Химия терапия и гепатит в

Hepatitis B virus infection in an HBsAb-positive lymphoma patient who received chemotherapy
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5682831/

Опухолевая химиотерапия может ослабить иммунную систему пациентов, что может усилить чувствительность организма к экзогенным патогенам, среди которых следует обратить внимание на инфекцию вируса гепатита B (HBV) из-за более высоких шансов заражения и тяжелых последствий, особенно в Восточной Азии , Считается, что уровень титра поверхностного антитела к гепатиту В (HBsAb) выше 10 МЕ / л обеспечивает адекватную защиту иммунокомпетентных людей. Однако, остается ли этот уровень достаточным для пациентов с опухолями во время химиотерапии, остается неясным.

58-летний пациент с женской лимфомой был госпитализирован для астении, тошноты, рвоты и аномальной функции печени, продолжающейся более 1 недели и диагностированной как острый гепатит B. Пациент только что закончил курс химиотерапии с режимом CHOP и недавно запись (78,61 МЕ / л) положительного HBsAb. Единственный риск заражения, который мы могли обнаружить, заключался в том, что пациент получил переливание крови вскоре после химиотерапии от донора, который выздоравливал от бессимптомной острой инфекции HBV.

Пациент вводили с энтекавиром и агентом глицирризиновой кислоты, а затем болезнь успешно разрешалась серологическим преобразованием поверхностного антигена гепатита В.

Опухолевая химиотерапия могла бы ослабить иммунную систему пациента и повысить чувствительность организма к вирусу гепатита В, а затем привести к инфекции. Мы пришли к выводу, что положительный статус HBsAb, по крайней мере, «слабо положительный», может оказаться недостаточным для обеспечения защиты пациентов с опухолями при химиотерапии, хотя этого уровня было достаточно для здоровья людей и доноров, выздоравливающих от субклинического острого гепатита В, может быть еще одним потенциальным риском инфицирования HBV ,

Опухолевая химиотерапия может ослабить иммунную систему пациентов, которая не только стимулирует реактивацию латентных инфекций, таких как туберкулезные бактерии, вирус гепатита В и цитомегаловирус, но также усиливает чувствительность организма к экзогенным патогенам. [1-3] Различные противоопухолевые средства препараты имеют различные механизмы воздействия на иммунную систему, включая миелосупрессию, цитотоксичность и антипролиферацию и вызванные апоптозом эффекты. Инфекция вируса гепатита В (HBV) является проблемой, которая должна быть затронута во время и после опухолевой химиотерапии, одна из причин — более высокие шансы инфицирования HBV у пациентов с опухолями, особенно в Восточной Азии, и еще одна причина заключается в том, что инфекция HBV в иммунные скомпрометированные пациенты могут приводить к тяжелым результатам, таким как печеночная недостаточность [1,4]. Несколько исследований показали, что опухолевые пациенты, проходящие химиотерапию с неактивной инфекцией HBV, которая определяется как отрицательная или низкая вирусная нагрузка и нормальный фермент печени, могут развиваться вирусная репликация и повреждение функции печени. [2] Те же результаты можно было увидеть и у пациентов с одиночным гепатитом В (HBcAb). [3] Опухолевая химиотерапия может поражать специфический антивирусный иммунный ответ и нарушать баланс иммунной системы и HBV. Исследования показали, что обычные химиотерапевтические препараты, такие как циклофосфамид и преднизон, могут подавлять специфический гуморальный и клеточный иммунитет HBV через различные механизмы [5-6]. На основании вышеизложенного риск инфицирования HBV значительно увеличивается во время и после опухолевой химиотерапии. Именно поэтому пациенты с опухолями, проходящие химиотерапию, были перечислены в качестве одной из групп высокого риска в руководящих принципах организации здравоохранения в Китае и в мире, и им было рекомендовано принять профилактическую инъекцию вакцины против HBV и контролировать уровень антител для поддержания эффективной иммунной защиты. [7-8 ]

