Хронический гепатит современные подходы к лечению

The paper deals with a key problem of modern hepatology, namely, the treatment of chronic hepatitis. The use of etiotropic therapy for chronic viral hepatitis has abolished the disease progression in most patients and, in some cases, led to a complete recovery. The advances made in studying other forms of chronic hepatitis is not so obvious; however, the design of new drugs and treatment regimens, the refusal of applying ineffective treatment hawe allowed many patients to recover or be at a complete remission.

А.О. Буеверов
Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова, кафедра пропедевтики внутренних болезней
A.O. Buyeverov
Department of Internal Propedeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Проблема лечения хронических гепатитов, учитывая широкую распространенность и прогрессирующее течение многих форм этой группы заболеваний, является одной из ключевых в современной гепатологии. Последнее десятилетие по праву можно назвать революционным, рассматривая его с точки зрения развития учения о вирусной патологии печени.
   

   Прогресс в изучении других форм хронических гепатитов не столь заметен, однако разработка новых лекарственных препаратов и схем терапии, отказ от малоэффективных методов лечения дали возможность достижения во многих случаях выздоровления или стойкой ремиссии.

Вирусные гепатиты

   В настоящее время установлена возможность хронизации четырех из 7 форм вирусных гепатитов — B, C, D и G. Единственным препаратом с доказанной эффективностью против гепатотропных вирусов является a-интерферон (a-ИФН). По современным представлениям, клетки под влиянием a-ИФН приобретают «противовирусное состояние» в результате связывания его со специфическим клеточным рецептором, что приводит к активации внутриклеточных ферментов, в частности, 2′,5′-олигоаденилатсинтетазы и так называемых эффекторных белков, выступающих в роли посредников действия ИФН. Это, в свою очередь, вызывает активацию внутриклеточных рибонуклеаз, разрушающих вирусную транспортную РНК. Кроме того, a-ИФН ингибирует процесс раздевания, трансляции и сборки вирусов в процессе репликации. В противовирусном эффекте также играют роль некоторые иммунные механизмы: усиление экспрессии антигенов HLA I класса на поверхности инфицированных клеток, стимуляция макрофагов, узнающих вирус-HLA-антигенный комплекс на клеточной мембране, усиление активности цитотоксических Т- и NK-лимфоцитов, что в итоге приводит к активации распознавания и уничтожения зараженных гепатоцитов.
   В клинической практике применяются как лимфобластные (выделяемые из культуры человеческих В- и нулевых лимфобластов), так и рекомбинантные a-ИФН. Наиболее широко применяются рекомбинантные ИФН. Различий в клинической эффективности между лимфобластными и рекомбинантными ИФН не выявлено. В зависимости от вида вируса разработаны различные схемы применения a-ИФН. Препарат вводится подкожно или внутримышечно.
   При применении a-ИФН наблюдаются разнообразные побочные эффекты: лихорадка, гриппоподобный синдром (у 90 — 100% в ответ на первые инъекции, впоследствии выраженность уменьшается), диспепсические явления, лейко- и тромбоцитопения, нормохромная анемия, выработка аутоантител, реже неврологические и психические расстройства (депрессия или раздражительность), алопеция, снижение либидо и др. В большинстве случаев их выраженность умеренная и не является основанием для отмены препарата; отмечается зависимость от суточной дозы и длительности лечения. При плохой переносимости лихорадки рекомендуется прием парацетамола. Следует заметить, что у ряда больных в первые недели терапии может развиться цитолитический криз, проявляющийся повышением трансаминаз и свидетельствующий о массивной гибели зараженных гепатоцитов. Данное явление свидетельствует о развитии эффекта ИФН и не требует коррекции терапии.

