Hcv ассоциированного цирроза печени

За последнее 10-летие отмечено нарастание частоты цирроза печени (ЦП) среди больных хроническим гепатитом С. Больные компенсированным и декомпенсированным ЦП имеют высокий риск «печеночной» смерти, развития гепатоцеллюлярного рака печени и представляют сложную для лечения когорту пациентов, в которой современная терапия прямыми противовирусными препаратами должна проводиться незамедлительно. Представлены рекомендуемые мировым сообществом гепатологов и отечественными исследователями современные схемы лечения вирусного ЦП.

Рост частоты цирроза печени (ЦП) среди больных хроническим гепатитом С (ХГС) обусловлен высокой распространенностью и ежегодной заболеваемостью HCV-инфекцией пациентов с сопутствующими заболеваниями (ко-инфекция, ВИЧ, HBV, ожирение, алкогольный стеатоз и стеатогепатит и неалкогольный стеатогепатит в рамках распространенной в популяции жировой болезни печени, сахарный диабет, синдром перегрузки железом), приводящих к быстрому прогрессированию фиброза печени. Кроме того, естественное течение ХГС с пиком заболеваемости в России в 1990–1995 гг. привело к формированию ЦП в среднем у 20–30% больных в течение 20–30 лет хронической инфекции, а в группах риска вероятность развития ЦП повышается до 56% [1–3]. Число больных ЦП увеличивается также за счет использования неудачной в прошлом схемы лечения интерферонами (до 50% рецидива ХГС с исходом в дальнейшем в ЦП, до 85% рецидива инфекции при наличии ЦП) и сложных схем терапии иммунодепрессантами и генно-инженерными биологическими препаратами в ревматологии, онкологии, гематологии, трансплантологии инфицированных HCV пациентов. Бессимптомные варианты течения HCV-инфекции, в т.ч. на стадии ЦП, способствуют его позднему распознаванию и росту других глобальных проблем – декомпенсированного ЦП и гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). Отсутствие настороженности со стороны врачей общей практики и «узких» специалистов также способствует увеличению числа больных ЦП. Достижения молекулярной биологии последних лет позволили изучить цикл вируса гепатита С в инфицированных гепатоцитах и уточнить основные белки вируса, обеспечивающие его выживание. В свою очередь высокотехнологичные терапевтические стратегии сделали доступными в реальной клинической практике последних трех лет прямые противовирусные препараты (ПВП), направленные на ингибирование ключевых белков репликации (см. рисунок): NS3/4 протеазы, NS5A белка, NS5B полимеразы вируса, и внедрить в клиническую практику безинтерфероновые режимы лечения ХГС, что значительно повысило эффективность противовирусной терапии (ПВТ). Комбинации ПВП, направленные на ингибирование различных белков вируса гепатита С, стали основой ПВТ последних трех лет в связи с высоким вирусологическим ответом, хорошей переносимостью, легкостью использования в реальной клинической практике, а также отсутствием нежелательных явлений лечения. В настоящее время основные усилия исследователей направлены на создание лекарственных средств, высокоэффективных и безопасных для больных компенсированным и декомпенсированным ЦП, а также трудной категории пациентов с ВИЧ-инфекцией, хронической болезнью почек, внепеченочными проявлениями, криоглобулинемическим васкулитом, HCV-ассоциированной В-клеточной лимфомой и рецидивом HCV-инфекции в трансплантате. Рекомендации по лечению ПВП после первого их применения в 2011 г. обновляются и уточняются дважды в год после конгрессов гепатологов в Европе (EASL) и США (AASLD) [6, 7]. Выбор терапии ЦП определяется генотипом вируса, т.к. большинство ПВП моногенотипные и направлены на 1-й или 2–3-й генотипы вируса. Если у пациента 1-й генотип HCV, исследуются субтипы 1а и 1b, которые могут изменить тактику лечения. Проводится оценка стадии фиброза неинвазивными методами (эластометрия печени) и степени компенсации цирроза по шкале Чайлд–Пью (класс А, В, С). Для больных декомпенсированным ЦП рассчитывается сумма баллов по шкале MELD. Необходимо также выявить сопутствующие заболевания (коморбидность) и уточнить их лечение, т.к. ряд лекарственных препаратов взаимодействует с ПВП и может резко снижать их эффективность [6, 7]. Межлекарственные взаимодействия при применении ПВП представлены на постоянно обновляемых информационных ресурсах в Интернете [6]. Следует помнить о правилах, выработанных еще при интерфероновых режимах ПВТ: пациенты с ЦП и F3-стадией фиброза подлежат «незамедлительной» терапии в связи с риском «печеночной» смерти и ГЦР, обязательной ПВТ подлежат также больные F2-стадией фиброза по шкале METAVIR [6, 7]. Всем пациентам c вирусным ЦП необходимо проводить тщательное динамическое наблюдение в ходе ПВТ, особенно в отношении анемии при дополнительном назначении (РБВ), печеночно-клеточной функции (, холестерин, протромбин, холинэстераза, общий и прямой билирубин) при лечении декомпенсированного ЦП.

