Гепатита а у детей диссертация
ГОСУДАРСТВЕЛННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «НОВОКУЗНЕЦКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ИНСТИТУТ ПОЛИОМИЕЛИТА И ВИРУСНЫХ ЭНЦЕФАЛИТОВ ИМ. М.П. ЧУМАКОВА» РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
САРЫГЛАР АННА АЛЕКСАНДРОВНА Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита А у детей — коренных жителей Республики Тыва 14.01.09 — инфекционные болезни 14.02.02 — эпидемиология
На прав иси
04201356389
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор З.А. Хохлова
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор М.И. Михайлов
Новокузнецк — Москва — 2013
СОКРАЩЕНИЯ
AJIT — аланинаминотрансфераза
Анти-ВГА IgM — антитела класса иммуноглобулинов М к вирусу гепатита А Анти-ВГА IgG — антитела класса иммуноглобулинов G к вирусу гепатита А Анти-ВГА IgA — антитела класса иммуноглобулинов А к вирусу гепатита А Анти-HBcIgM (IgG) — антитела класса иммуноглобулинов М (G) к капсидному антигену вируса гепатита В
Анти-HBs — антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В
Анти-BrDIgG — антитела класса иммуноглобулинов G к вирусу гепатита D
Анти-ВГС — антитела к вирусу гепатита С
ACT — аспартатаминотрансфераза
ВВХГ — впервые выявленные хронические гепатиты
ВГА — вирус гепатита А
ВГВ — вирус гепатита В
ВГБ- вирус гепатита дельта
ВГС — вирус гепатита С
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ГГТП — гаммаглютамилтранспептидаза
ГА — гепатит А
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
IgM- иммуноглобулины класса М
IgG — иммуноглобулины класса G
ИФА — иммуноферментный анализ
ЛПС — липополисахарид
ЛФ — лактоферрин
МФ — макрофаги
НФ — нейтрофилы
ОВГ — острый вирусный гепатит
ОГВ — острый гепатит В
ОГС — острый гепатит С
ОКИЗ — острые кишечные инфекционные заболевания
ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция
ПТИ — протромбиновый индекс
ПЦР — полимеразная цепная реакция
ПЯЛ — полиморфноядерные лейкоциты
РНК — рибонуклеиновая кислота
РТ — Республика Тыва
РФ — Российская Федерация
ХГВ — хронический гепатит В
ХГС — хронический гепатит С
ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы
ЦМВ — цитомегаловирус
ЦП — цирроз печени
EV- энтеровирусы
HBsAg — поверхностный антиген вируса гепатита В HSV — вирус герпеса IFN-y — интерферон-у
ОГЛАВЛЕНИЕ
СОКРАЩЕНИЯ……………………………………………………………………2
ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………..5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕПАТИТА А…………………………………………………….И
1.1. Распространенность гепатита Аи заболеваемость у детей………………11
1.2. Характеристика возбудителя гепатита А, его генетическое разнообразие……………………………………………………………………..19
1.3. Современные представления о некоторых клинических и патогенетических закономерностях при гепатите …………………………..23
1.4. Характеристика лактоферрина и его значение в противовирусной
защите…………………………………………………………………………….32
ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………39
2.1. Общая характеристика материала…………………………………………39
2.2. Методы исследования………………………………………………………42
2.2.1. Эпидемиологические исследования……………………………………..42
2.2.2. Клиническое и параклиническое обследование больных………………43
2.2.3. Молекулярно-биологические исследования…………………………….44
2.2.4. Иммуноферментный метод определения лактоферрина……………….44
2.2.5. Статистический анализ……………………………………………………45
ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ ПО ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТАМ У ДЕТЕЙ РЕСПУБЛИКИ ТЫВА
МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ГЕПАТИТА А…………..46
3.1. Эпидемиологическая значимость гепатита А в структуре вирусных гепатитов у детей и его клиническая характеристика…………………………46
3.1.1. Заболеваемость острыми и хроническими вирусными гепатитами у детей Республики Тыва………………………………………………………….46
3.1.2. Структура вирусных гепатитов у детей, госпитализированных Республиканскую инфекционную больницу г. Кызыла………………………62
3.2. Эпидемиологический анализ и молекулярно-генетическая характеристика возбудителя гепатита А в Республике Тыва…………………66
3.2.1. Характеристика вспышки и результаты клинико-эпидемиологического анализа……………………………………………………………………………67
3.2.2. Результаты серологического и молекулярно-биологического
исследований вспышки гепатита А…………………………………………….69
ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА А У ДЕТЕЙ…………..72
4.1. Клиническая картина гепатита А у детей, госпитализированных
в 2000-2007 гг…………………………………………………………………….72
4.2. Клиническая характеристика гепатита А у детей, наблюдавшихся в
период 2008-2010 гг……………………………………………………………..80
4.3.Особенности вирусного гепатита А у привитых детей…………………..91
ГЛАВА 5. СОДЕРЖАНИЕ ЛАКТОФЕРРИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ
ДЕТЕЙ С ГЕПАТИТОМ А……………………………………………………………….95
ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ………………107
ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….114
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………….116
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………117
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Гепатит А (ГА) сегодня привлекает внимание исследователей во многих странах мира. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется 1,4 млн. случаев заболевания ГА. Экономические затраты на один случай заболевшего ГА ребенка составляет в среднем 1500 долларов США. По мнению Пьера Ван Дама, наступило время «новой схватки со старой болезнью» [191].
Проблема ГА сохраняет крайнюю актуальность для практического здравоохранения России. В настоящее время ГА занимает ведущее место в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей в Российской Федерации (РФ), а уровень заболеваемости этой инфекцией в детском возрасте в несколько раз превышает соответствующие показатели в развитых странах [49,56,63,65,69,75,83,85,91]. В подавляющем большинстве случаев ГА протекает в безжелтушной и субклинической формах, что способствует его широкому неконтролируемому распространению. С внедрением современных молекулярно-генетических методов диагностики и изучения вируса гепатита А (ВГА) открываются новые возможности в изучении этой инфекции.
