Гепатоцеллюлярный рак на фоне цирроза печени

Гепатоцеллюлярный
рак (ГЦК,
гепатома, печёночно-клеточный рак) —
злокачественная опухоль печени,
развивающаяся из гепатоцитов. На долю
гепатоцеллюлярного рака приходится
80—90% первичных опухолей печени.

Эпидемиология

В
мире, по данным ВОЗ, гепатоцеллюлярный
рак занимает по частоте 5-е место у мужчин
и 8-е место у женщин среди всех
злокачественных новообразований.
Заболеваемость с каждым годом немного
снижается. Мужчины страдают в 2 раза
чаще; средний возраст больных —50 лет.

Этиология
Существенная
роль в развитии ГЦК отводится хрониче
ским заболеваниям печени, связанным с
вирусами гепатита В, С, D и алкоголизмом.
Хронические
вирусные гепатиты С и В — важнейшие
факторы риска развития гепатоиеллюлярного
рака. Вирусы гепатита В или С выявляют
у 80% больных с этой опухолью. В хр. 11
злокачественных клеток часто обнаруживают
последовательность нуклеотидов,
характерную для генома вируса гепатита
В, которая может передаваться как
доминантный признак (114550, 11р 14—pi3,
ген HVBS1).
Клинические
и эпидемиологические данные свидетельствуют
о том, что вирус гепатита С более
канцерогенен, чем вирус гепатита В. ВГС
с генотипом lb встречается наиболее
часто и является ответственным за
развитие ГЦК. К редким причинам развития
карциномы относятся оральные контрацептивы,
рентгеноконтрастные вещества,
канцерогенные микотоксины, в частности
присутствие в пищевых продуктах
афлатоксина. Наличие цирроза повышает
риск развития опухоли в сотни раз. Более
чем в 80 % случаев злокачественная
трансформация наблюдается в цирротически
измененной печени. Около 80 % всех случаев
заболевания ассоциированы с циррозом
печени.

Приблизительно
в 60—90% случаев опухоль развивается на
фоне цирроза печени (особенно крупноузловой
формы), при этом рак печени развивается
у 5% больных циррозом. Менее распространённые
этиологические факторы — гемохроматоз,
шистосомоз и другие паразитарные. В
ряде случаев печёночно-клеточный рак
развивается после воздействия некоторых
канцерогенов (полихлорированные
дифенилы, хлорированные углеводородные
растворители), хлорсодержащие пестициды
и некоторые органические
соединения.

Распространенность.
По частоте развития ГЦК занимает 8-е
место в мире. Среди злокачественных
новообразований печени на ее долю
приходится 80-90 % всех первичных
злокачественных опухолей данной
локализации. Заболеваемость ГЦК у мужчин
находится на 5 месте после рака легкого,
желудка, предстательной железы и
колоректального рака; у женщин — на 8-м
месте после рака молочной железы, шейки
матки, колоректального рака, рака
легкого, желудка, яичника и тела матки.
В России частота ГЦК у мужчин занимает
16-е место, а у женщин — 15-е. Частота развития
карциномы постоянно возрастает со
второй половины XX в., в связи с увеличением
числа больных вирусными гепатитами.
Отмечается прогрессивный сдвиг частоты
развития ГЦК в сторону молодого возраста.

Патогенез
(что происходит?) во время Гепатоцеллюлярной
карциномы (гцк):

Развитие
первичного рака печени на фоне цирроза
связано с регенераторнопролиферативными
процессами. Обнаружено, что вирус
гепатита В определяется непосредственно
в опухоли печени, а вирион вируса — в
геноме гепатоцеллюлярной карциномы.
Установлено, что факторами риска в
развитии печеночноклеточной карциномы
у больных хроническими вирусными
гепатитами являются возраст старше 50
лет, мужской пол, низкий уровень виремии,
генотипы 2а, 2b, lb вируса, высокая активность
процесса по морфологическим признакам,
портальная гипертензия, накопление
железа в тканях печени. В развитии
гепатокарциномы, помимо гепатотропных
вирусов В, С, G и F, важная роль отводится
иммуногенетическим факторам
(преимущественная уязвимость мужчин),
несбалансированному питанию с дефицитом
животного белка, повторным травмам
печени. В качестве предраковых состояний
в настоящее время рассматриваются
аденоматозная гиперплазия или
диспластические узлы.