Гепатит В

   Показаниями к назначению a-ИФН является обнаружение в крови маркеров репликации вируса гепатита В (HBV): HBeAg, анти-HBc IgM, HBV ДНК, ДНК-полимеразы. HBV ДНК, определяемая методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), служит наиболее чувствительным маркером, обнаруживаемым вне зависимости от мутаций в различных областях вирусного генома. Предвестниками хорошего ответа на терапию являются: молодой возраст, короткий анамнез заболевания, отсутствие цирроза, нормальный уровень g-глутамилтранспептидазы, низкий титр HBV ДНК, выраженный синдром цитолиза (АЛТ превышает норму более чем в 2 раза). До начала лечения желательно выполнение биопсии печени.
   Наибольшее распространение получила следующая схема интерферонотерапии: 5 — 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 4 — 6 месяцев. Первоначального ответа, характеризующегося нормализацией уровня трансаминаз, сероконверсией по HBeAg (исчезновение из сыворотки HBeAg и появление антител к нему) и элиминацией сывороточной HBV ДНК, а также улучшением гистологической картины печени, удается достигнуть у 40 — 50% больных. Стойкий ответ (отсутствие маркеров репликации вируса и признаков цитолиза через 6 и более месяцев после отмены препарата) сохраняется у 35 — 40%. У 10 — 15% на фоне лечения a-ИФН наблюдается исчезновение HBsAg, что в случае длительного сохранения можно рассматривать как выздоровление от HBV-инфекции. Если больной инфицирован вирусом — мутантом по precore области (проявляется отсутствием в крови HBeAg при наличии HBV ДНК) стойкий ответ достигается только у 20% за счет высокой частоты рецидивов. При возникновении рецидива рекомендуется проведение повторного курса a-ИФН, так как доказано, что его применение достоверно снижает риск формирования цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
   При низком исходном уровне трансаминаз для улучшения ответа на ИФН предложено проведение предварительного курса преднизолона по схеме: 2 недели 60 мг в сутки, 2 недели 40 мг, 2 недели 20 мг, 2 недели перерыв, после чего назначается a-ИФН. Преднизолон вызывает эффект «иммунного рикошета» и способствует активации вируса, повышая его чувствительность к ИФН.
   В последние годы предпринимаются попытки лечения хронической HBV-инфекции новыми противовирусными препаратами — аналогами нуклеотидов ламивудином и фамцикловиром. Первые результаты свидетельствуют о быстром и выраженном, но нестойком эффекте. В стадии разработки находятся схемы их комбинации с a-ИФН.

Гепатит С

   a-ИФН назначается при выявлении в крови HCV РНК методом ПЦР. Прогнозирование ответа на терапию проводится по тем же параметрам, что и при гепатите В. Кроме того, придается значение генотипу вируса: лучше всего поддаются лечению 2-й и 3-й генотипы.
   Наиболее рациональным в настоящее время признается применение a-ИФН в дозе 3 МЕ трижды в неделю на протяжении 12 месяцев. Первичный ответ наблюдается у 50 — 60%, примерно у половины из них возникает рецидив после отмены препарата. Высокая частота рецидивов объясняется «ускользанием» HCV от иммунного ответа ввиду высокой его склонности к мутациям (как спонтанным, так и возникающим под действием ИФН), а также активной внепеченочной репликацией. Кроме того, на фоне длительной терапии эффективность ИФН может снижаться за счет образования к нему антител (как связывающих, так и нейтрализующих). При обнаружении нейтрализующих антител чувствительность к ИФН может быть восстановлена заменой рекомбинантного a-ИФН лимфобластным.
   Все большее распространение получают комбинации a-ИФН с различными противовирусными и иммуномодулирующими препаратами. Наибольшее число работ посвящено сочетанию a-ИФН с рибавирином в дозе 600 — 1200 мг/кг в сутки. 6-месячный курс позволяет вызвать стойкий ответ у 40 — 50% больных, в том числе и у интерферонорезистентных лиц; частота побочных эффектов при этом не превышает таковую при монотерапии a-ИФН. Другой перспективной комбинацией является сочетание a-ИФН с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), обладающей антихолестатическим и иммуномодулирующим действием. Препарат хорошо переносится. Назначается в дозе 10 — 15 мг/кг массы тела на протяжении не менее 6 месяцев. По предварительным данным, такая комбинированная терапия позволяет в два раза снизить частоту рецидивов. УДХК особенно полезна при синдроме внутрипеченочного холестаза, нередко сопутствующего хроническому гепатиту С.

