Ингибитор полимеразы вируса гепатита с
11 февраля 201913,2 тыс.
Препараты ингибиторы протеазы, являются ферментами блокирующими ретровирусы. К семейству которых, относится вирус иммунодефицита человека. Протеаза блокирует формирование вирусного капсида, расщепляя его на отдельные белки. Вследствие чего, подавляет репликацию ретровируса, формируя не способные к инфицированию, не зрелые вирионы РНК.
По данным Всемирной системы здравоохранения, в мире насчитывалось до 40 млн. ВИЧ-инфицированных. Доступ к антиретровирусному лечению имеют лишь около 50% больных.
Содержание
Механизм действия
Ингибиторы ВИЧ протеазы, оказывают подавляющее действие на фермент обратной транскриптазы ВИЧ, что делает невозможным превращение РНК молекулы вируса в ДНК. Ферменты протеазы, закодированы в части кода вируса и отсутствуют в здоровых клетках человека. ИП блокируют действие фермента, что участвует в формировании зрелого вириона, и расщепляет протеиновую цепь на отдельные белки. Вирионы РНК превращаются в дефектные, не способные инфицировать новые клетки. В результате, происходит сборка непатогенных вирусов из нуклеиновой кислоты. Активность ИП против ВИЧ высокая.
Устойчивость вируса к ингибиторам протеазы развивается постепенно. Действие препаратов, заключается в предотвращении слияния оболочки вибриона и мембраны клетки-хозяина.
В качестве основы ИП выступает нуклеозид, оказывающий блокирующее действие на обратную транскриптазу ВИЧ, делая синтез новых вирусных копий – невозможным.
В результате биотрансформации лекарственных средств, образуются трифосфаты, которые и проявляют свое супрессивное воздействие на обратную транскриптазу ВИЧ. Стоит отметить, что медикаменты неселективны и незначительно влияют на ДНК-полимеразу человеческого организма.
Основные фармакологические свойства
Антиретровирусные препараты, как правило, хорошо переносятся организмом. Всасывание происходит в желудке. В связи с медленным метаболизмом, ингибиторы протеаз необходимо принимать спустя 30-60 минут после еды. Желательно, не употреблять пищу, содержащую большое количество жира, так как это существенно замедляет процесс биотрансформации и скорость достижения терапевтической эффекта. Максимальная концентрация в крови при соблюдении рекомендаций приема – через 3-4 часа.
Биодоступность антиретровирусных препаратов составляет 40-50%. Ингибиторы протеаз используются в комплексном лечении с другими лекарственными веществами этой группы, таким как – ритонавир, который в свою очередь, благодаря сходству с цитохромом Р-450, усиливает действие других противовирусных препаратов.
Ингибиторы протеаз проникают через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер) в процентном соотношении от 30% до 40%, плохо связывая белки крови. Данные о проникновении саквинавира свидетельствуют о способности препаратов проникать от матери к ребенку, попадая в организм плода через плацентарный кровоток, и через грудное молоко.
Период полувыведения ингибиторов протеаз составляет около 3 часов, от 1:00 (саквинавир) до 10:00 (ампренавир). Выводятся из организма почками, метаболизируются в печени и выводится преимущественно с калом.
Информация о фармакокинетических лекарственных взаимодействиях
Лекарства сульфгидрильной группы:
- каптоприл, зофеноприл
- беназеприл.
- фозиноприл.
- Природные ингибиторы АПФ.
Одновременный прием антиретровирусных препаратов и препаратов сульфгидрильной группы, способны уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Лекарства карбоксильной группы
Эту группу содержат препараты: калия ацетат, кальция лактат, кальция глюконат, кислота глютаминовая, ацетилцистеин, кислота ацетилсалициловая, кислота мефенамовая, ортофен, фталазол, фуросемид, леводопа.
Одновременное применение препаратов ингибиторов ВИЧ протеазы с препаратами карбоксильной группы, увеличивает гепатоксической эффект, способствует развитию нейротропинии.
Необходимо очень осторожно сочетать ингибиторы протеаз с другими противовирусными препаратами (цисплатин, изониазид и т.д.), так как высок риск развития поражения периферических нервов.