К
факторам риска развития ГЦК относятся:

мужской
пол;
возраст старше 50 лет;
повышение
билирубина;
уменьшение протромбинового
времени;
расширение вен пищевода;
повышение
афетопротеина;
дисплазия
гепатоцитов.
Некоторые исследователи
в качестве дополнительных факторов
риска рассматривают наличие HBsAg, HCVAb,
злоупотребление алкоголем, повышение
АлАТ.

К
группе с низким риском развития ГЦК
относятся больные с аутоиммунными
заболеваниями, болезнью
Вестфаля-Вильсона-Коновалова.

Клиническая
картина
С
момента инфицирования гепатотропным
вирусом примерно через 10 чет развивается
хронический гепатит, через 20 лет — цирроз
печени, через 30 лет — ГЦК. Развитие
первичного рака печени следует подозревать
у пациентов с цирозом печени при резком
снижении ее функции, развитии острых
осложнений (асцит, энцефалопатия,
кровотечение из варикозно рас ширенных
вен, желтуха) или при появлении болей в
верхней часл живота и лихорадке. ГЦК,
обусловленная HCV, чаще носит мульт
факторный характер. Ей свойственно
более медленное течение, че ГЦК другой
этиологии. Выделяют узловые и диффузные
формы роста карциномы. Клиническая
картина при ГЦК, развивающейся на фоне
неизмененной циррозом ткани печени,
характеризуется коротким анамнезом и
неспецифической симптоматикой,
прогрессирующей слабостью, кахексией,
иногда адинамией и лихорадкой. Уже в
начале заболевания появляются чувство
тяжести и давления в эпигастральной
области, постоянная и умеренная боль в
правом подреберье, изредка она бывает
приступообразной. Печень быстро
увеличивается, нередко это замечают
сами больные. Край печени плотный и
неровный Гепатомегалия и пальпируемая
опухоль, наряду с болями в верхних
отделах живота,- постоянные и наиболее
частые клинические признаки
гепатоцеллюлярного рака печени. Желтуха,
асцит и расширение поверхностных вен
живота относятся к поздним симптомам
рака Больные жалуются на ощущение
тяжести, давление в правой половине
живота, диспепсические расстройства,
быстропрогрессирующее похудение,
лихорадку, бледносерый («землистый»)
оттенок кожных покровов.

Кроме
типичного течения, различают первичный
рак печени, протекающий по типу острого
лихорадочного заболевания, и малосимптомную
форму первичного рака печени

Особым
подтипом ГЦК является фиброламеллярная
карцинома, встречающаяся у пациентов
без цирроза печени или предшествующей
вирусной инфекции. В странах западного
полушария она составляет около 15 % ГЦК.

Описаны
паранеопластические феномены,
гиперхолестеринемия, гиперкальциемия,
гипогликемия, гипокалиемия, эритроцитоз,
кожная порфир ия.

Отсутствие
метастазирования является характерной
особенностью ГЦК.

Печёночно-клеточный
рак развивается в виде одного и реже
нескольких узлов. Характерен местный
инвазивный рост, особенно часто опухоль
прорастает в диафрагму. Наиболее частые
клинические проявления — тупая ноющая
боль в правом верхнем квадранте живота,
общее недомогание, лихорадка, в поздних
стадиях — желтуха.

Отдалённые
метастазы чаще всего обнаруживаются в
лёгких (до 45% случаев). Увеличение печени
выявляют в 88% случаев, похудание — в
85%, болезненное опухолевидное образование
в брюшной полости — в 50%, признаки
печёночной недостаточности — в 60%. У
10—15% пациентов возникает внутрибрюшное
кровотечение и развивается шок. Возможны
эндокринные нарушения (например, синдром
Кушинга) как следствие секреции
опухолевыми клетками гормоноподобных
веществ.