Гепатит D

   Характеризуется высокой резистентностью к противовирусной терапии. Разработана схема назначения a-ИФН, предусматривающая применение препарата в дозе 9 — 10 МЕ трижды в неделю в течение 12 — 18 месяцев. Последние результаты более оптимистичны: первичный биохимический и вирусологический ответ достигается у 40- 50%, стойкий ответ — у 25% и более. В то же время высокая курсовая доза увеличивает риск развития побочных эффектов и значительно повышает стоимость лечения. Одновременная репликация HBV и HDV не ухудшает прогноз. Следует заметить, что эффект ИФН при гепатите D развивается медленно, поэтому оценка результатов должна проводиться не ранее, чем через 12 месяцев после начала терапии.

Гепатит G

   Ввиду недавнего открытия этого нового гепатотропного вируса (1995 г.) подходы к лечению хронической HGV-инфекции продолжают разрабатываться. Первые данные противоречивы. Однако в последнее время стали появляться сообщения о том, что процент элиминации HGV РНК на фоне терапии a-ИФН соответствует таковому при хроническом гепатите С. Учитывая высокую частоту коинфекции этими вирусами, предпринимаются попытки интерферонотерапии по схеме, разработанной для гепатита С. Об отдаленных результатах говорить пока рано.

Аутоиммунный гепатит

   При постановке диагноза важное значение имеет тщательное исключение вирусной инфекции, принимая во внимание принципиально различную тактику лечения. Этиологический фактор аутоиммунного гепатита неизвестен, поэтому проводится патогенетическая иммуносупрессивная терапия.
   Препаратами выбора являются глюкокортикоиды — преднизолон или метилпреднизолон, практически не обладающий минералокортикоидной активностью. Основой иммуносупрессивного действия глюкокортикоидов является нарушение выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. При умеренной активности преднизолон назначается в дозе 1 мг на 1 кг массы тела. При снижении уровня трансаминаз доза преднизолона уменьшается на 10 мг в неделю до суточной дозы 30 мг, затем на 5 мг в неделю до суточной дозы 10 — 15 мг, которая рассматривается как поддерживающая.
   Недостаточная эффективность глюкокортикоидов или развитие побочных эффектов стероидной терапии (синдром Кушинга, изъязвления пищеварительного тракта, остеопороз, стероидный диабет) служат показаниями к назначению азатиоприна, являющегося производным 6-меркаптопурина и обладающего антипролиферативным действием. Азатиоприн в дозе 1 мг/кг позволяет снизить дозу преднизолона, однако его длительное применение (поддерживающая доза составляет 50 мг) вызывает серьезные побочные эффекты, наиболее опасными из которых являются лейкопения и возрастание риска развития злокачественных опухолей. При отсутствии достаточного эффекта или непереносимости азатиоприна применяются другие препараты с иммуносупрессивным действием — циклофосфамид, 6-меркаптопурин, а также циклоспорин А (селективно подавляющий Т-клеточное звено иммунного ответа).
   Целью лечения служит достижение полной клинической и биохимической (определяемой в первую очередь нормализацией трансаминаз) ремиссии. Состояние ремиссии обычно требует постоянного приема поддерживающей дозы глюкокортикоидов (с азатиоприном или без него), однако у 10 — 30% больных возможна полная отмена препаратов после не менее чем 4-летнего курса терапии. Перед отменой терапии обязательно выполнение биопсии печени: при гистологическом исследовании не должно наблюдаться воспалительных изменений. В последующем такие больные подлежат наблюдению с обязательным проведением клинического и биохимического обследования не реже 2 раз в год, учитывая возможность возникновения поздних рецидивов.