В Республике Тыва (РТ) у детей сохраняется высокий уровень заболеваемости ГА, превышающий общероссийский показатель. Проспективное изучение эпидемического процесса, определение генотипов ВГА, циркулирующих на территории Республики, имеет важное не только теоретическое, но и практическое значение.
Изучение клинических проявлений ГА у детей не утратило своей актуальности и в настоящее время, так как возможно тяжелое течение заболевания, включая фульминантные формы, развивающиеся у пациентов с неблагоприятным преморбидным фоном. Наслоение ВГА на хронические гепатиты В (ХГВ) и С (ХГС), поражения печени невирусной природы меняет клинику болезни. Имеются возрастные, региональные и другие особенности инфекции [6,18,62,65,66,69.74,85,89,99,113,114,126,158,191].
Несмотря на то, что основные звенья патогенеза ГА хорошо изучены, ряд аспектов остаются не достаточно раскрытыми. В частности, практически не изучена роль лактоферрина (ЛФ) — многофункционального белка семейства трансферринов, которому придается важное значение в системе противоинфекционной защиты. В настоящее время ЛФ рассматривается как перспективный клинический маркер при различной патологии [15,26,35,42,67].
Цель исследования:
изучить эпидемический процесс и клиническое течение ГА у детей за период 2001-2010 гг. для совершенствования системы противоэпидемического надзора и клинико-лабораторной диагностики данной инфекции в Республике Тыва.
Задачи исследования:
1. Определить значение ГА в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей Республики Тыва.
2. Изучить динамику и характер эпидемического процесса ГА в Республике Тыва за период 2001-2010 гг.
3. Описать молекулярно-генетическую характеристику ВГА, циркулирующего на территории Республики Тыва.
4. Выявить особенности современной клинической картины ГА у детей -коренных жителей Республики Тыва.
5. Определить концентрацию лактоферрина в сыворотке крови больных ГА детей и оценить его диагностическое и прогностическое значение.
Научная новизна
Впервые изучена эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам за период с 2001 г. по 2010 г. и их этиологическая структура у детского населения Республики Тыва.
Показано ведущее значение ГА, заболеваемость которым остается выше среднего российского уровня.
Впервые проведено молекулярно-генетическое исследование выделенных в республике изолятов ВГА и проведен их филогенетический анализ. Установлена циркуляция 1А генотипа вируса.
Впервые дана комплексная оценка тендерных и клинико-биохимических показателей ГА у больных детей — коренного населения Республики Тыва в зависимости от формы и тяжести инфекционного процесса.
Впервые проведено изучение лактоферрина в сыворотке крови больных ГА детей. Дана оценка информативности лактоферрина в качестве диагностического и прогностического маркера при ГА. Установлено, что в острый период болезни уровень изучаемого белка снижен в 1,6 раза. Обнаружено, что при легком течении ГА критически низкое содержание лактоферрина регистрируется в 30%, при среднетяжелом — в 42,9% случаев. Показано, что у данной категории пациентов концентрация лактоферрина через 3 месяца не достигает нормы.
Практическая значимость работы
Анализ эпидемического процесса и клинических проявлений ГА в популяции детского населения Республики Тыва и на территориях республики за длительный период времени позволил выявить пути распространения инфекции, определить изменение клинических проявлений заболевания на современном этапе, прогнозировать сроки очередного повышения заболеваемости, своевременное проведение профилактических мероприятий, в том числе определение территорий и контингента для вакцинации, а также совершенствовать методы клинической диагностики и лечения ГА.
Показанная в работе высокая значимость ГА в Республике Тыва обосновывает необходимость включения вакцинации против этой инфекции в региональный календарь профилактических прививок.
Определение содержания сывороточного лактоферрина в острый и реконвалесцентный период ГА в комплексе с другими критериями позволяет оценить активность воспалительного процесса.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Доля личного участия автора в получении и накоплении научной информации составляет 80%, в обобщении, анализе, интерпретации материалов — 100%.
Основные положения, выносимые на защиту 1. ГА в период 2000-2010 гг. занимал ведущее место в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей в Республике Тыва, заболеваемость которым остается выше среднего российского уровня, что создает неблагополучную эпидемиологическую ситуацию в республике и обосновывает необходимость включения вакцинации против ГА в региональный календарь профилактических прививок.
2. В Республике Тыва, по результатам филогенетического анализа изолятов ВГА, имеет место циркуляция вирусов ГА, принадлежащих генотипу 1А.
3. Современными клиническими особенностями ГА являются изменение возрастной структуры и соотношения клинических форм болезни — большая частота встречаемости симптомов преджелтушного периода, укорочение желтушного и преджелтушного периодов.
4. Уровень сывороточного лактоферрина при ГА у детей снижается пропорционально тяжести болезни и отражает степень активности нейтрофилов и выраженность воспалительного процесса в печени.
Внедрение результатов исследования
Полученные результаты используются в работе инфекционной службы Республики Тыва, Республиканской инфекционной больницы, г. Кызыла. Материалы исследований включены в учебный процесс государственного медицинского колледжа Республики, в лекционный материал для медицинского персонала различных медицинских служб на курсах повышения квалификации, районных инфекционистов, терапевтов, акушеров-гинекологов. Результаты исследования также используются в профилактической работе среди населения Республики Тыва.
Полученные результаты внедрены в учебно-педагогический процесс кафедры микробиологии и вирусологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».
Полученные результаты используются в практической деятельности отдела вирусных гепатитов ФГБУ «ИПВЭ им. М.П. Чумакова» РАМН.