Здесь мы сообщаем, что 58-летняя китайская женщина с лимфомой была госпитализирована для астении, тошноты, рвоты и аномальной функции печени, продолжающейся более 1 недели. При поступлении ее серология оказалась положительной для поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) и антигена гепатита B e (HBeAg), отрицательного для поверхностного антитела к гепатиту B (HBsAb) и отрицательного для антител к вирусу гепатита C, вируса гепатита A, гепатита E, и вирус иммунодефицита человека. Концентрация вируса-дезоксирибонуклеиновой кислоты (HBVDNA) в сыворотке крови в крови составила 2.05 × 106 копий / мл (предел обнаружения полимеразной цепной реакцией: 500 копий / мл). Ее аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и общий уровень билирубина (TBIL) составили 581 U / L (нормальный 0-45 U / L), 324 U / L (нормальный 0-37U / L) и 38,4 мкмоль / л (нормальный 0-19,1 мкмоль / л), соответственно. Ее альбумин, глобулин, α-фетопротеин и полный анализ крови были в пределах верхней границы нормы. Расширенное сканирование компьютерной томографии верхней части живота не показало аномального результата визуализации. Основываясь на типичных клинических данных и предыдущей истории, пациенту был поставлен диагноз «острый гепатит B.». Затем пациенту назначали антивирусное лечение энтекавиром (0,5 мг в день) и глицирризиновым агентом. После 4 недель лечения уровень АЛТ и АСТ в сыворотке был снижен до почти нормальных пределов, а концентрация HBVDNA упала ниже определяемых уровней (500 копий / мл). Через шесть недель после начала терапии энтекавиром пациент представил серологическую конверсию антигена серологического происхождения, а ее HBsAg исчез через 9 недель. Через 12 недель после лечения ее поверхностное антитело к гепатиту В (HBsAb) тестировали на положительное и затем прекращали введение энтекавира (фиг.1).

Временные курсы аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), уровней вируса дезоксирибонуклеиновой кислоты гепатита В (HBVDNA) и серологических маркеров гепатита В (HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb и HBcAb). Время, поступившее в больницу, считалось 0-й неделей.

Стоит отметить, что пациент был вакцинирован против гепатита В 8 лет назад и имел достоверные данные о положительном значении HBsAb. Последний тест для HBsAb был почти за 8 недель до госпитализации, когда она готовилась к лечению химиотерапией. Точный титр составлял 78,6 МЕ / л, что в 7 раз больше, чем 10 МЕ / л, уровень, который должен обеспечивать достаточную защиту и не нуждаться в ревакцинации в соответствии с руководящими принципами или документами позиции из Соединенных Штатов, Китая и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ ). [7-9] Кроме того, было обнаружено, что ее уровни HBcAb и гепатита B e антитела (HBeAb) являются отрицательными, что свидетельствует о том, что положительный результат HBsAb, вероятно, не был результатом иммунитета постинфекции, а вакцинации.

Около 4 месяцев назад пациенту был поставлен диагноз диффузной большой В-клеточной лимфомы, а затем получен режим CHOP (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и преднизон). Значительные побочные эффекты включали анорексию, потерю волос и уменьшенные лейкоциты и тромбоциты, тогда как фермент печени и билирубин оставались нормальными все время. Симптоматическая инфекция вируса гепатита В появляется примерно через 4 недели после окончания химиотерапии. Рассчитывая на основании истории болезни пациента и периода инкубации инфекции вируса гепатита В, момент времени, когда она требовала, чтобы инфекция была во время химиотерапии или в течение очень короткого времени после нее. Затем мы решили подробно исследовать ее историю болезни еще раньше от ее последнего положительного результата HBsAb. Согласно ее повествованию, она отдыхала дома большую часть времени без подозрительных контактов и травм. За этот период не было выполнено никаких инвазивных манипуляций. Только один блок тромбоцитов был переливан для улучшения тромбоцитопении во время химиотерапии, примерно за 5 недель до того, как у пациента появились очевидные острые симптомы, связанные с гепатитом. Тесты донора регистрировались как сильфоны: нормальная функция печени, слабо положительная для HBsAb (6,82 IU / L) и отрицательная для HBsAg, HBcAb и HBeAb.