Диагностика
Особенности
диагностики. При раке печени выявляют
токсическую зернистость эритроцитов,
лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение
СОЭ. Имеются указания, что повышение
при II фракций изоферментов ЩФ характерны
для холангиоцеллюлярного, а II и III фракций
— для гепатоцеллюлярного рака печени.
Диагностическую ценность имеет
исследование крови на наличие
раковоэмбрионального антигена.
Инструментальные методы: радионуклидное
исследование печени более чем в 90 %
случаев дает картину дефекта паренхимы
УЗИ позволяет заподозрить ГЦК в 80-90 %
случаев. Отбор больных для уточнения
диагноза не унифицирован Обнаружение
гипоили гиперэхогенных узлов должно
настораживать в отношении ГЦК. Около
половины узлов диаметром до 1 см не имеют
опухолевой природы. В этих случаях
рациональным является динамическое
наблюдение каждые 3 мес, а при увеличении
размеров узла диаметром более 1 см
использование дополнительных методов
исследования. Отсутствие роста узла в
указанный период не исключает его
злокачественной природы, поскольку для
увеличения размеров ГЦК иногда требуется
более 1 года. Если диаметр узла не
превышает 2 см, рекомендуется проведение
биопсии печени, поскольку в подобных
ситуациях УЗИ и определение уровня AFP
недостаточно точно для отличия ГЦК от
доброкачественных опухолей. Точность
морфологической диагностики повышается
при одновременном проведении
цитологического и гистологического
исследований. При опухолях диаметром
более 2 см УЗИ и другие методы
инструментального визуального
исследования позволяют диганостировать
ГЦК без проведения биопсии. Диагностика
опухоли затруднена при наличии цирроза
печени. Компьютерная томография менее
информативна и применяется при наличии
какихлибо диагностических сомнений.
Лапароскопия позволяет выявить большой
узел или занятую опухолью долю печени
при массивном раке. При помощи селективной
целиакографии можно визуализировать
сосуды, плотно охватывающие опухоль.

Дифференциальную
диагностику необходимо проводить со
вторичными опухолями печени, циррозом
печени, очаговыми поражениями печени.

Из
изменений лабораторных показателей
при раке печени могут отмечаться
повышение активности щелочной фосфатазы,
увеличение СОЭ, анемия, гипогликемия,
гиперкальциемия, дисфибриногенемия.

При
УЗИ, КГ, МРТ, диагностической лапароскопии
с биопсией диагноз удаётся установить
у 90% больных. Минимальный диагностируемый
размер опухоли — 1 см. Для ранней
диагностики заболевания у пациентов
из группы риска желательно определить
а-фетопротеин в крови (концентрация
маркёра повышается в 70—90% случаев), а
также активность щелочной фосфатазы.

На
практике наиболее часто приходится
проводить дифференциальный диагноз
между гепатоцеллюлярным раком и
метастатическими опухолями печени.
Клиническая картина и данные лучевых
методов диагностики могут быть схожи.
Наиболее информативным методом в данном
случае является пункционная биопсия
печени под контролем УЗИ
или КТ.
При неоднозначной морфологической
картине используют иммуногистохимическое
исследование: в пользу первичного рака
печени свидетельствуют экспрессия
а-фетопротеина и цитокератина-20.

Лечение
ГЦК:

Хирургическое
вмешательство целесообразно при
массивной форме рака, когда опухоль
растет в виде солитарного узла и
выполняется только у 20 % пациентов.

Современным
и эффективным методом лечения первичной
карциномы печени является полная или
частичная резекция, ортотопическая или
полная трансплантация печени. Резекция
и трансплантация печени и чрескожные
методы лечения позволяют достичь
относительно высокой частоты полного
эффекта лечения и классифицировать
указанные методы как эффективные. Данные
методы улучшают течение болезни,
пролонгируют выживаемость больных с
одиночными узлами диаметром менее 5 см
или не более трех узлов диаметром менее
3 см. После резекции доли печени около
50 % оперированных больны живут около
года. Использование адекватного отбора
пациентов с ГЦК позволяет увеличить
5-летнюю выживаемость до 50% у больных с
нормальной концентрацией билирубина
без портальной гипертензии — до 70 %.
Главная проблема резекции в сравнении
с трансплантацией состоит в высокой
частоте рецидивов, которая превышает
50 % в течение 3 лет и 70 % — в течение 5 лет.