При комбинации с зидовудином – снизиться фармакологическая эффективность обоих лекарственных средств, из-за конкурентного воздействия на тимидинкиназу.
Напротив, можно усилить терапевтический эффект ЛС, подключив зацитабин и диданозин.
Спектр активности
К ингибиторам ВИЧ-протеаз чувствительны такие ретровирусы, как: вирус иммунодефицита человека -1 и 2, также, вирус гепатита С. Для существования вируса иммунодефицита человека, в организме нужны три фермента, таких как: обратная транскриптаза, интеграза и протеаза.
Действие протеазы ВИЧ ферментов необходимы для подавления патогенной РНК. Благодаря избирательному действию на вирусные белки, ингибиторов протеаз более эффективны, нежели ингибиторы обратной транскриптазы, которые могут быть не продуктивны в лечении. Они расщепляют вирус на отдельные белки входящие в РНК. Препараты используются для комбинированной терапии, улучшая ход лечения. Являются химиопрофилактикой парентерального (минуя ЖКТ) заражения ВИЧ.
Проявляют минимальное влияние на работу собственной ферментной системы организма. Повышают активность трансаминаз в крови. В следствии дозированного действия, побочные эффекты от терапии минимальны.
Классификация
Препараты, ингибиторы протеаз, используются для оказания лечащего и профилактического воздействия при ВИЧ-инфекции.
Их классифицируют на:
- Препараты с нуклеозидным и ненуклеозидным ингибированием транскриптазы ВИЧ.
- Ингибиторы протеазы ВИЧ
- Ингибиторы слияния.
- Ингибиторы интегразы.
Нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Все НИОТ содержат аналог природного нуклеозида (например: тимидин, цитидин и т.д.). Это позволяет осуществлять блокирующее воздействие на обратную транскриптазу ВИЧ, селективно ингибируя процесс удвоения цепи вирусной ДНК. Это позволяет угнетать жизненный цикл вируса на ранних этапах.
Представители НИОТ: зидовудин, диданозин и т.д.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Лекарственные средства, оказывают блокирующее воздействие на активный центр протеазы ВИЧ, нарушая синтез белков оболочки вируса.
На рынке существуют следующие препараты: саквинавир, ритонавир, и индинавир.
Ингибиторы слияния
Что бы начать репликационный процесс, вирусу нужно интегрироваться в клетку. С этой целью, на его капсиде, размещенны специфические рецепторы. Благодаря ним, вирусные частицы, после поглощения, проникают в Т-лимфоциты.
Препараты блокируют рецепторы вирусного капсида, тем самым, делая невозможным процесс проникновения в клеточную оболочку. Представителем лекарственной группы, является энфувартид.
Ингибиторы интегразы
Противовирусные лекарственные средства нового поколения. Они оказывают блокирующее воздействие на интегразу. Фермент влияет на процесс интерграции вирусной ДНК, делая последующую репликацию невозможной. Из препаратов данной группы, можно выделить: долутегравир, элвитегравир (медикамент прошел регистрации не во всех странах мира), ралтегравир.
Комбинированные лекарства нового поколения
В современной медицине, для более эффективной терапии, рекомендуют применять схемы лечения, состоящие из комбинаций ингибиторов ВИЧ. Благодаря ряду исследований в этой области, было доказано, что совмещение препаратов способно усилить положительный эффект.
Схема терапевтического лечения состоит из двух веществ – нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, в сочетании с ингибитором протеазы. Пример: Саквинавир и Нелфинавир или же Азидотимидин, Диданозин, Ритонавир.
Комбинированное медикаментозное воздействие на различные участки жизненного цикла ретровируса, снижает его способность к репликации и прогрессированию. Даже если действие одного препарата снижено, другой – способен воздействовать на вирус уже на следующем этапе.
При совместном приеме, медикаменты могут усиливать терапевтическое действие друг друга, что позитивно влияет на ход терапии. Комбинации ингибиторов ВИЧ протеазы например: Нелфинавир с ингибиторами обратной транскриптазы Зидовудин, усиливают эффекты друг друга. В следствии чего, они уменьшают вероятность развития резистентности до ВИЧ протеазы.
В комбинации – концентрация нелфинавира в плазме крови возрастает. Если же применять нелфинавир при совместной терапии с такими препаратами, как: ритонавир, индинавир и саквинавир – концентрация возрастает.