Апробация работы
Результаты диссертационной работы были представлены на IV и VIII Российских конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2005 г., 2008 г.), на III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011 г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у взрослых и детей» (Новокузнецк, 2009 г.), на межрегиональных конференциях по проблемам вирусных гепатитов (Кызыл, 2007 г. и 2011 г.), на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию работы Новокузнецкого ГИУВа в Кузбассе (Новокузнецк, 2011 г.), на юбилейной межрегиональной научио-практической конференции, посвященной 85-летию Новокузнецкого ГИУВа (Новокузнецк, 2011 г.), на IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012 г.), на межрегиональной научной конференции (Кызыл, Республика Тыва, 2012 г.).
Результаты диссертационного исследования доложены на кафедре инфекционных болезней НГИУВ (Новокузнецк, 2011 г.) и на межлабораторном совете ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН (Москва, 2012), на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК Российской Федерации.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования и обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Данные проиллюстрированы 20 таблицами, 21 рисунком и 2 клиническими наблюдениями. Библиографический указатель включает 199 источников, из которых 105 — зарубежных авторов.
и
ГЛАВА 1
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
ГЕПАТИТА А
1.1. Распространенность гепатита А и заболеваемость у детей Проблему вирусных гепатитов на протяжении последних 20 лет относят к числу наиболее актуальных в медицине. По мнению ведущих инфекционистов, вирусные гепатиты являются важнейшей медико-социальной проблемой для РФ и для здравоохранения всего мира [44,50,66,73,84,85,91].
В связи с успешной вакцинацией против ГА и ГВ заболеваемость этими инфекциями в цивилизованных странах заметно снижается.
Эпидемиологическая обстановка в РФ по заболеваемости вирусными гепатитами сохраняется неблагополучной. Это связано с ухудшением экологических и социально-экономических условий жизни, способствующих затяжному, вялотекущему течению заболеваний, развитию иммунодефицитных и иммунопатологических состояний. В России по числу регистрируемых ежегодно случаев вирусные гепатиты уступают только острым респираторным заболеваниям и острым кишечным инфекциям. При анализе регистрируемой заболеваемости острыми вирусными гепатитами (ОВГ) среди населения Федеральных округов РФ можно сделать вывод, что на фоне практически стабильного уровня показателя заболеваемости ОВГ, равного 35-36 случаев на 100 тыс. населения, в 1999-2000 гг. отмечен подъем заболеваемости до 42-43 случаев на 100 тыс. населения, который можно объяснить, как истинным увеличением активности эпидемического процесса, так и введением в 1999 г. раздельного учета ГВ при его сочетании с ГА или ГС. По федеральным округам России в 2001 г. выявлена умеренная вариация уровней заболеваемости ОВГ (от 31 до 43 случаев на 100 тыс. населения). Выше среднего уровня (от 37,8 и более) был показатель в Северо-Западном, Сибирском и Уральском федеральных округах. Ниже среднего уровня
заболеваемость ОВГ населения Южного округа — в 1,7 раза ниже, чем Уральского округа (25,7 против 43,5).
По данным официальной статистики, доля детей среди всех ежегодно регистрируемых вирусных гепатитов составляет около 20% (18,1% — в 1995 г., 11,3% — в 2000 г. и 6,3% — в 2005 г.) [75].
Гепатит А до сих пор является одним из наиболее распространенных вирусных гепатитов в мире. Заболевание регистрируется в виде спорадических случаев, локальных очагов и вспышек. Описаны эпидемии этой инфекции в Китае, С
Источник
1. Ананьев В.А.Вирусные гепатиты.// Общая и частная вирусология: Руководство-М.: Медицина, 1982.-Т.2.-С.488-515.
2. Анджапаридзе А.Г., Шевцова З.В., Корзая Л.И., Каретный Ю.В., Балаян М.С., Лапин Б.А. Признаки естественной инфекции гепатита А у бурых макак // Вопр. Вирусол. 1987. № 5. — с.541-544.
3. Анджапаридзе А.Г., Каретный Ю.В., Корзая Л.И., Балаян М.С., Титова И.П., Замятина Н.А. Эпизоотия гепатита А среди африканских зеленых мартышек, содержащихся в условиях вивария// Вопр.вирусол. 1989.-№34.-с. 292-296.
4. Балаян М.С., Каретный Ю.В. Нетипичные формы и исходы вирусного гепатита А // Клиническая Медицина. 1987. — №3. — с.39-44.
5. Балаян М.С. Вирусный гепатит А: Научный обзор.-М., 198368с.
6. Балаян М.С. Гепатиты А и Е.// Новые направления и гепатологии: Тезисы лекций международного Фальк Симпозиума №92.-С.-Петербург, 1996- С.9-10.
7. Балаян М.С., Сито А.Ф., Королев М.Б. и др. В кн.: Вирусные гепатиты. М., 1978, С.66-70.
8. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь -вирусные гепатиты.- М.: Новая слобода, 1994.
9. Ю.Балаян М.С. Гепатит А: вчера, сегодня, завтра.// Медицина для всех. №2, 1999, С.22-25.1. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
10. Ананьев В.А.Вирусные гепатиты.// Общая и частная вирусология: Руководство-М.: Медицина, 1982.-Т.2.-С.488-515.
11. Анджапаридзе А.Г., Шевцова З.В., Корзая Л.И., Каретный Ю.В., Балаян М.С., Лапин Б.А. Признаки естественной инфекции гепатита А у бурых макак // Вопр. Вирусол. 1987. № 5. — с.541-544.
12. Анджапаридзе А.Г., Каретный Ю.В., Корзая Л.И., Балаян М.С., Титова И.П., Замятина Н.А. Эпизоотия гепатита А среди африканских зеленых мартышек, содержащихся в условиях вивария// Вопр.вирусол. 1989.-№34.-с. 292-296.
