1b или 3).
Вирусный гепатит C (ВГС) – инфекционное заболевание печени, вызываемое РНК-содержащим вирусом, склонное к длительному хроническому течению с риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В терапии этого заболевания за последние годы достигнуты прорывные успехи – она стала эффективнее, проще, с меньшим числом побочных эффектов.
Терапией выбора при ВГС являются препараты прямого противовирусного действия (ПППД), воздействующие непосредственно на ферменты вируса, способные приводить к его полной элиминации. ПППД делятся на 3 основных класса – ингибиторы протеазы региона NS3/4A (участвует в посттрансляционной модификации вируса), ингибиторы белка NS5A (компонент репликационного комплекса вируса) и ингибиторы фермента NS5B (РНК-полимераза вируса). Действие таких лекарственных средств приводит к остановке деления вируса и препятствует заражению новых клеток. Однако, несмотря на высокую эффективность этих препаратов, примерно у 5% больных лечение с применением ПППД оказывается неэффективным. Установлена важная роль в этом ассоциированных с лекарственной резистентностью мутаций вируса.
При применении таргетированных препаратов важно понимать механизм появления таких мутаций. Одной из важных характеристик вируса гепатита С является высокая скорость репликации в сочетании с интенсивной генетической изменчивостью и коротким полупериодом жизни вириона. «Ошибки» транскрипции возможны при каждом цикле репликации вируса. Они приводят к изменениям структуры вирусных белков, что может по-разному влиять на их свойства. В том числе, возможны случайные аминокислотные замены в структуре белков NS3, NS5A, NS5B, при которых они сохранят свои функции, но не будут столь же эффективно ингибироваться соответствующим ПППД. Все возможные вариации вируса с единичными заменами могут появляться многократно за 1 сутки, при исследовании резистентности рекомендуется регистрировать клинически значимые мутации, представленные в >15% популяции. Вероятность обнаружения таких мутаций выше у пациентов с ранее неуспешной терапией, чем у тех, кто еще не получал терапии – доля резистентных вариантов в вирусной популяции возрастает по принципам естественного отбора на фоне проводимой терапии, особенно при субоптимальных дозах.
Наиболее часты мутации в регионе NS5A при генотипах вируса 1а и 3. Степень резистентности к препарату может варьировать в зависимости от позиции полиморфизма. Клиническое значение выявленной мутации резистентности соотносится с определенным классом ПППД, иногда — конкретным препаратом, а также генотипом вируса, клиническими характеристиками пациента (по факту предыдущего лечения, наличию цирроза) и планируемым режимом комбинированной терапии.
Для клинической интерпретации полученных результатов следует ориентироваться на текущие рекомендации экспертных сообществ по лечению ВГС и информацию о значимых мутациях в рекомендациях по применению соответствующего препарата. Резистентность к одному препарату может компенсироваться активностью другого при использовании лечения комбинациями ПППД разных классов или увеличением длительности лечения. В условиях свободного доступа к разным режимам терапии, позволяющим оптимизировать лечение для лиц групп повышенного риска лекарственной резистентности, проводить исследования связанных мутаций вируса обычно не требуется. Однако, в условиях ограниченной доступности препаратов такие исследования могут быть полезны для выбора тактики терапии (EASL 2016, 2018).
Литература
- Ющук с соавт. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 3-е изд., исправленное и дополненное. ГЭОТАР-Медиа, 2017, 96 с.
- EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol (2016), https://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001
- EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461‐511.
- AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis. 2018 Oct 30;67(10):1477-1492.
- AASLD-IDSA HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C https://www.hcvguidelines.org/
- Pawlotsky JM. Hepatitis C Virus Resistance to Direct-Acting Antiviral Drugs in Interferon-Free Regimens. Gastroenterology. 2016 Jul;151(1):70-86.
- Wyles D. L., Luetkemeyer A.F. Understanding Hepatitis C Virus Drug Resistance: Clinical Implications for Current and Future Regimens. HCV Drug Resistance. 2017, Vol. 25, 3, pp.103-109.
- Информация по применению соответствующих препаратов.
Источник
Метод определения
полимеразная цепная реакция (ПЦР), секвенирование по Сэнгеру. Выявляют и идентифицируют кодонные замены в геномных регионах NS3, NS5A и NS5 вируса гепатита С. Регистрируют клинически значимые мутации резистентности, с порогом >15% популяции.
Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Выявление полиморфизмов NS3/NS5A/NS5B геномных регионов вируса гепатита С, ассоциированных с возможной резистентностью к терапии препаратами прямого противовирусного действия (для пациентов с генотипом вируса 1a, 1b или 3).
Вирусный гепатит C (ВГС) – инфекционное заболевание печени, вызываемое РНК-содержащим вирусом, склонное к длительному хроническому течению с риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В терапии этого заболевания за последние годы достигнуты прорывные успехи – она стала эффективнее, проще, с меньшим числом побочных эффектов.
Терапией выбора при ВГС являются препараты прямого противовирусного действия (ПППД), воздействующие непосредственно на ферменты вируса, способные приводить к его полной элиминации. ПППД делятся на 3 основных класса – ингибиторы протеазы региона NS3/4A (участвует в посттрансляционной модификации вируса), ингибиторы белка NS5A (компонент репликационного комплекса вируса) и ингибиторы фермента NS5B (РНК-полимераза вируса). Действие таких лекарственных средств приводит к остановке деления вируса и препятствует заражению новых клеток. Однако, несмотря на высокую эффективность этих препаратов, примерно у 5% больных лечение с применением ПППД оказывается неэффективным. Установлена важная роль в этом ассоциированных с лекарственной резистентностью мутаций вируса.
При применении таргетированных препаратов важно понимать механизм появления таких мутаций. Одной из важных характеристик вируса гепатита С является высокая скорость репликации в сочетании с интенсивной генетической изменчивостью и коротким полупериодом жизни вириона. «Ошибки» транскрипции возможны при каждом цикле репликации вируса. Они приводят к изменениям структуры вирусных белков, что может по-разному влиять на их свойства. В том числе, возможны случайные аминокислотные замены в структуре белков NS3, NS5A, NS5B, при которых они сохранят свои функции, но не будут столь же эффективно ингибироваться соответствующим ПППД. Все возможные вариации вируса с единичными заменами могут появляться многократно за 1 сутки, при исследовании резистентности рекомендуется регистрировать клинически значимые мутации, представленные в >15% популяции. Вероятность обнаружения таких мутаций выше у пациентов с ранее неуспешной терапией, чем у тех, кто еще не получал терапии – доля резистентных вариантов в вирусной популяции возрастает по принципам естественного отбора на фоне проводимой терапии, особенно при субоптимальных дозах.
Наиболее часты мутации в регионе NS5A при генотипах вируса 1а и 3. Степень резистентности к препарату может варьировать в зависимости от позиции полиморфизма. Клиническое значение выявленной мутации резистентности соотносится с определенным классом ПППД, иногда — конкретным препаратом, а также генотипом вируса, клиническими характеристиками пациента (по факту предыдущего лечения, наличию цирроза) и планируемым режимом комбинированной терапии.
Для клинической интерпретации полученных результатов следует ориентироваться на текущие рекомендации экспертных сообществ по лечению ВГС и информацию о значимых мутациях в рекомендациях по применению соответствующего препарата. Резистентность к одному препарату может компенсироваться активностью другого при использовании лечения комбинациями ПППД разных классов или увеличением длительности лечения. В условиях свободного доступа к разным режимам терапии, позволяющим оптимизировать лечение для лиц групп повышенного риска лекарственной резистентности, проводить исследования связанных мутаций вируса обычно не требуется. Однако, в условиях ограниченной доступности препаратов такие исследования могут быть полезны для выбора тактики терапии (EASL 2016, 2018).
Литература
- Ющук с соавт. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 3-е изд., исправленное и дополненное. ГЭОТАР-Медиа, 2017, 96 с.
- EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol (2016), https://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001
- EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461‐511.
- AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis. 2018 Oct 30;67(10):1477-1492.
- AASLD-IDSA HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C https://www.hcvguidelines.org/
- Pawlotsky JM. Hepatitis C Virus Resistance to Direct-Acting Antiviral Drugs in Interferon-Free Regimens. Gastroenterology. 2016 Jul;151(1):70-86.
- Wyles D. L., Luetkemeyer A.F. Understanding Hepatitis C Virus Drug Resistance: Clinical Implications for Current and Future Regimens. HCV Drug Resistance. 2017, Vol. 25, 3, pp.103-109.
- Информация по применению соответствующих препаратов.
Источник
Метод определения
полимеразная цепная реакция (ПЦР), секвенирование по Сэнгеру. Выявляют и идентифицируют кодонные замены в геномных регионах NS3, NS5A и NS5 вируса гепатита С. Регистрируют клинически значимые мутации резистентности, с порогом >15% популяции.
Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Выявление полиморфизмов NS3/NS5A/NS5B геномных регионов вируса гепатита С, ассоциированных с возможной резистентностью к терапии препаратами прямого противовирусного действия (для пациентов с генотипом вируса 1a, 1b или 3).
Вирусный гепатит C (ВГС) – инфекционное заболевание печени, вызываемое РНК-содержащим вирусом, склонное к длительному хроническому течению с риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В терапии этого заболевания за последние годы достигнуты прорывные успехи – она стала эффективнее, проще, с меньшим числом побочных эффектов.
Терапией выбора при ВГС являются препараты прямого противовирусного действия (ПППД), воздействующие непосредственно на ферменты вируса, способные приводить к его полной элиминации. ПППД делятся на 3 основных класса – ингибиторы протеазы региона NS3/4A (участвует в посттрансляционной модификации вируса), ингибиторы белка NS5A (компонент репликационного комплекса вируса) и ингибиторы фермента NS5B (РНК-полимераза вируса). Действие таких лекарственных средств приводит к остановке деления вируса и препятствует заражению новых клеток. Однако, несмотря на высокую эффективность этих препаратов, примерно у 5% больных лечение с применением ПППД оказывается неэффективным. Установлена важная роль в этом ассоциированных с лекарственной резистентностью мутаций вируса.
При применении таргетированных препаратов важно понимать механизм появления таких мутаций. Одной из важных характеристик вируса гепатита С является высокая скорость репликации в сочетании с интенсивной генетической изменчивостью и коротким полупериодом жизни вириона. «Ошибки» транскрипции возможны при каждом цикле репликации вируса. Они приводят к изменениям структуры вирусных белков, что может по-разному влиять на их свойства. В том числе, возможны случайные аминокислотные замены в структуре белков NS3, NS5A, NS5B, при которых они сохранят свои функции, но не будут столь же эффективно ингибироваться соответствующим ПППД. Все возможные вариации вируса с единичными заменами могут появляться многократно за 1 сутки, при исследовании резистентности рекомендуется регистрировать клинически значимые мутации, представленные в >15% популяции. Вероятность обнаружения таких мутаций выше у пациентов с ранее неуспешной терапией, чем у тех, кто еще не получал терапии – доля резистентных вариантов в вирусной популяции возрастает по принципам естественного отбора на фоне проводимой терапии, особенно при субоптимальных дозах.
Наиболее часты мутации в регионе NS5A при генотипах вируса 1а и 3. Степень резистентности к препарату может варьировать в зависимости от позиции полиморфизма. Клиническое значение выявленной мутации резистентности соотносится с определенным классом ПППД, иногда — конкретным препаратом, а также генотипом вируса, клиническими характеристиками пациента (по факту предыдущего лечения, наличию цирроза) и планируемым режимом комбинированной терапии.
Для клинической интерпретации полученных результатов следует ориентироваться на текущие рекомендации экспертных сообществ по лечению ВГС и информацию о значимых мутациях в рекомендациях по применению соответствующего препарата. Резистентность к одному препарату может компенсироваться активностью другого при использовании лечения комбинациями ПППД разных классов или увеличением длительности лечения. В условиях свободного доступа к разным режимам терапии, позволяющим оптимизировать лечение для лиц групп повышенного риска лекарственной резистентности, проводить исследования связанных мутаций вируса обычно не требуется. Однако, в условиях ограниченной доступности препаратов такие исследования могут быть полезны для выбора тактики терапии (EASL 2016, 2018).
Литература
- Ющук с соавт. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 3-е изд., исправленное и дополненное. ГЭОТАР-Медиа, 2017, 96 с.
- EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol (2016), https://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001
- EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461‐511.
- AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis. 2018 Oct 30;67(10):1477-1492.
- AASLD-IDSA HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C https://www.hcvguidelines.org/
- Pawlotsky JM. Hepatitis C Virus Resistance to Direct-Acting Antiviral Drugs in Interferon-Free Regimens. Gastroenterology. 2016 Jul;151(1):70-86.
- Wyles D. L., Luetkemeyer A.F. Understanding Hepatitis C Virus Drug Resistance: Clinical Implications for Current and Future Regimens. HCV Drug Resistance. 2017, Vol. 25, 3, pp.103-109.
- Информация по применению соответствующих препаратов.
Источник
