Хронический гепатит лекарственный с синдромом холестаза

Целью исследования явилась оценка эффективности лечения Силимаром больных ХГ различной этиологии с синдромом холестаза в зависимости от степени активности процесса.
Материалы и методы
Было обследовано 25 больных ХГ различной этиологии с синдромом холестаза и 10 практически здоровых лиц (контрольная группа). Этиологические формы ХГ представлены следующим образом: вирусный – 7 человек (из них HBV – у 2, HCV – у 4 и HGV – у 1 человека), алкогольный – 8 человек, смешанный (вирусный и алкогольный) – 3 человека, криптогенный – 2 человека, холестатический – 3 человека и холангиогенный – 2 человека. У 9 из 25 больных (20 мужчин и 5 женщин) обнаружен ХГ в стадии цирроза печени (ЦП), функциональный класс по Чайлд–Пью «А» – 7 человек и «В» – 2 человека. Возраст больных – от 20 до 70 лет. Лечение Силимаром проводилось следующим образом: у 16 больных – монотерапия в дозе 2 таблетки 3 раза в день (или 600 мг/сутки) сразу после еды и у 9 больных ХГ в стадии ЦП – монотерапия в той же дозе и детоксикационная терапия. Курс лечения составил 1 месяц.
В работе использовались методы оценки: клинический (оценка боли и/или тяжести в правом подреберье, тошноты, кожного зуда, слабости и утомляемости), биохимические тесты (оценка показателей цитолиза – АЛТ и ACT, холестаза – общего билирубина, холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутаматтранспептидазы (ГГТ); общего белка и его фракций – альбуминов и глобулинов), УЗИ с оценкой размеров печени и селезенки, сократительная функция желчного пузыря. Критериями эффективности терапии Силимаром явилась динамика вышеуказанных тестов исходно и через 1 месяц после терапии.
Результаты исследования
Полученные результаты представлены в таблицах 1–4. Исходно у лиц контрольной группы зафиксированы следующие биохимические показатели: АЛТ – 40,3±3,4 Е/л, ACT – 39,8±3,2 Е/л, общий билирубин – 18,3±1,1 мкмоль/л, ХС – 5,0±0,4 ммоль/л, ТГ – 1,6±0,1 ммоль/л, ЩФ –1,7±0,1 Е/л, ГГТ – 40,8±3,5 Е/л, общий белок – 72,4±6,9 г/л и его фракции в виде альбуминов и глобулинов, причем последние считали в пределах разброса нормальных величин. У больных ХГ динамика клинических симптомов представлена в таблице 1.
Как следует из таблицы, исходно клинические симптомы встречались у 45% больных в виде боли и/или тяжести в правом подреберье, слабости и утомляемости, затем у 30% пациентов – тошнота и у 16% больных – кожный зуд. После лечения боли и/или тяжесть в правом подреберье, тошнота исчезли в срок от 6 до 8 дней, кожный зуд – в срок от 15 до 20 дней. Слабость и утомляемость уменьшились и сохранились при выписке больных. Итак, терапия Силимаром приводила к исчезновению правоподреберной боли и/или тяжести, диспепсических симптомов (тошноты и кожного зуда), уменьшению астеноневротических проявлений (слабости и утомляемости).
У больных изучались в динамике наблюдения биохимические показатели, которые представлены в таблице 2. Как видно из таблицы, у больных исходно по сравнению с нормой в той или иной степени были повышены показатели холестаза и цитолиза, при этом общий белок и его фракции в виде альбуминов и глобулинов были в пределах нормы.
После лечения препаратом показатели общего белка и его фракций не изменились и по–прежнему оставались в пределах нормы. Полученные результаты косвенно подтверждают положение о том, что препарат не влияет на белково–синтетическую функцию печени. В то же время показатели холестаза уменьшились: общий билирубин и ГГТ снизились до цифр, превышающих норму в 1,4 раза и в 2,1 раза соответственно; отмечена нормализация показателей ХС, ТГ и ЩФ. Показатели цитолиза также стали меньше, при этом АЛТ и ACT снизились до цифр, превышающих норму в 1,2 раза. Тенденция к нормализации АЛТ и ACT произошла у 55% больных при всех этиологических формах ХГ. В этом заключается гепатопротективное действие препарата.
Таким образом, лечение Силимаром больных ХГ сопровождалось, в основном, нормализацией показателей холестаза и цитолиза.
У больных изучалась в динамике степень активности ХГ (результаты представлены в таблице 3).
Из данной таблицы следует, что после терапии препаратом пациентов ХГ, имевших слабо и умеренно выраженную активность, она стала достоверно меньше, а у больных ХГ с минимально выраженной активностью, наоборот, – достоверно больше. Итак, подтверждается гепатопротективное действие препарата.
У 10 пациентов исследовалась сократительная функция желчного пузыря. Изучение показало, что после терапии Силимаром произошла нормализация сократительной функции желчного пузыря у 67% больных, исходно имевших гипомоторную дискинезию (табл. 4).
По данным УЗИ в динамике наблюдения размеры печени и селезенки не изменялись. При терапии Силимаром побочных реакций не обнаружено.
Механизмы развития синдрома холестаза многофакторны. Так, в основном преобладают гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы, которые могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражениями, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, a1–недостаточность). В основе формирования клинических проявлений холестаза лежат три фактора: избыточное поступление элементов желчи в кровь, уменьшение или отсутствие желчи в кишечнике, воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальца [2]. Анализ изменений показателей холестаза и сократительной функции желчного пузыря показал, что терапия Силимаром сопровождается слабо выраженным холеретическим действием (т.е. препарат стимулирует выделение желчи из печени и уже вторичное сокращение желчного пузыря) за счет регуляции активности ферментов желчных каналец и протоков (ЩФ, ГГТ), а снижение показателей общего билирубина, ХС и ТГ, по–видимому, обусловлено холерезом.
В то же время нормализация показателей цитолиза и снижение степени активности ХГ при лечении Силимаром обусловлены гепатопротективным эффектом, что связано с торможением индикаторных ферментов и усилением активности цитохромов. Результатом последних является восстановление нарушенной проницаемости клеточных мембран гепатоцитов [2]. Немаловажным является и антиоксидантный эффект – Силимар улавливает свободные радикалы и прерывает цикл перекисного окисления липидов. Кроме того, он оказывает метаболическое действие, которое заключается в стимуляции синтеза белка и ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов.
Выводы
1. Препарат Силимар обладает холеретическим эффектом с чем, по–видимому, и связано влияние на синдром холестаза.
2. Силимар обладает гепатопротективным действием, обусловленным торможением индикаторных ферментов и стимулирующим действием на активность цитохромов печени.
3. Терапия с использованием препарата Силимар не выявила побочных реакций.