Алкогольный гепатит

   Обязательным условием является полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к регрессии патологических изменений в печени.
   Учитывая часто сниженный питательный статус лиц, злоупотребляющих алкоголем, обеспечение адекватного поступления питательных веществ является важным компонентом лечения. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 калорий в сутки, с содержанием белка 1 — 1,5 г на 1 кг массы тела и адекватным количеством витаминов. При наличии анорексии применяется энтеральное зондовое питание или внутривенное введение аминокислотных смесей. При выраженном упадке питания и невысокой активности процесса возможно применение анаболических стероидов.
   Для нормализации липидного обмена в печени используются липотропные препараты, такие как эссенциале-форте (средняя доза 4 — 6 капсул в день, курс лечения 6 — 8 недель). Назначается при отсутствии признаков внутрипеченочного холестаза. Положительный клинический и биохимический эффект оказывает также мембраностабилизирующий препарат легалон; при выраженном цитолитическом синдроме назначается в суточной дозе 420 мг, затем дозу снижают до 210 мг в день. Курс лечения 3 — 6 недель.
   Хорошо зарекомендовал себя в качестве средства для лечения различных форм алкогольной болезни печени адеметионин (S-аденозил-L-метионин). Механизм его действия состоит в стабилизации мембран гепатоцитов и снижении повреждающего эффекта свободных радикалов, так как он принимает участие в синтезе фосфолипидов, являющихся строительным материалом для клеточных мембран (в частности, фосфатидилхолина в реакции трансметилирования), и восстановленного глутатиона — мощного внутриклеточного антиоксиданта (в реакции транссульфурирования). Адеметионин назначается в виде внутривенных инъекций (800 мг однократно в течение 16 дней) с последующим переходом на пероральный прием 1600 мг в день (по 2 таблетки утром и вечером). Особенно заметен его положительный эффект при наличии сопутствующего внутрипеченочного холестаза. Адеметионин обладает также антидепрессивным действием, в связи с чем на фоне лечения им улучшается психологическое состояние больных. Побочные эффекты при его применении незначительны и не требуют коррекции терапии.
   Имеются данные об улучшении клинико-биохимической и гистологической картины при хроническом алкогольном гепатите урсодеоксихолиевой кислоты на фоне приема УДХК, уменьшающей токсическое действие на гепатоциты гидрофобных желчных кислот. Назначается в дозе 10 — 15 мг/кг массы тела в течение 6 — 12 месяцев.

Лекарственные и токсические гепатиты

   В первую очередь необходима отмена препарата или прекращение контакта с токсическим веществом, вызвавшим гепатит. Элиминация этиологического фактора приводит к постепенному затуханию патологического процесса и восстановлению структуры и функции печени. Отсутствие положительной динамики или, тем более, прогрессирование заболевания указывают на необходимость поиска другой причины хронического гепатита. Необходимо отметить, что возобновление приема препарата, вызвавшего поражение печени нередко приводит к быстрому развитию более тяжелой патологии.
   В качестве вспомогательного средства для ускорения регенерации паренхимы печени используются гепатопротективные средства типа легалона (доза 210 — 420 мг в день, курс лечения 3 — 6 недель). При наличии клинических симптомов внутрипеченочного холестаза назначаются антихолестатические препараты (УДХК, адеметионин).