Одной из возможных комбинаций препаратов – это нелфинавир и ампренавир. Благодаря синергизму, концентрация ампренавира в плазме крови повышается.
При комбинировании лекарств саквинавира и ритонавира, индинавира нелфинавира. Концентрация в плазме крови саквинавира увеличивается, содержание индинавира и нелфинавира не изменяется.
Показания к применению
Ингибиторы протеаз в совместной терапии с антиретровирусными средствами, применяются для лечения вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типа.
Медикаменты этой группы применяются при лечении беременных женщин, для предотвращения инфицирования плода. Также, используются для профилактики заражения на работе медицинских работников.
Лечебный эффект
Ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ-инфекции, используются, в основном, в комбинации с другими ЛС. Вещества проявляют лечебный эффект на более поздних стадиях развития ретровируса.
Применение пероральные только ингибиторов обратной транскриптазы на регулярной основе – не эффективно, так как вирусы вырабатывают устойчивость к лекарственному средству.
Для поддержания лечебного эффекта на должном уровне, концентрацию действующего вещества увеличивают в несколько раз, иногда, в несколько десятков раз. Подобная устойчивость вырабатывается, из-за высокой частоты мутаций ВИЧ.
Схем лечения антиретровирусными медикаментами много. Насчитывают более двухсот вариантов совместной терапии, с различными точками приложения. Из них, каждому больному подбирается индивидуальная, наиболее действенная комбинация.
Побочное действие
Данные лекарственные средства, в основном, хорошо переносятся пациентами, без развития патологических реакций. Однако, в результате клинических испытаний, встречались такие проявления:
- Аллергические реакции (различного проявления и локализации), проявляющиеся реакциями, напоминающие болезни кожи, а также, анафилактическим шок, аллергической реакцией гемолитической анемии.
- Со стороны ЦНС: сильные головные боли, судороги, повышенная утомляемость, гиперкинезы, бессонница, онемение тканей вокруг рта.
- Со стороны ЖКТ: рвотные позывы, нарушение аппетита, до его полной потери, болевой синдром,
- Гематурия, образование камней в почках, явления почечной недостаточности.
- Снижение слуха, в результате приема с препаратами, влияющими на уши и их функцию.
- Анафилаксия и анафилактические реакции.
- Сердечно-сосудистые реакции, связанные с проводимостью, сократимостью сердечной мышцы, спазмом периферических сосудов,
Большинство ИП, в частности саквинавир, при кормлении грудью проходит в грудное молоко.
Противопоказания
Лекарственные средства запрещено использовать при наличии предрасположенности к развитию патологических реакций и других аваскурных проявлений.
От приема медикаментов, данной группы, нужно воздержаться при наличии патологии печени. В период беременности – некоторые ЛС могут оказывать воздействие на плод. Препараты запрещены к приему при кормлении грудью и в период лактации. Одновременный прием антиретровирусных препаратов и лекарств влияющие на сердце, и антигипертензивных препаратов, может снижать эффективность последних.
Внимание! Любое назначение лекарств должен осуществлять врач, запрещается заниматься самолечением, это может вызвать тяжелые и неизлечимые последствия.
Рейтинг
( 5 оценок, среднее 5 из 5 ) 0 Понравилась статья? Поделиться с друзьями: Вам также может быть интересно 0 Препараты от ВИЧ, что выписывают врачи больным 0 Побочные эффекты при терапии ВИЧ, какие дают рекомендации врачи 0 Признак выработки антител с помощью новой вакцины от ВИЧ, доказательство описано в нескольких исследованиях 0 Первыми излеченными от ВИЧ стали мыши, когда же дойдет очередь до человека 0 Успешное лечение ВИЧ-инфекции, гены можно изменить 2 Лечение ВИЧ-инфекции в домашних условиях, советы специалистов Добавить комментарий
Имя
Комментарий
Свежие записи
- Препараты от ВИЧ, что выписывают врачи больным
- Плакаты на тему ВИЧ и СПИД, готовые макеты и слоганы
- Побочные эффекты при терапии ВИЧ, какие дают рекомендации врачи
- Новый штамп ВИЧ, совершенствование диагностики или мутация вируса
- Можно ли ставить импланты при ВИЧ и о чем можно не говорить врачу
- Политика конфиденциальности
- Карта сайта
© 2020 ВИЧ — серийный убийца
Источник
Перспективы в лечении хронического гепатита С.