Затем мы обнаружили донора крови и попросили провести еще одно исследование примерно через 12 недель после сдачи на хранение. Донором является 28-летний не состоящий в браке здоровый мужчина, который не имел истории гепатита В и не получал вакцинацию против вируса гепатита В. Как и раньше, проверка функции печени была нормальной, а концентрация HBVDNA была ниже, чем определяемый предел (500 копий / мл). Неожиданно были обнаружены явные изменения в серологических маркерах HBV, включая HBsAb (255,82 МЕ / л), что было намного выше, чем у 12 недель назад, слабо положительного HBcAb и положительного HBeAb, которые были отрицательными до сдачи крови. Исходя из вышеприведенных данных, мы пришли к выводу, что донор должен быть бессимптомным острого человека, инфицированного ВГВ, и восстанавливался после сдачи крови 12 недель назад.

Циклофосфамид и доксорубицин являются неспецифическими антинеопластическими препаратами клеточного цикла, которые могут взаимодействовать или ингибировать внутриклеточную ДНК и РНК и блокировать пролиферацию клеток [10]. Быстрые пролиферативные клетки, включая опухолевые клетки, клетки костного мозга и иммунные клетки, более чувствительны к этим препаратам. Винкристин может ингибировать сборку микротрубочек и индуцировать самоубийство тубулина в спиральные агрегаты спирали, которые склонны влиять на те же самые типы быстро делящихся клеток, что и циклофосфамид. Предполагается, что преднизон, как своего рода глюкокортикоиды, оказывает общее подавляющее действие на иммунитет, особенно на специфические клеточные и гуморальные иммунные ответы [6]. Интересно, однако, что серологический защитный маркер HBsAb HBV был обнаружен намного выше, чем 10 МЕ / мл, прежде чем пациент принял химиотерапию, которая, как считается, имеет полный защитный эффект на вирус гепатита В. Из-за ретроспективного анализа мы не могли понять, снизился ли титр HBsAb этого пациента после химиотерапии. Чтобы оценить, может ли химиотерапия опухолей влиять на уровень антител, мы выбрали 5 пациентов с диффузным большим В-клеточной лимфомой с положительным HBsAb, выявили уровни антител до и после того, как они подверглись химиотерапии с режимом CHOP. Небольшое выборочное исследование и вышеприведенный отчет были одобрены Международным советом по обзору Международной больницы мира в Бетьюне. Как письменные, так и устные согласия были получены до того, как пациенты были опрокинуты, а соответствующие данные, предоставленные исследователям, были анонимизированы. Удивительно, но никаких явных изменений уровней HBsAb не было до и после химиотерапии (рис. 2А). Мы также обнаружили HBsAg-эпитоп-специфичные ответы цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) с помощью иммуноферментного анализа с использованием фермента (ELISPOT), которые были достигнуты мононуклеарными клетками периферической крови пациентов (РВМС), инкубированными с пептидом области HBV S 335-343 (WLSLLVPFV, 20 мкг / мл), рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 (rhIL-2, 50IU / мл) вместе с соответствующими концентрациями rhIL-7 и rhIL-15 в течение 48 часов. Результаты показали, что драматические капли эпитопоспецифических CTL-ответов могут быть обнаружены после окончания химиотерапии опухоли (фиг.2B). Теоретически химиотерапевтические препараты выше могут ингибировать как врожденные, так и специфические иммунные ответы. Но для внутриклеточных микроорганизмов, таких как вирус гепатита В, специфический клеточный иммунитет может играть ключевую роль в предотвращении вторжения и репликации вируса [11]. Это может объяснить, почему опухолевые пациенты, получающие химиотерапию, склонны заражаться вирусом гепатита В. Для пациентов с опухолями, проходящих химиотерапию, уровень HBsAb выше 10 МЕ / мл не может использоваться в качестве критериев безопасности и не может обеспечить адекватно защитный эффект.