Литература

  1. Achord JL. Review and treatment of alcoholic hepatitis: a meta-analysis adjusting for confounding variables. Gut 1995;37:113-8.
   2. Boucher E, Jouanolle H, Andre P, et al. Interferon and ursodeoxycholic acid combined therapy in the treatment of chronic viral C hepatitis: results from controlled randomised trial in 80 patients. Hepatology 1995;21:322-7.
   3. Brissot P. Traitement de l’hepatite chronique C par les associations therapeutiques. Gastroenterol Clin Biol 1997;21:S89-95.
   4. Buschenfelde KHM, Lohse AW. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1995;333:1004-5.
   5. Cohard M, Poynard T, Mathurin P, Zasski J-P. Prednisone-interferon combination in the treatment of chronic hepatitis B: direct and indirect meta-analysis. Hepatology 1994;20:1390-8.
   6. Conjeevaram HS, Everhart JE, Hoofnagle JH. Predictors of a sustained beneficial response to interferon alpha therapy in chronic hepatitis C. Hepatology 1995;22:1326-9.
   7. Diamantis I, Basseti S, Erl P, et al. High prevalence and coinfection rate of hepathic G and C infections in intravenous drug addicts. J Hepatol 1997;26:794-7.
   8. Diaz Belmont A, Dominiguez Henkel R, Uribe Ancira F. Parenteral S-adenosylmethionine compared to placebo in the treatment of alcocholic liver disease. Ann Intern Med 1996;13:9-15.
   9. Di Bisceglie AM, Conjeevaram HS, Fried MW. et al. Ribavirin as therapy of chronic hepatitis C Ann Int Med 1995;123:897-903.
   10. Dienstag JL, Perillo RP, Eugene R, et al. A preliminary trial of lamivudin for chronic hepatitis B infection. N Engl J Med 1995;333:1657-61.
   11. Farci P, Mandas H, Coiana A, et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon — 2a. N Engl J Med 1994;330:88-94.
   12. Guyader D. Traitement par l’interferon alpha des hepatites chroniques delta. Gastroenterol. Clin Biol 1995;19:236-8.
   13. Haller GW, Bechstein WO, Neuhaus R, et al. Famcyclovir therapy for recurrent hepatitis B virus infection after liver transplantation. Transplant Int., 1996;9(Suppl. 1):S210-2.
   14. Hoofnagle JH. Chronic viral hepatitis — benefits of current therapies. N Engl J Med 1996;334:1470-1.
   15. Hope RL, Weltman M, Dingley S, et al. Interferon alpha for chronic active hepatitis B: long-term follow-up of 62 patients’ outcomes and predictors of response. Med J Aust 1995;162:8-11.
   16. Jardi R, Buti M, Cotrina M, et al. Determination of hepatitis delta virus RNA by polymerase chain reaction in acute and chronic delta infection. Hepatology 1995;21:25-9.
   17. Karayiannis P, Hadziyannis S, Kim J, et al. Hepatitis G virus infection: clinical characteristics and response to interferon. IX Triennal International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome, 1996;255.
   18. Kiso S, Kawata S, Imai Y, et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid therapy in chronic viral hepatitis C with high serum g-GT levels. J Gastroenterol 1996;31:75-80.
   19. Lai MY, Kao J-H, Yang P-M, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996;111:1307-12.
   20. Lok ASF. Does interferon therapy for chronic hepatitis B reduce the risks of developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma? Hepatology 1995;22:1336-8.
   21. Marcellin P. Traitement de l’hepatite C par l’interferon. Gastroenterol Clin Biol 1997;21:S81-88.
   22. Osman E, Owen JS, Burroughs AK. Review article: S-adenosyl-L-methionine — a new therapeutic agent in liver disease. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:21-8.
   23. Pariente E-A. Azathioprine maintains remission in autoimmune hepatitis. Gastroenterol Clin Biol 1996;20:328-30.
   24. Plevris JN, Hayes PC, Bouchier IAD. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1991;3:653-6.
   25. Roffi L, Mels GC, Antonelli G, et al. Breakthrough during recombinant alpha interferon therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: prevalence, etiology and management. Hepatology 1995;21:645-55.
   26. Saiz JC, Ampurdanes S, Olmedo E, et al. Hepatitis G virus infection in chronic hepatitis C: frequency, features and response to interferon therapy. J Hepatol 1997;26:787-93.
   27. Sherlock S. Alcoholic liver disease. Lancet 1995;345:227-9.
   28. Simko V, Shoukry M, Prego V. Ursodeoxycholic acid therapy in chronic liver disease: a meta-analysis in primary billiary cirrhosis and in chronic hepatitis. Am J Gastroenterol 1994;89:392-8.
   29. Trechot P, Gillet P, Gay G, et al. Incidence of hepatitis induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 1996;55:937-9.
   30. Yamada G, Takatani M, Kishi F, et al. Efficacy of interferon alpha therapy in chronic hepatitis C patients depends primarily on hepatitis C virus RNA level. Hepatology 1995;22:1351-4.