13. Балаян М.С., Каретный Ю.В. Нетипичные формы и исходы вирусного гепатита А // Клиническая Медицина. 1987. — №3. — с.39-44.
14. Балаян М.С. Вирусный гепатит А: Научный обзор.-М., 198368с.
15. Балаян М.С. Гепатиты А и Е.// Новые направления и гепатологии: Тезисы лекций международного Фальк Симпозиума №92.-С.-Петербург, 1996-С.9-10.
16. Балаян М.С., Сито А.Ф., Королев М.Б. и др. В кн.: Вирусные гепатиты. М., 1978, С.66-70.
17. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь -вирусные гепатиты.- М.: Новая слобода, 1994.
18. Ю.Балаян М.С. Гепатит А: вчера, сегодня, завтра.// Медицина для всех. №2, 1999, С.22-25.11 .Благословенский Г.С., Гользанд И.В., Высочина J1.B. и др.// Успехи гепатологии.-Рига, 1977.-Вып.6.-С. 188-208.
19. Брюгер А.Ф. В кн.: Вирусные гепатиты. М., 1980, С.121-128.
20. Брюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты.- Рига: Звайгзне, 1988,-414 с.
21. Н.Брико Н.И., Филатов Н.Н., Лыткина И.Н., Соболев В.И. Клинико-эпидемиологическая характеристика и основные направления профилактики гепатита А.// Лечащий врач, №5-6, 2001 С.54-57.
22. Быстрова Т.Н., Алейник М.Д. Изучение динамики выявления носителей антигена гепатита А в очагах с помощью иммуноэнзимного метода.// Вирусные гепатиты: Сб.тр.-Рига, 1983 С.31-33.
23. Васильев К.Г., Рейнару И.К., Ягодинский В.Н. Аналитическая эпидемиология. Таллинн: Валгус, 1977.- 295 с.
24. Вирусный гепатит: Доклад совещание ВОЗ. (Сер.техн.докл.ВОЗ; 570). Женева, 1976 59 с.
25. Гендон Ю.З. Программа ВОЗ по борьбе с вирусными гепатитами.//Журн.микробиол.-1988.-С.118-122.
26. Гиннес П. Новые направления в гепатологии: Тезисы международного Фальк Симпозиума №92.-С.-Петербург, 1996.-С.37.
27. Гользанд И.В. Вирусный гепатит (болезнь Боткина) у детей.-Л. Медицина, 1972.-200 с.
28. Гользанд И.В., Благословенский Г.С. Хронический гепатит у детей.-Л. Медицина, 1978.-181 с.
29. Гользанд И.В. Вирусные гепатиты их сходство и различие.// Вирусные гепатиты у детей.- Л., 1984.-С.9-17.
30. Гользанд И.В., Волков В.О., Галушкин А.Н. и др. Вирусный гепатит А у детей первых трех лет жизни: Эпидемиологические, клинические, генетические, иммунологические и другие аспекты.// Успехи гепатологии.-М., 1982.-С.302-315.
31. Гользанд И.В., Волкова В.О., Горячева Л.Г. и др. Клинико-иммунологические и эпидемиологические особенности острого вирусного гепатита у детей первых 3 лет жизни.// Педиатрия.-1982.-№10.-С.44-4б.
32. Гользанд И.В., Родионовская Т.Ф., Благословенский Г.С. и др. Сходство и различия течения вирусного гепатита А и вирусного гепатита В у детей.// Вирусные гепатиты: Сб.тр./Под ред.проф.Е.С.Кетиладзе.-М., 1978.-С. 107-109.
33. Гользанд И.В., Родионовская Т.Ф., Благословенский I .С. и др. Течение и исходы острого вирусного гепатита А и В.// Педиатрия.-1980.-№9.-С.6-9.
34. Горегляд Н.И., Драган Л.П., Горбач П.А. Эпидемиологические и клинические аспекты вирусного гепатита в условиях Украины.// Украинский республиканский съезд микробиологов, эпидемиологов и паразитологов, часть I: Тез.докл.-Киев, 1985.-С54-55.
35. Дорошенко Н.В., Счастный Э.И., Ягодовский В.В. и др. Специфический иммунитет у детей дошкольного возраста в условиях высокого риска инфицирования вирусом гепатита А.// Вопр.вирусол.-1990.-№1-С.26-28.
36. Дорошенко Н.В., Стаханова В.М., Компаниец А.А. и др. Распространенность антител к вирусу гепатита А среди здорового населения различных регионов СССР.// Всероссийский съезд микробиологов и эпидемиологов, V. Тез.докл.-М.,-С.317-318.
37. Жданов В.М., Пакторис Е.А. Вирусные гепатиты.// Журн.микробиол.-1979.-№ 1 .-С.26-31.
38. Жданов В.М., Коноплева Г.К. Некоторые вопросы эпидемиологии вирусных гепатитов в Рязанской обл.// Журн.микробиол.-1983 .-№3 .-С.56-60.
39. Жданов В.М. Проблема вирусного гепатита: Передовая статья.// Клиническая медицина.-1986.-№ 11.-С.З-8.
40. Жданов В.М., Ананьев В.А., Стаханова В.М. Вирусные гепатиты.-М.Медицина, 1986.-256 с.34.3убовский Э.А. Предупреждение вирусного гепатита и его осложнений у детей.-Минск, 1985.- 32 с.
41. Ивашкин В.Т. Эпидемиология и профилактика вирусных гепатитов.// Русск.мед.журн.-1995, апрель, С.9-10.
42. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2001-2002 гг. Информационный сборник статистических и аналитических материалов. М.,2003.