В настоящее время изучается целый ряд препаратов с различным механизмом действия( иммуномодуляторы, терапевтические вакцины, новые молекулы интерферонов, ингибиторы репликации вируса и блокирующие проникновение вируса в клетку). Наибольший интерес сейчас представляют препараты с прямым противовирусным действием, которые подавляют или блокируют ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса, прежде всего, ингибиторы протеазы и полимеразы вируса.
Полагают, что ингибиторы протеазы NS3/4 блокируют расщепление вирусного белка на различные структурные компоненты, а ингибиторы полимеразы NS5B нарушают процессы размножения вирусной РНК, что способствует уничтожению вируса.
Ингибиторы протеазы
Телапревир . В США подведены итоги двух крупных исследований эффективности телапревира в различных дозах и сочетаниях с пегилированным интерфероном альфа — 2а (пегасис) и рибавирином (копегус) у не леченных ранее больных, инфицированных 1 генотипом HCV. В группе больных, получавших телапревир в течение 12 недель в дополнение к пегасису и копегусу в течение 48 недель и 24 недель, стойкий вирусологический ответ был достоверно выше (67% и 61%), чем при стандартной терапии пегасисом и копегусом в течение 48 недель (41%). Кроме того рассматривается вопрос сокращения лечения больных с генотипом 1 с 48 недель до 24 недель.
Особый интерес представляют больные гепатитом С, с генотипом 1, у которых развился рецидив заболевания после проведенной ранее терапии пегасисом и копегусом. Проведение тройной терапии (телапревир в течение 12 недель+пегасис+ копегус (24 недель)) позволило добиться стойкого вирусологического ответа (51%), по сравнению с повторной терапией пегасисом и копегусом (14%). Причем укороченный курс, в течение 24 нед, из корорых 12 недель была использована тройная терапия, незначительно уступал по эффективности стандартному 48 недельному курсу, из которых тройная терапия применялась 24 недели (51% и 53%) соответственно.
Результаты лечения были значительно ниже в той группе больных, где ранее не отмечалось ответа на лечение, т.е. вирус не исчезал во время терапии. При повторной терапии в течение 24 недель, из которых первые 12 недель применялась тройная терапия стойкий вирусологический ответ отмечался в 39 % случаев, по сравнению с повторной терапией пегасисом +копегусом в течение 48 недель, при которой стойкий ответ был у 9%.
Однако множество нежелательных явлений при приеме телапревира : тошнота, рвота, анемия обуславливают преждевременное прекращение лечения (10%).
Боцепревир, ванипревир и еще ряд препаратов проходят клинические испытания.
Ингибиторы полимеразы
R7128 – наиболее изученный к настоящему времени нуклеозидный аналог в лечении хронического гепатита С. Применение препарата в составе комбинированной терапии с ПЕГ-ИНФ альфа-2а (пегасис) и рибавирином (копегус) у больных ранее не ответивших на лечение, ассоциировалось с достижением стойкого ответа в 85-90% случаев.
В настоящее время проходят исследования комбинации ингибитора полимеразы и ингибитора протеазы у больных хроническим гепатитом С, инфицированных генотипом 1. В течение 14 дней комбинированной терапии у первичных больных уровень виремии снизился и у 63% наблюдался неопределяемый уровень вирусной нагрузки. У больных без какого-либо ответа на предыдущую терапию неопределяемый уровень наблюдался в 25% случаев. При этом не было отмечено серьезных нежелательных явлений.
В течение 5-10 лет мы ожидаем существенного прогресса в лечении хронического гепатита С, связанного с внедрением в клиническую практику нового класса препаратов, которые напрямую подавляют репликацию вируса и действуют на определенные его мишени. В ближайшей перспективе эти препараты будут использоваться с пегилированными интерферонами и рибавирином. При этом в большинстве клинических исследований новые противовирусные препараты применяются вместе с ПЕГ-ИНФ альфа-2а (пегасисом).