Холестаз — это состояние, когда желчь не может поступать из печени в двенадцатиперстную кишку. Два основных отличия обструктивного типа холестаза, при котором происходит механическое засорение в системе воздуховодов, которое может произойти из-за камней в желчном пузыре или злокачественной опухоли и метаболические виды холестаза, которые являются нарушения образования желчи, что может произойти из-за генетических дефектов или проявляются как побочный эффект в результате частого употребления лекарственных препаратов.

Центральным моментом в развитии холестатического гепатита считается явление внутрипеченочного холестаза, процесса, при котором в крови повышается содержание выделяемых с желчью веществ. Холестаз, в свою очередь, обуславливается нарушением оттока желчи. В итоге происходит поражение клеток печени и воспаление ее тканей.

При длительных и часто повторяющихся нарушениях тока желчи холестатический гепатит переходит в хроническую форму. Хронический холестатический гепатит, отличающийся инфильтративными изменениям желчевыводящих внутрипеченочных каналов, чреват появлением первичного билиарного цирроза печени.

Подобный вид гепатита встречается достаточно редко. В основном, данным расстройством страдают люди пожилого возраста. Учитывая низкий процент выявления холестатической формы гепатита и не всегда понятную этиологию, методы лечения этого заболевания проработаны относительно слабо.

Причины холестатического гепатита

Одной из основных причин холестатического гепатита могут быть невыявленные или недолеченные формы гепатита. В пораженной такими заболеваниями печени воспалительные процессы препятствуют нормальному оттоку желчи.

Возможные причины:

• беременность;
• андрогены;
• противозачаточные таблетки;
• антибиотики (например, Триметоприма или  Сульфаметоксазола);
• рак брюшной полости;
• билиарная атрезия и другие детские болезни печени;
• билиарные травмы;
• врожденные аномалии желчевыводящих путей;
• камни в желчном пузыре;
• острый гепатит (внутрипеченочный застой желчи возникает как в желчевыводящих каналах, так и на клеточном уровне. Подобное расстройство функции печени, как правило, является следствием вирусных форм гепатита в хронической стадии);
• муковисцидоз;
• внутрипеченочный холестаз при беременности (акушерский холестаз);
• первичный билиарный цирроз, аутоиммунный разлад;
• первичный склерозирующий холангит, связанный с воспалительным заболеванием кишечника;
• приемом некоторых лекарственных препаратов (например, флуклоксациллин и эритромицин);
• воздействие токсичных веществ;
• наркотики, нитрофурантоин, анаболические стероиды, хлорпромазин, прохлорперазин, сулиндак, циметидин, эритромицин, эстрогенов, и статины могут вызывать холестаз и привести к повреждению печени;
• заболевания эндокринной системы.