43. Каганов Б.С. Вирусный гепатит А.//Вопр.охраны матер.и детства.- 1982.-Т.27.-Ж7.-С.22-27.
44. Керимзаде К.Г. Некоторые вопросы эпидемиологии вирусного гепатита.// Вопросы вирусологии.-1978.-№4.-С.445-449.
45. Клименко Е.П., Попов В.Ф., Степанов Г.П. Эпидемиологический анализ.- 2-е изд., перераб.доп.-М.: Медицина, 1983.- 191 с.
46. Ковалев О.Б., Каганов Б.С., Каретный Ю.В., Учайкин В.Ф. Показатели специфического иммунитета при остром и затяжном течении вирусного гепатита А у детей // Педиатрия. 1993. — №6. — с.23-26.
47. Ковалев О.Б. Клинические варианты течения и профили специфического иммунного ответа при вирусном гепатите А у детей.
48. Компаниец А.А., Дорошенко Н.В., Стаханова В.М. и др. Закономерности эпидемического процесса при вирусных гепатитах А и В на территориях с различным уровнем заболеваемости.// Журн.микробиол.-1984.-№5.-С.70-73.
49. Кудратуллаев Н.К., Мазина JI.M., Мамаева В.И. и др. Клинико-эпидемиологические особенности вирусного гепатита у детей.// Здравоохранение Туркменистана.-1983.-№3.-С.27-28.
50. Кузьмичева А.Г., Шарлай И.В. Болезнь Боткина у детей.- Д.: Медицина, 1973.-173 с.
51. Львов Д.К. Вирусные гепатиты от А до G и далее.//Журн.микробиол.-1997.-№1.-С.70-77.
52. Лаврова К.В., Жукова К.Н., Рыжкова С.Б., Новиков В.И. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита у детей по материалам г.Томска.// Острые инфекции у детей: Тез.докл.межобл.научн-практ.конф., май 1980.- Кемерово, 1980.-С.25-27.
53. Махмудов О.С., Кадиров Б.А., Мухаммедов Д.Б. и др. Повторные вирусные гепатиты у детей.// Педиатрия.-1984.-№8.-С.З-9.
54. Мостюк А.И. Эпидемиологические закономерности вирусного гепатита А у детей первого года жизни.// Эпидемиология, специфическая лабораторная диагностика и профилактика вирусных гепатитов: Сб.тез.докл.симпозиума 29-30 сентября 1983.-Рига, 1983.-С45-46.
55. Мукомолов С.JI., Валькова И.В., Чайка Н.А. Вирусные гепатиты.- СПб.-Институт им.Пастера.-1992, 96 с.
56. Мукомолов С.Л. Отступает, но не сдается.// Медицина для всех.-№2.-1999.-С.26-28.
57. Наркевич М.И., Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В. и др. Состояние заболеваемости вирусными гепатитами и пути совершенствования профилактики этих инфекций среди населения.//Журн.микробиол.-1989.-№2.-С.49-55.
58. Никонова Т.Н., Концевая С.С., Стояк Г.П. и др. Патогенетические аспекты изучения вирусного гепатита у детей.// Здравоохранение Казахстана.-1984.-№Д.-С.42-46.
59. Никонова Т.Н.Проблемные вопросы изучения вирусного гепатита А.// Здравоохранение Казахстана.-1986.-№3.-С.29-32.
60. Нисевич Н.И. Вирусный гепатит: Руководство по инфекционным болезням у детей./Под ред.член.-корр. АМН СССР С.Д.Носова.-М.,1980.0С.521-551.
61. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф. Вирусный гепатит.// Болезни печени и желчевыводящих путей у детей.-Л.: Медицина, 1981.-С. 100102.
62. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф. Современное состояние и проблемы вирусного гепатита у детей.// Сов.педиатрия.-1985.-Вып.3.-С.190-210.
63. Пакторис Е.А., Шахгильдян И.В., Синайко Г.А. Методические рекомендации по раздельной диагностике сывороточного и инфекционного гепатита: издание МЗ СССР.-М., 1979.-10 с.
64. Пакторис Е.А. Источники инфекции и естественные пути передачи вирусного гепатита.// Вирусные гепатиты; Сб.тр./под ред.проф.Е.С.Кетиладзе.-М., 1980.-С.74-79.
65. Подымова С.Д. Болезни печени.-Изд.2-е.-М.Медицина, 1993.544 с.
66. Постовит В.А., Иванов К.Н., Корягин В.Н., Русальчук В.В. Клиника и исходы вирусного гепатита А.// Клин.мед.-1995.-№2.-С.41-43.
67. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. и др. Вирусные гепатиты.- СПб.: ССЗ, 1995. 35 с.
68. Рейзис А.Р., Дрондина А.К., Никитина Т.С. и др. Препараты урсодезоксихолевой кислоты в терапии холестазов при вирусных гепатитах у детей.// Эпидемиология, инфекц.болезни.-1997.-№1.-С.49-50.
69. Рейзис А.Р. Клиника, диагностика и лечение вирусного гепатита А у детейДДетский доктор.- 2001.- №4.-С.45-47.
70. Рейнару И.К., Павловский Г.В., Асанова А.А. Одновременная циркуляция вирусов гепатита А и В в детском коллективе.// Актуальные вопросы этиологии, эпидемиологии, патогенеза, клиники и лечения инфекционных заболеваний: тез.докл.-Тарту, 1987.- С.17-19.
71. Савинская С.С., Тольская Е.А., Балаян М.С. Антитела к вирусу гепатита А у здорового населения Москвы.//Журн.микробиол.- 1982.-№5.-С.34-37.
72. Сагимбаева Н.К. Клинико-иммунологическая характеристика вирусного гепатита А и вирусного гепатита В у детей: Автореф. дис.канд.мед.наук.-Новосибирск.-1986.-20 с.