В июле и сентябре 2016 г. опубликованы последние рекомендации EASL и AASLD по лечению ЦП при ХГС, что легло в основу информации по выбору оптимального лечения вирусного цирроза печени в мире и в нашей стране (табл. 1–4).

Все рекомендуемые схемы лечения ПВП для 1-го генотипа вируса имеют высокую степень доказательности эффективности. Основной терапевтической схемой у первичных нелеченых пациентов с компенсированным ЦП при 1-м генотипе вируса является комбинация (Соф) 400 мг и ледипасвира (Лед) 90 мг в одной таблетке 1 раз в день утром во время еды в течение 12 недель. При 1а-генотипе вируса лечение комбинацией Соф+Лед первичных пациентов в течение 12 недель комбинируют с РБВ, рассчитанным по весу пациента: 75 кг–1200 мг/сут (степень доказательности А1). При плохой переносимости РБВ или противопоказаниях к нему рекомендована терапия Соф+Лед при 1а-генотипе в течение 24 недель (степень доказательности В1). Комбинация Соф+Лед+РБВ на протяжении 12 недель показана также больным компенсированным ЦП с классом А по Чайлду–Пью, 1а-генотипом и наличием исходных мутаций резистентности (МР) NS5A (если они исследованы) к Лед в позициях M28A/G/T, Q30E/G/H/K/R, L31M/V, P32L/S, H58D и/или Y93C/H/N/S. Пациенты с 1а-генотипом без данных мутаций могут получать лечение Соф+Лед без РБВ с планируемым достижением устойчивого вирусологического ответа (УВО) на 12-й неделе (в 97% случаях) [6].

Наиболее оптимальным режимом лечения компенсированного ЦП при 1-м, 2-, 3-м генотипах HCV в настоящее время считается комбинация двух пангенотипных препаратов: Соф 400 мг и велпатасвира (Вел) 100 мг в одной таблетке 1 раз в день во время еды 12 недель без РБВ: УВО на 12-й неделе достигается в 99% случаев [6]. Лечение компенсированного ЦП с 1-м генотипом вируса Соф 400 мг+даклатасвиром (Дак) 60 мг в режиме 1 раз в день во время еды проводится в течение 24 недель в комбинации с РБВ, рассчитанным по весу 75 кг 1000/1200 мг, или без РБВ на усмотрение врача, оценивающего факторы прогноза ответа на ПВТ. УВО на 12-й неделе у пациентов с 1а-генотипом HCV достигается в 76% случаев, получающих комбинированную терапию Соф+Дак+РБВ в течение 24 недель, и у 100% пациентов с 1в-генотипом вируса, однако долгосрочный прогноз не оценен. В любом случае риск появления резистентности к ингибитору неструктурного белка 5А (NS5A) может обусловить неудачу терапии, в связи с чем всем пациентам с 1а-генотипом и ЦП рекомендован 24-недельный курс ПВТ в комбинации с РБВ [7].