Влияние химиотерапии на специфические гуморальные и клеточные иммунные ответы на HBV у пациентов с HBsAb-положительной диффузной большой В-клеточной лимфомой. A, Изменения титров HBsAb (IU / mL) у пациентов с лимфомой до и после химиотерапии (n = 5). B, данные ELISPOT, показывающие количество SFC IFN-γ на миллион мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) при стимуляции пептидом HBV S региона 335-343 (WLSLLVPFV, 20 мкг / мл), рекомбинантным человеческим интерлейкином-2 (rhIL-2, 50IU / mL) вместе с соответствующими концентрациями rhIL-7 и rhIL-15 в течение 48 часов у пациентов с лимфомой до и после химиотерапии (n = 5). Значения P показаны.

В ретроспективном исследовании мы очень сомневаемся, что инфекция HBV у этого пациента была от донора крови, который восстанавливался после субклинической инфекции HBV, поскольку пациент получал тромбоциты донора из-за индуцированной химиотерапией тромбоцитопении. Интересно, что донор показал, что HBsAb слабо положительный и функция печени нормальна перед донорством крови, тогда как при исследовании через 6 недель отмечалось резкое увеличение титра HBsAb, и HBcAb и HBeAb оба оказались положительными. Мы пришли к выводу, что донор, страдающий субклинической инфекцией HBV, может по-прежнему иметь крошечное количество вируса HBV в периферической крови, хотя серологическая конвенция HBsAg имела место. Мы обычно думаем, что риск заражения HBV при переливании крови происходит главным образом из оконного периода доноров. [12] Хотя этот случай намекнул, что этап выздоровления острой инфекции HBV может рассматриваться как оккультная инфекция HBV и быть еще одним опасным периодом для доноров крови. Оккультная инфекция HBV очень легко ошибочно диагностируется из-за отрицательного HBsAg, даже с положительным HBsAb. Более высокие требования должны быть выдвинуты для проверки доноров крови, особенно для иммунных скомпрометированных реципиентов, таких как опухолевые пациенты, получающие химиотерапию.

Хотя слабый титр HBsAb может быть недостаточным для обеспечения защиты пациентов с опухолями при химиотерапии, эффективный уровень защиты HBsAb остается неопределенным. В будущем потребуются дополнительные отчеты о случаях и подробные механизмы.

Сообщалось о том, что опухолевая химиотерапия с режимом CHOP могла бы ослабить иммунную систему пациента этой лимфомы и повысить чувствительность организма к вирусу гепатита B, а затем привела к инфекции, хотя у нее достоверная запись положительного HBsAb. Мы пришли к выводу, что положительный статус HBsAb, по крайней мере, «слабо положительный», может оказаться недостаточным для защиты пациентов с опухолями от химиотерапии, хотя этого уровня было достаточно для здоровья людей. Этот случай также предположил, что кровь доноров, выздоравливающих от субклинического острого гепатита В, все еще может быть заразительной и не может быть легко скринирована, хотя общие серологические методы до пожертвования. Этот период может быть еще одним потенциальным риском переливания инфекции, передаваемой через HBV, помимо «оконной фазы».

Аббревиатуры: ALT = аланинаминотрансфераза, АСТ = аспартат-аминотрансфераза, CTL = цитотоксический Т-лимфоцит, ELISPOT = иммуноферментный анализ с ферментным связыванием, HBcAb = антитело к гепатиту B, HBeAg = антиген гепатита B e, HBsAb = поверхностное антитело против гепатита B, HBsAg = гепатит B поверхностный антиген, HBV = вирус гепатита B, HBVDNA = вирус-дезоксирибонуклеиновая кислота гепатита B, PBMCs — мононуклеарные клетки периферической крови, TBIL = общий билирубин.

Авторы заявляют никакого конфликта интересов.