73. Семененко Т.А. Избежать трагедии. Вакцинация против гепатита А и В больных хроническими заболеваниями печени.//Медицина для всех.-2001.-№1.-С.25-27.
74. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты.-С.-Петербург, 1998. 331 с.
75. Сумароков А.А., Балаян М.С., Горбунов М.А., Наркевич М.И. Научные и практические задачи борьбы с вирусными гепатитами.// Жу рн. микробио л. -1984.-№7 .-С. 16-21.
76. Тео К.Г. Вирусология и серология гепатитов.//Вопр.вирусол.1993.-№5.-С. 194-198.
77. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.Ф. Вирусные гепатиты у детей.-М., 1994. 305 с.
78. Учайкин В.Ф., Каганов Б.С., Ковалев О.Б., Каретный Ю.В., Левина С.Э., Дыгай И.Г., Конев В.А., Галкина Я.А. Клинические особенности верифицированного гепатита А у детей // Педиатрия.1994. №3. — с.60-63.
79. Учайкин В.Ф., Каганов Б.С., Ковалев О.Б., Каретный Ю.В., Конев В.А., Степанов А.Н., Сырьева Т.Н., Чаплыгина Г.В. Клиника,течение и исходы гепатита А у детей с хронической HBV-инфекцией // Журн. микробиол. 1993. — №3. — с.90-95.
80. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Ковалев О.Б. Диагностика, лечение и профилактика острых и хронических вирусных гепатитов у детей. Пособие для врачей. М., 2002.
81. Фролов А.Ф., Угрюмов Б.Л., Шевченко Л.Ф. Вирусный гепатит.- Киев: Здоров’я, 1980.-181 с.
82. Хазанов А.И. Современные аспекты острых вирусных гепатитов.//Воен.-мед.журнал.-1986.-№8.-С.34-36.
83. Ходжаев Ш.Х., Тент Е.А., Юлдашев А.К. и др. Клинико-эпидемиологические особенности вирусного гепатита А.// Актуальные вопросы эпидем. и проф.бакт. и вир. инф.- Ташкент, 1984.-С. 157-161.
84. Шаханина И.Л. Теория, методы и практика социально-экономических исследований и эпидемиологии.// Социально-экономическое значение инфекционных болезней: Сб.науч.тр. Моск.НИИ вакцин и сывороток./ Под ред.В.И.Покровского.-М.: Б.И., 1982.-С.14-18.
85. Шахгильдян И.В., Жылкыбаев Е.Ж., Стаханова В.М. Изучение очагов гепатита А в детских коллективах с применением клинико-биохимических, вирусологических и серологических методов диагностики.// Журн.микробиол.-1985 .-№3 .-С. 56-61.
86. Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г., Счастный Э.И. и др. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики энтеральных вирусных гепатитов в России.// Журн.микробиол.-1994.-№5.-С.20-26.
87. Шахгильдян И.В., Романова А.Р. и др. Отдаленные исходы вирусного гепатита у детей.// Вир.гепатиты: Сб.тр.под ред.проф.Е.С.Кетиладзе.-М., 1980.-С. 178-183.
88. Шевченко Л.Ф. Вирусные гепатиты, организация их диагностики и профилактики.// Украинский республ. съезд микробиологов, эпидемиологов и паразитологов, XI: Тез.докл.-Киев, 1985.-С.104-105.
89. Шляхтенко Л.И. Вирусный гепатит А в России: современное состояние // Медицина для всех. 2001. — №1. — с. 28-32.
90. Шляхтенко Л.И., Нечаев В.В. Проблема путей передачи вирусов гепатита А и В в трудах В.А.Башенина и его учеников.// Механизмы передачи возбудителей инфекционных заболеваний: Сб.науч.трудов Ленинградского сан-гиг.ин-та.-Л., 1982.- Т.142.-С.5-13.
91. Шляхтенко Л.И. Важнейшие вопросы эпидемиологии вирусного гепатита А.// Тр.ин-та им.Пастера.- 1985.-Т.63.-С.81-89.
92. Шубладзе А.К., Барвинский И.Ф. Этиология вирусных гепатитов.- М.: Медицина, 1978.-319 с.
93. Шувалова Е.П., Виноградова Е.Н., Каретный Ю.В., Балаян М.С. Затяжные формы вирусного гепатита у подростков // Клиническая Медицина. -1989. №4. — с.49-52.
94. Яровой П.И. Вирусный гепатит (эпидемиологическая роль переболевших)./ Под ред.В.М.Жданова.- Кишинев, Штиинца.- 1980.-163с.
95. АЬагса К., Ibanes I., Flores J., Vial P.A., Safary A., Potin M. Efficacy of hepatitis A vaccination in children aged 12 to 24 months. Arch.Med. Res. 2001. V.32 (Suppl. 5). P.468-472.
96. Abe H., Beninger P.R., Ikejiri N., Setoyama H., Sata M., Tanikawa K. Light microscopic findings of liver biopsy specimens from patients withhepatitis type A and comparison with type B. Gastroenterology 1982. V.82. P.938-947.
97. Akriviadis EA, Redeker AG. Fulminant hepatitis A in intravenous drug users with chronic liver disease. Ann. Intern. Med. 1989. V.l 10. P.838-839.
98. Anderson D.A.,Ross BB.C. Morphogenesis of hepatitis A virus: Isolation and characterization of subviral particles. J. Virol. 1990. V.64. P.5284-5289.
99. Andre F.E., Hepburn A., D’Hondt E. Inactivated candidate vaccines for hepatitis A. Progr. Med. Virol. 1990. V.37. P.72-95.