3D-терапия (Викейра Пак) фиксированными дозами паритапревира (Пар) 75 мг, усиленного (Р) 50 мг, в комбинации с омбитасвиром 12,5 мг в одной таблетке (2 таблетки утром) в комбинации с дасабувиром (Дас) 250 мг дважды в день во время еды (суточная доза – 150/100/50 мг и 500 мг соответственно) и РБВ по весу 75 кг 1000/1200 мг 24 недели у пациентов с компенсированным ЦП и 1а-генотипом HCV позволяет достигать УВО на 12-й неделе 94% пациентов, 12-недельный курс лечения характеризовался УВО на 12-й неделе у 89% пациентов [8]. Рекомендации по лечению больных с 1-м генотипом вируса Викейрой Пак зависят от степени компенсации ЦП: при компенсированном ЦП, класс A по Чайлду–Пью 3D-терапия рекомендована; при декомпенсированном ЦП, класс В и С по Чайлду–Пью противопоказана. При 1-м генотипе HCV 3D-терапия в течение 12 недель без РБВ характеризуется достижением УВО на 12-й неделе у 89–96,7% пациентов [8, 9]. Пациенты с компенсированным ЦП должны быть информированы о редком нежелательном явлении (НЯ) – декомпенсации ЦП с быстрым нарастанием уровня билирубина и трансаминаз сыворотки и подлежат тщательному динамическому мониторингу ПВТ.

Гразопревир (Граз) 100 мг и элбасвир (Элб) 50 мг в одной таблетке 1 раз в день 12 недель без РБВ рекомендованы для пациентов с 1в-генотипом вируса. Если нет данных о мутациях резистентности к NS5A региону вируса, то при 1а-генотипе ориентируются на вирусную нагрузку (ВН): при ВН >800 тыс. МЕ/мл лечение проводят в течение 16 недель с РБВ по весу 75 кг 1000/1200 мг, при виремии ≤800 тыс. МЕ/мл длительность терапии 12 недель без РБВ. При наличии исходных мутаций резистентности к Элб в зоне NS5A (М28А/G/T, Q30D/E/G/H/K/L/R, L31F/M/V, H58D и/или Y93C/H/N/S) пациенты ЦП с 1а-генотипом вируса и высокой ВН >800 тыс. МЕ/мл получают лечение 16 недель с РБВ по весу. Без мутаций резистентности и при низкой вирусной нагрузке

В Рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) для пациентов с компенсированным ЦП с 1-м генотипом вируса рекомендована также терапия (Сим) 150 мг/сут и Соф 400 мг/сут с или без РБВ, рассчитанным по весу 75 кг 1000/1200 мг, в течение 24 недель в отсутствие клинически значимой мутации резистентности Q80K. Эффективность ПВТ достигает 95–97% [7]. Не рекомендуется исследование мутаций резистентности до начала терапии ПВП. Встречаемость исходных мутаций NS5A составляет 10–15% при 1-м генотипе и обусловливает снижение активности NS5A ингибиторов более чем в 5 раз при 1а-генотипе вируса и наличии клинически значимых мутаций резистентности в позициях М28,Q30, L31и Y93, выявляемых у 5–10% пациентов [7]. Тестирование вариантов резистентности перед выбором схемы лечения обсуждается в отдельных группах: при наличии длительно существующих HCV-инфекции и ЦП, отсутствии эффекта от предшествовавшей ПВТ, в т.ч. с использованием ПВП 1-го поколения. Преодоление резистентности возможно комбинацией различных ПВП, в т.ч. с РБВ, и увеличением длительности терапии до 24 недель.

У пациентов с компенсированным ЦП С и генотипом-2 наиболее эффективной схемой ПВТ является комбинация Соф+Вел 12 недель без РБВ с достижением УВО на 12-й неделе в 99–100% случаев. Данная схема лечения не зависит от мутаций резистентности ключевых белков вируса NS5A и NS5B [6, 7]. Альтернативной схемой ПВТ при компенсированном ЦП является комбинация Соф+Дак без РБВ в течение 16 или 24 недель в зависимости от коморбидности.