Помимо этого, застой желчи в печени может быть спровоцирован различными видами герпесвирусов и микоплазмоидными бактериями.

Механизм протекания болезни

Желчь выделяется печенью, чтобы помочь в переваривании жиров. Образование желчи начинается в желчных каналах, которые образуются между двумя смежными поверхностями клеток печени (гепатоцитов) похож на ветвь дерева.

Канальцы соединяются друг с другом, чтобы сформировать более крупные структуры, которые соединяются, образуя небольшой желчный канал с эпителиальной поверхностью.

Канальцы, сливаясь, образуют желчные протоки, которые в конечном итоге образуют либо правый главный печеночный проток, который идет к правой доли печени, или слева главная печеночного протока дренирование левой доли печени.

Два протока соединяются, образуя общий печеночный проток, который, в свою очередь, присоединяется к протоку от желчного пузыря, чтобы соединиться в общем желчном протоке. Тогда этот проток поступает в двенадцатиперстную кишку по фатерову сосочку.

Гистопатология

Под микроскопом, отдельные гепатоциты будет иметь коричневато-зеленые пунктирные появление в цитоплазме, которые являются желчью, которая не может выбраться из клетки. Канальцевой желчи вилки между отдельными гепатоцитами или в желчных протоков может также рассматриваться, представляя желчь, которая уже выводится из гепатоцита, но не может идти дальше из-за непроходимости.

Когда эти пробки возникают в желчных протоках, достаточное давление (в результате накопления желчи) может привести к их разрыву, разлив желчи в окружающие ткани, вызывая некроз печени. Эти области называются желчными озерами, и, как правило, рассматривается только с внепеченочной непроходимостью.

Симптомы холестатического гепатита

В целом, клиническая картина холестатического гепатита такая же, как и при других видах расстройств функции печени.

• Зуд. Кожный зуд является зачастую первым и основным симптомом холестаза и, как считается, из-за взаимодействия сывороточных желчных кислот с опиоидными рецепторами. Данный симптом объясняется тем, что желчные кислоты попадают в систему кровообращения.
• Желтуха. Также холестатический гепатит характеризуется ярко выраженным желтушным синдромом, сопряженным с ксантомами – подкожными отложениями холестерина. Желтуха — редкое явление при внутрипеченочном холестазе, обычно она появляется при обтурационном холестазе.
• Стул светлеет. У больных холестатическим гепатитом изменяется цвет выделений – кал светлеет. Этот симптом подразумевает обтурационный холестаз.
• Потемнения мочи. Цвет мочи становится темным.
• Увеличение размеров печени. Это можно выявить при пальпации.
• Увеличение селезенки, возникающее при некоторых типах вирусного гепатита, при этом не наблюдается.
• Возможное повышение температуры. В период обострения болезни у пациентов может повышаться температура со слабыми признаками интоксикации. В общем смысле, симптоматика холестатического гепатита определятся интенсивностью холестаза.

Диагностика холестатического гепатита

Обнаружить холестатический синдром с помощью методов функциональной диагностики можно вполне достоверно. Однако выделить различные виды холестатического синдрома удается лишь ориентировочно, так как с момента блокады кишечно-печеночной циркуляции липидов (а это происходит при всех видах холестаза) включаются механизмы индукции ферментных систем, синтезирующих холестерин, β-липопротеиды, желчные кислоты, а также ферменты — индикаторы холестаза: щелочную фосфатазу, 5-нуклеотидазу и другие.

Холестаз может быть заподозрен при наличии повышения ферментов 5-нуклеотидазы и щелочной фосфатазы (ЩФ). 5′-нуклеотидаза катализирует гидролитическое отщепление фосфата в положении 5 пентозы нуклеотидов. Хотя этот фермент распространен во всех тканях, повышение его активности обычно наблюдается при болезнях печени и желчных путей. В редких случаях, оптимальным тестом для холестаза будет повышение уровня в сыворотке крови желчных кислот. Однако, это не правило, доступны в большинстве клинических условиях.

На более поздней стадии холестаза АСТ, АЛТ и билирубин может быть повышен из-за повреждения печени в качестве вторичного эффекта холестаза.