100. Azimi P.H., Roberto R.R., Guralnik J., Livermore Т., Hoag S., Hagens S., Lugo N. Transfusion-acquired hepatitis A in a premature infant with secondary nosocomial spread in an intensive care nursery. Amer. J.Dis. Child. 1986. V. 140(1). P.23-27.
101. BarinF., Denis F., Chotard J., PaulinR., Chiron J.P., MaupasP., Goudeau A., Coursaget P. Early asymptomatic hepatitis A in Senegalese children. Lancet. 1980. V.l. P.212-213.
102. Baroudy B.M., Ticehurst J.R., Miele T.A., Maizel J.V., Purcell R.H., Feinstone S.M. Sequence analysis of hepatitis A virus DNA coding for capsid protein and RNA polymerase. Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 1985. V.82. P.2143-2147.
103. Binn L.N., Bancroft W.H., Lemon S.M., Marchwicki R.H., LeDuc J.W., Trahan C.J., Staley E.C., Keenan C.M. Preparation of a prototype inactivated hepatitis A virus vaccine from infected cell cultures. J. Infect. Dis. 1986. V.153. P.749-756.
104. Юб.Воуег J.L., Klatskin G. Pattern of necrosis in acute viral hepatitis. Prognostic value of bridging subacute hepatic necrosis. N. Engl. Med. 1970. V.283. P.1063-1071.
105. Bradley D.W., McCaustland K.A., Schreeder M.T., Cook E.H., Gravelle C.R Maynard J.E. Multype buoyant densities of hepatitis A virus in cesium chloride gradients. J.Med.Virol 1977. V.l. P.219-226.
106. Chan C.Y., Lee S.-D., Yu M.-I., Wang Y.-J., Chang F.-Y., Lo K.-J. Long term follow-up of hepatitis A vaccinatin in children. Vaccine 1999. V.l7 (Suppl. 4). P.369-372.
107. Cockane E.A. Catarrhal jaundice, sporadic and epidemic, and its relation to acute yellow atrophy of the liver. Q.J.Med. 1912. V.6. P. 209-212.
108. O.Cohen J.I., Ticehurst J.R., Purcell R.H., Buckler-White A., Baroudy B.M. Complete nucleotide sequence of wild-type hepatitis A virus: comparison of different strains of hepatitis A virus and other picornaviruses. J.Virol. 1987. V.61. P.50-59.
109. Cohen J.I., Rosenblum В., Feinstone S.M., Ticehurst J., Purcell R.H. Attenuation and cell culture adaptation of hepatitis A virus (HAV): a genetic analysis with HAV cDNA. J.Virol. 1989. V.63. P.5364-5370.
110. Cook E.H., Bradley D.W., Gravelle C.R., Maynard J.E. Ultrastructural studies of hepatitis A virus by electron microscopy. J.Virol.1976. V.20. P.687-689.
111. Craig A.S., Sockwell D.C., Schaffner W., Moore W., Skinner J.T., Williams I.T., Shaw F.E., Shapiro C.N., Bell B.P. Use of hepatitis A vaccine in a community-wide outbreak of hepatitis A. Clin. Inf. Dis., 1998. V.27. P.531-535.
112. De Chastonay J., Siegl G. Effect of tree known antiviral substances on hepatitis A virus replication. In: Zuckerman A.J. ed. Viral hepatitis and liver disease. New York: Alan R. Liss, 1988. P.956-960.
113. Daemer R.J., Feinstone S.M., Gust I.D. Purcell R.H. Propagation of human hepatitis A virus in African green monkey kidney cell culture: primary isolation and serial passage. Infect.Immun. 1981. V.32. P.388-393.
114. Deinhardt F., Holmes A.W., Capps R.B., Popper H. Studies on the transmission of human viral hepatitis to marmoset monkeys. I. Transmission of disease, serial passages, and description of liver lesions. J.Exp.Med. 1967. V.125. P.673-688.
115. Dienstag J.L., Feinstone S.M., Kapikian A.Z., Purcell R.H. Faecal shedding of hepatitis-A antigen. Lancet 1975. V.l. P.765-767.
116. Emerson S.U., Huang Y.K., McRill C., Lewis M., Shapiro M., London W.T., Purcell R.H. Molecular basis of virulence and growth of hepatitis A virus in cell culture. Vaccine 1992. V.10 Suppl.l. P.36.
117. Fan P.C., Chang M.H., Lee P.I., Safary A., Lee C.Y. Follow-up immunogenicity of an inactivated hepatitis A virus vaccine in healthy children: results after 5 years. Vaccine 1998. V.l6. P.232-235.
118. Feinstone S.M., Kapikian A.Z, Purcell R.H. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness. Science 1973. V.182. P.1026-1028.
119. Fishman R.H.B. Hepatitis A for Israeli children. Lancet 1998. V.352. P.888.
120. Giacoia G.P., Kasprisin D.O. Transfusion-acquired hepatitis A. South. Med. J. 1989. V.82. P.1357-1360.
121. Glikson M., Galun E., Oren R., Tur-Kaspa R., Shouval D. Relapsing hepatitis A. Review of 14 cases and literature survey. Medicine 1992. V.71. P.14-23.
122. Graff J., Normann A., Feinstone S.M., Flehmig B. Nucleotide sequence of wild-type hepatitis A virus GBM in comparison with two cell culture-adapted variants. J.Virol. 1994. V.68. P.548-554.
123. GuptaH., Tandon B.N., Sriramachari S., Joshi Y.K., IyengerB. Animal transmission of enteric non-A, non-B hepatitis infection to Macaca mulatta by fecal-oral route. Indian J. Med. Res. 1990. V.91. P.87-90.
124. Gust I.D., Lehmann N.I., Dimitrakakis M. A seroepidemiologic study of infection with HAV and HBV in five Pacific Islands. Amer. J.Epidemiol. 1979. V.110. P.237-242.