ПВТ компенсированного ЦП с 3-м генотипом HCV у первичных (нелеченых) больных проводится комбинацией Соф+Вел +PБВ 12 недель, учитывая возможный риск Y93-мутаций резистентности в этой группе пациентов. УВО на 12-й неделе в клинических исследованиях достигается в 93% случаев. При непереносимости или наличии противопоказаний к назначению РБВ лечение Соф+Вел проводится в течение 24 недель [7]. Альтернативное лечение компенсированного ЦП с 3-м генотипом HCV Соф+Дак+РБВ по весу в течение 24 недель.

В России для лечения компенсированного ЦП при 1-м генотипе HCV зарегистрированы Соф+Дак, Соф+Сим, Дак+асунапревир (Асун), 3D-терапия Пар/р+омбитасвир+Дас. Доступными в реальной клинической практике в связи с трудностями, обусловленными поставками в аптечную сеть, являются лишь две схемы лечения компенсированного ЦП в исходе ХГС: Дак 60 мг один раз в день+Асун 100 мг 2 раза в день во время еды 24 недели и 3D-терапия Викейрой Пак, применяемая согласно рекомендациям EASL и AASLD [10, 12–14]. Терапия Дак+Асун проводится 24 недели без РБВ при ЦП с 1b-генотипом HCV. Эффективность данной схемы лечения при компенсированном ЦП достигает 91% у ранее не леченных больных. Пациенты с неэффективностью предыдущей двойной ПВТ или имевшие в прошлом непереносимость и/или противопоказания к назначению терапии интерферонами имели УВО на 12-й неделе в 82 и 83% случаев соответственно. УВО на 12-й неделе в различных группах пациентов отмечен вне зависимости от таких исходных характеристик пациентов, как возраст, пол, раса, генотип ИЛ28В: эффективность у пожилых пациентов (старше 65 лет) составила 100% [12, 13]. В отсутствие клинически значимых исходных мутаций резистентности NS5A участка вируса в позиции Y93 и L31 УВО на 12-й неделе достигают 93,5–98% пациентов [12, 13]. Компенсированный ЦП не влияет на эффективность ПВТ, но при декомпенсированном ЦП, класс В и С по Чайлду–Пью, комбинация Дак+Асун противопоказана [14].

Доступных комбинаций ПВТ для лечения пациентов с ЦП и 3-м генотипом вируса С в настоящий момент в РФ нет в связи с отсутствием Соф в аптечной сети.

Лечение пациентов с декомпенсированным ЦП с наличием показаний к ортотопической трансплантации печени (ОТП) или без них без ГЦР представлено в табл. 4. Безынтерфероновый режим – единственно возможное лечение в этой группе больных печеночно-клеточной недостаточностью (менее 18–20 баллов по шкале MELD) и у пациентов после трансплантации печени. ПВТ проводится незамедлительно, доза РБВ первоначально может быть 600 мг с подбором переносимой дозы в последующем. При декомпенсированном ЦП не используются ингибиторы протеазы NS3/4A.

Пациентам с компенсированным ЦП и ГПЦ, находящимся в листе ожидания ОТП, показана незамедлительная ПВТ до проведения ОТП по общим рекомендациям для пациентов с компенсированным ЦП без ГЦР. Пациентам с рецидивом HCV-инфекции после ОТП и компенсированным или декомпенсированным ЦП (классы А, В, С по Чайлду–Пью) при 1-м и 2-м генотипах HCV рекомендована комбинация Соф+Вел+РБВ в течение 12 недель. При 3-м генотипе комбинация Соф+Вел+РБВ рекомендована к применению в течение 24 недель. Необходимость в РБВ для лечения рецидива HCV-инфекции после ОТП при компенсированном ЦП (класс А по Чайлду–Пью) не продемонстрирована и нуждается в дальнейшем изучении [6]. Стартовая доза РБВ при декомпенсированном ЦП может быть 600 мг в зависимости от уровня гемоглобина и степени тяжести ЦП с постепенным подбором переносимой дозы. При непереносимости РБВ или наличии противопоказаний к его применению в отношении пациентов с декомпенсированным ЦП рекомендованы Соф+Вел и Соф+Дак в течение 24 недель без РБВ.