В
лечении карциномы используются
эмболизация печеночной артерии
желатиновой пеной, что приводит к некрозу
опухоли за счет блокирования ее
васкуляризации, а также ортотопическая
(предварительно удаляют собственную
печень реципиента и пересаживают на ее
место трансплантат) трансплантация
печени.

Химиотерапия
наиболее эффективна при введении
препаратов в печеночную артерию или
пупочную вену, снабжающие зону опухоли
Для этой цели после катетеризации
указанных сосудов чаще всего применяется
инфузионная терапия. В настоящее время
в качестве лекарственных препаратов
используются митосанктрон, адриамицин,
митомицин С, цисплатин, подкожные
инъекции этанола, интерфероны. Применяют
чрескожные инъекции этанола, индуцирующие
некроз опухоли в результате денатурации
белка, клеточной дегидротации и окклюзии
мелких сосудов. Метод эффективен при
опухолях диаметром до 3 см, когда полный
эффект может наблюдаться в 80 % случаев.
Инъекции этанола считаются стандартным
методом, с которым по эффективности
могут сравниться радиочастотная,
микроволновая, лазерная терапии и
криотерапия.

Стратегия
генной терапии включает лекарственную
сенсибилизацию с исполъзванием
«суицидных» генов, генетическую
иммунотерапию, защиту нормальных тканей
путем трансфера генов лекарственной
полирезистентности, генную защиту
(трансфер геновсупрессоров опухолей),
подавление онкогенов и вмешательство
с целью изменения биологии опухоли
(антиангиогенез).

Установлено,
что количество антиопухолевых
цитотоксических лимфоцитов выше при
ГЦК с хорошим прогнозом. Неспособность
иммунной системы элиминировать опухолевые
клетки определяется по отсутствию
распознаваемых опухолевых антигенов,
с их неспособностью стимулировать
эффективный иммунный ответ. Стимуляция
продукции антиопухолевых цитотоксических
лимфоцитов может осуществляться
посредством цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6,
ИЛ-7, ИЛ-12, интерферону, ФНО-а,
гранулоцитарномоноцитарный
колониестимулирующий фактор).

Прогноз

Прогноз
неблагоприятный. При отсутствии
адекватной терапии выживаемость
составляет около 4 мес Прогноз при
фибролателлярной ГЦК лучше, чем при
остальных формах, а 5летняя выживаемость
после резекции печени составляет 40-50
%.

Литератуа:

1.
Окороков А.Н. Диагностика болезней
внутренних органов : практ. рук. В 9 т. Т.
2 / А.Н. Окороков. М.: Медицинская литература,
2001. 502 с.
2. Шувалов Е.П. Антонов М.М.
Инфекционные болезни
1999г.
https://fzoz.ru/bolezni/gepatotsellyulyarnaya-kartsinoma-gtsk
https://www.chemoemboli.ru/node/374
https://rudocs.exdat.com/docs/index-211678.html
https://oncoportal.net/illness/seek/id/104.html

Цитируемая
литература

[1] Lee WM. Hepatitis
B virus infection. New Engl J Med 1997;337:1733–45.

[2]
Hoofnagle JH, Lau D. New therapies for chronic hepatitis B. J Viral
Hepat 1997;4:41–50.

[3] Hoofnagle JH, di Bisceglie AM. The
treatment of chronic viral hepatitis. New Engl J Med
1997;336:347–56.

[4] Peters M, Vierling J, Gershwin ME,
Milich D, Chisari FV, Hoofnagle JH. Immunology and the liver.
Hepatology 1991;13:977–94.

[5] Lai CL, Chien RN, Leung NW,
Chang TT, Guan R, Tai DI, Ng KY, Wu PC, Dent JC, Barber J, Stephenson
SL, Gray DF. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B.
Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. New Engl J Med
1998;339:61–8.

[6] Chisari FV. Hepatitis B virus
immunopathogenesis. Annu Rev Immunol 1995;13:29–60.