125. Hadler S.C., Webster H.M., Erben J.J., Swanson J.E., Maynard J.E. Hepatitis A in day-care centers. A community-wide assessment. N. Engl. J. Med. 1980. V.302. P.1222-1227.
126. Hollinger F.B., Ticehurst J.R. Hepatitis A virus. In: Fields B.N., Knippe D.M., Howley P.M., et al. Ed. Virology. 3-d edition. Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia, 1996. P.2831-2843.
127. Homey J.T., Galambos J.T. The liver during and after fulminant hepatitis. Gastroenterol. 1977. V.73. P.639-645.134.1nnis B.L., Snitbhan R., Kunasol P., Laorakpongse Т., Poopatanakool W., Kozik C.A., Suntayakorn S., Suknuntapong Т., Safary A.,
128. Tang D.B., et al. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA 1994. V.271. P.1328-1333.
129. Irwin D.J., Millership S. Control of a community hepatitis A outbreak using hepatitis A vaccine. Comm. Dis. Pub. Health, 1999. V.2 (Suppl.3). P. 184-187.
130. Jansen R.W., Siegl G., Lemon S.M. Molecular epidemiology of human hepatitis A virus defined by an antigen-capture polymerase chain reaction method. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V.87. P.2867-2871.
131. Kaic В., Borcic В., Ljubicic M., Brkic I., Mihaljevic I. Hepatitis A control in a refugee camp by active immunization. Vaccine 2001. V.19 (Suppl. 27). P.3615-3619.
132. Karron R.A., Daemer R., Ticehurst J., D’Hondt E., Popper H., Mihalik K., Phillips J., Feinstone S., Purcell R.H. Studies of prototype live hepatitis A virus vaccines in primate models. J. Infect. Dis. 1988. V.157. P.338-345.
133. Karvountzis G.G., Redeker A.G., Peters R.L. Long term follow-up studies of patients surviving fulminant viral hepatitis. Gastroenterol. 1974. V.67. P.870-877.
134. Keefe EB. Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis В and other chronic liver diseases? Am. J. Gastroenterol. 1995. V.90 P.201-205.
135. Klein B.S,. Michaels J.A,. Rytel M.W., Berg K.G., Davis J.P. Nosocomial hepatitis A. A multinursery outbreak in Wisconsin. JAMA. 1984. V.252. P.2716-2721.
136. Lemon S.M. Binn L.N. Incomplete neutralization of hepatitis A virus in vitro due to lipid-associated virions. J. Gen. Virol. 1985. V.66. P.2501-2505.
137. Lemon S.M., Murphy P.C., Smith A., Zou J., Hammon J., Robinson S., Horowitz B. Removal/neutralization of hepatitis A virus duringmanufacture of high purity, solvent/detergent factor VIII concentrate. J. Med. Virol. 1994. V.43. P.44-49.
138. Linder N., Karetnyi Y.V., Kuint J., Mendelson E., Dagan R. Symptomatic hepatitis A virus infection during the first year of life. Pediatr. Infect. Dis. J. 1995. V.14. P.628-629.
139. Locarnini SA. Coulepis AG. Kaldor J. Gust ID. Coproantibodies in hepatitis A: detection by enzyme-linked immunosorbent assay and immune electron microscopy. J. Clin. Microbiol. 1980. V.l 1. P.710.
140. Lopalco P.L., Salleras L., Barbuti S., Germinario C., Bruguera M., Buti M., Domingues A. Hepatitis A and В in children and adolescents-what can we learn from Puglia (Italy) a.id Catalonia (Spain) Vaccine 2001. V.l9. P.470.
141. Maneerat Y., Clayson E.T. Myint K.S. Young G.D. Innis B.L. Experimental infection of the laboratory rat with the hepatitis A virus. J. Med. Virol. 1996. V.48. P.121-J28.
142. Mao J.S., Dong D.X., Zhang H.Y., Chen N.L., Zhang X.Y., Huang H.Y., Xie R.Y., Zhou T.J., Wan Z.J., Wang Y.Z., et al. Primary study of attenuated live hepatitis A vaccine (H2 strain) in humans. J. Infect. Dis. 1989. V.159. P.621-624.
143. Mason J.O., Mclean W.R. Infectiuos hepatitis traced to the consumption of raw oysters: an epidemiological study. Am. J. Hyg. 1973. V.142. P.276-282.
144. Maynard J.E., Bradley D.W., Hornbeck C.L., Fields R.M., Doto I.L., Hollinger F.B. Preliminary serologic studies of antibody to hepatitis Avirus in populations in the United States. J.Infect. Dis. 1976. V.l34. P.528-530.
145. Mourani S., Dobbs S.M., Genta R.M., Tandon A,K., Yoffe B. Hepatitis A virus-associated cholecystitis. Ann.Int. Med. 1994. V.l20. P.398-400.
146. Noble R.C., Kane M.A., Reeves S.A. Roeckel I. Posttransfusion hepatitis A in a neonatal intensive care unit. JAMA. 1984. V.252. P.2711-2715.
147. Prevention of Hepatitis A through active or passive immunization: recommendation of the advisory committee on immunization practices. MMWR, 1999. V.48 (RR12). P.l-37.
148. Provost P.J., Bishop R.P., Gerety R.J., Hilleman M.R., McAleer W.J., Scolnick E.M., Stevens C.E. New findings in live, attenuated hepatitis A vaccine development. J. Med. Virol. 1986. V.20. P. 165-175.
149. Ruddy S.J., Johnson R.F., Mosley J.W., Atwater J.B., Rossetti M.A., Hart J.C. An epidemic of clam-associated hepatitis. JAMA. 1969. V.208. P.649-655.
150. Saunders S.J., Seggie J., Kirch R.E. Terblanche J