Пациенты с декомпенсированным ЦП (классы В и С по Чайлду–Пью) в отсутствие показаний к ОТП должны наблюдаться в специализированных центрах. При ЦП с 1-м генотипом вируса рекомендованы Соф+Лед+РБВ, Соф+Вел+РБВ, Соф+Дак+РБВ в течение 12 недель. При 2-м генотипе HCV применяют Соф+Вел+РБВ или Соф+Дак+РБВ в течение 12 недель. При 3-м генотипе HC-терапию Соф+Вел+РБВ или Соф+Дак+РБВ продлевают до 24 недель как и при наличии противопоказаний к РБВ или при его непереносимости. Доза РБВ рассчитывается по весу 75 кг 1000/1200 мг, но в связи с тяжестью состояния пациента и декомпенсацией ЦП может быть уменьшена до 600 мг с последующим подбором переносимой дозы.

Таким образом, лечение компенсированного и декомпенсированного ЦП в исходе ХГС широко практикуется в мире, но в Российской Федерации представляет значительные трудности, имеет ограниченные возможности и требует обсуждения необходимости незамедлительной регистрации генериков для лечения сложной и довольно многочисленной когорты больных ХГС.

1. Кожевникова Г.М., Канестри В.Г., Абдурахманов Д.Т., Моисеева С.В. Лечение хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Клин. Гепатология. 2011;3:32–8.

2. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease. Hepatology. 1997;26(3 Suppl.1):S15–S20.

3. Халилулин Т.Р., Гармаш И.В., Малая И.П., Виллевальде С.В. Клинико-эпиде-миологическая характеристика и распространенность HCV-инфекции у больных общесоматического стационара. Клин. гепатология. 2012;2:9–13.

4. Знойко О.О., Бурневич Э.З. Даклатасвир и асунапревир – новый режим терапии хронического гепатита С при инфицировании ВГС генотипа 1b. Инфекционные болезни. 2016;1;1–12.

5. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит С: новые парадигмы лечения. Клин. гепатология. 2013;2:3–6.

6. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. SUMMARY. J. Hepatology. 2016, September 16.

7. American Association for the Study of the Liver. AASLD Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C, Juli 6, 2016. (https://www.hcvguidelines.org).

8. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н. Омбитасвир+паритапревир/ритонавир и дасабувир+/-рибавирин – оптимальная противовирусная терапия хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия с различными точками блокады жизненного цикла HCV 1-го генотипа. Клин. фармакология и терапия. 2015;2:2–15.

9. Poordad F., Hezode C., Trinh R., Kowdley K.V., Zeuzem S., Agarwal K. et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N. Engl. J. Med. 2014;370(21):1973–82.

10. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского приема Викейра Пак МЗ РФ от 13.12.2016. ЛП- 002965.

11. McPhee F.,Suzuki Y., Toyota Y., Karino Y., Chayama K., Kavakami Y., Bhore R., Zhou N., Hemander D., Mendez P., Kumada H. Elderly and cirrhotic patients without baseline NS5A polymorphisms in HCV genotype 1b have very high sustained virologic responses to daclatasvir plus asunaprevir. The 24th Annual Meeting of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver. Istambul, Tyrkey, March 12–15, 2015.

12. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н. Комбинация даклатасвира и асунапревира в лечении хронического гепатита С при инфицировании HCV 1-го генотипа. Клин. фармакология и терапия. 2015;24(4):1–12.

13. Знойко О.О., Бурневич Э.З. Даклатасвир и асунапревир – новый режим терапии хронического гепатита С при инфицировании ВГС генотипа 1b. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2016;1:1–12.

14. Инструкция по медицинскому применению препарата Асунапревир (РФ).

Т.Н. Лопаткина – к.м.н., доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва; e-mail: lopatkina-tn@mail.ru

Источник: lib.medvestnik.ru