Диагностируя это заболевание, как правило, используют данные лабораторных анализов и информацию, полученную с помощью методов непосредственного обследования самого больного. Лабораторные методы предусматривают, прежде всего, биохимический анализ крови. Целью такого исследования является определение изменения уровня и состояния определенных биоактивных веществ, как то:

• увеличение активности трансаминаз,
• уровня желчного пигмента билирубина,
• холестерина и щелочной фосфатазы.

Кроме того, задействуются методы иммунноферментного анализа и выявления полиразмерной цепной реакции, чтобы удостовериться в вирусном характере заболевания.

Планомерное обследование пациента для подтверждения диагноза, прежде всего, включает в себя ультразвуковое исследование печени, поджелудочной железы и желчного пузыря. Это помогает определить наличие внепеченочного холестаза, а также заметить возможные признаки хронического гепатита.

В тех случаях, когда УЗИ технически не может выявить полную картину холестатических осложнений, включая наличие камней в желчных протоках, могут быть применены дополнительные методы, такие как холецистография, холангиография и холангиопанкреатография.

Современные технологии добавили в число методов диагностики холестатического гепатита и магнитно-резонансную томографию, в ходе которой проверяется состояние печени и желчевыводящих путей.

Лечение холестатического гепатита

Прежде всего, при лечении заболевания необходимо устранить те негативные факторы, которые способствовали развитию холестаза. В том случае, если данное осложнение было вызвано приемом лекарственных средств или интоксикацией другими веществами, необходимо прервать подобную практику.

Острая форма холестатического гепатита требует срочной госпитализации больного. При этом для очищения организма от вредных соединений проводится курс детоксикационной инфузионной терапии.

Для поддержания нормального функционирования гепатоцитов пациентам на любой стадии холестатического гепатита могут назначить прием витаминов А и Е из жирорастворимой группы, а также водорастворимого В12. Дополнительную защиту клеткам печени также помогут обеспечить гепатопротекторы, включая пищевые добавки с содержанием липоевой кислоты и препараты группы «Эссенциале».

Помимо этого, особую роль в лечении холестатического гепатита играет диетическое питание. За долгие годы медицинской практики для пациентов с поражениями печени была выработана специальная программа питания – Диета №5. Диета делает упор на продукты, содержащие белки и углеводы, исключая в то же время жирную, жареную и острую пищу. Также лечебный режим питания предполагает воздержание от употребления алкогольных напитков.

Небольшие дозы преднизолона помогут снизить уровень патологических изменений, обусловленных обширным воспалением клеток печени на фоне интенсивного внутрипеченочного холестаза. То же направление действий с повышенной эффективностью, облегчая выведение желчи, поддерживает урсодезоксихолевая кислота. Нейтрализацию желчных кислот, служащих причиной сильного зуда, могут обеспечить билигин и холестирамин.

При наличии внепеченочного холестаза иногда прибегают к хирургическому вмешательству. Среди подобных методов – эндоскопическое извлечение желчных камней при ретроградной панкреатохолагиографии, удаление проксимиального отрезка поджелудочной железы, открытая холецистэктомия и другие.

Осложнения

В процессе лечения холестатического гепатита иногда возникают различные осложнения. Они могут быть сопряжены с приемом гормональных препаратов и других лекарственных средств или быть следствием оперативных методов устранения холестаза. Также, как часть клинического синдрома, может развиться остеопороз. В этом случае, для укрепления костной системы, пациентам рекомендуется принимать калцийсодержащие препараты или добавить в свой рацион продукты, богатые этим элементом.

Отсутствие должного внимание к холестатическому гепатиту может привести к образованию камней в желчных протоках, острым формам холецистита, панкреатиту, а также возникновению абсцессов и свищей. Кроме того, возможны осложнения работе сердца и органов пищеварения.

Рекомендации

Даже после излечения организм некоторое время находится в ослабленном состоянии. В период до полного восстановление рекомендуется и избегать тяжелых нагрузок и длительных переездов.

Важно придерживаться здорового образа жизни. Питание должно быть сбалансированным, с ограниченным количеством небезопасных ввиду перенесенной болезни продуктов. К ним можно отнести соль, сахар, специи, грибы, продукты с большим содержанием жира. Для укрепления организма полезно будет совершать регулярные прогулки на свежем воздухе. В целом, необходимо стрессов, сохраняя эмоциональное спокойствие.

Профилактика и прогноз

Чтобы избежать осложнений в работе печени, прежде всего, требуется соблюдать меру при приеме лекарственных средств, разумно подходить к вопросу употребления алкоголя и вовремя обращаться к врачу. Своевременное устранение факторов, способствующих развитию холестаза, и правильно подобранные методы лечения могут гарантировать пациенту восстановление нормальной функции печени.