Совершенствование противовирусной терапии хронического гепатита С с использованием нового класса препаратов позволит повысить эффективность лечения, возможно, снизит его продолжительность, а в перспективе улучшит возможности лечения ряда больных, у которых применение интерферона альфа сопряжено с высоким риском развития осложнений ( пациенты с декомпенсированным циррозом печени, после трансплантации печени и других органов, с аутоиммунными нарушениями). Главными вопросами, связанными с применением препаратов с прямым противовирусным действием, являются профиль их безопасности и переносимость, риск развития резистентных штаммов вируса и увеличение стоимости лечения.
Источник
Уже не один год ученые, изучая болезнь, создают новые лекарства, экспериментируя с составом и способом воздействия на вирус гепатита. Таким образом, были изобретены иммуномодуляторы, терапевтические вакцины, новые молекулы интерферонов, ингибиторы. Сейчас особый интерес вызывают медикаменты, которые действуют непосредственно на вирус, а не на его последствия. Таким эффектом обладают ингибиторы протеазы и полимеразы.
Ингибиторы протеазы
Телапревир. В США недавно были подведены итоги двух масштабных эксперементов связанных с этим лекарственным средством. Действие телапревира проверялось в разных дозировках, взаимодействии с такими лекарствами как пегилированный интерферон альфа, рибавирин. При этом участие в исследовании принимали те, кто еще не проходил терапию и болел 1 генотипом HCV. Результаты стоили усилий ученных.
Так, группа больных принимала телапревир на протяжении 3месяцев как дополнение к пегасису и копегусу. Также, терапия проводилась пациентам на протяжении 6 месяцев или года. Как следствие, стойкий вирусологический ответ был на порядок выше (67% и 61%). Обычное лечение пегасисом и копегусом в течение года показывает лишь 41% результативности. Мало того, ученые не исключают возможности уменьшения срока лечения до полугода.
Инфицированные гепатитом С, (генотипа 1), которые переживают вторую волну заболевания после лечения пегасисом и копегусом тоже не были забыты. Таким людям проводили тройную терапию. Она состояла из телапревира (3 месяца), пегасиса и копегуса (6 месяцев). Такая схема помогла добиться реакции вируса в 51% (в то время как повторное лечение пегасисом и копегусом эффективно лишь на 14%).
.
Особо низкая результативность лечения препаратом наблюдалась у людей, организм которых также не мог справиться с вредоносными клетками посредством привычных методов. Когда применялся новый алгоритм (полгода лечения, 3 месяца из них — это тройная терапия), стойкий ответ вируса наблюдался в 39 % случаев. А вот обычное лечение давало лишь 9% позитивного отклика. Но у телапревира есть, к сожалению, побочные эффекты:
- тошнота;
- рвота;
- анемия.
Конечно, есть другие новые препараты от гепатита С. Например, миру уже известны медпрепараты под названием Боцепревир, Ванипревир. Хотя, они пока находятся на стадии клинических исследований. Мало того, наука продолжает развиваться и наверняка уже готовит к испытаниям перечень новых лекарств, которые еще не имеют названий.
Ингибиторы полимеразы
R7128 – так называется самый изученный современный нуклеозидный заменитель для лечения хронической формы гепатита С. Он отлично зарекомендовал себя в комплексной терапии болезни. Действуя на организм вместе с ПЕГ-ИНФ альфа-2а и рибавирином, он хорошо помог тем, чей организм раньше не воспринимал лечения вообще. То есть, стойкий ответ ученые получили почти в 100% случаев.
На данный момент проводятся опыты, которые касаются комбинирования ингибитора полимеразы с ингибитором протеазы. Как уже известно, во время исследования на протяжении 2 недель такой терапии больных степень виремии снизился, а у 63% замечен плохо определяемый уровень нагрузки вирусными клетками. У членов группы с нулевым откликом на привычное лечение был виден эффект от препарата в 25% случаев.
Приблизительно через 10 лет можно ожидать прогресса в сфере лечения гепатита С. Врачам станут доступны лекарственные средства совершенно нового уровня. Они будут влиять прямо на вирус, действуя при этом очень точно. Скоро эти медикаменты начнут применять с пегилированными интерферонами и рибавирином.
Источник
