Ингибитор протеазы вируса гепатита с ценами
» Лечение гепатита
Появился высокоэффективный новый ингибитор NS5A протеазы вируса гепатита С.
В данное время проходит этап регистрации нового препарата для лечения хронического гепатита С (Velpatasvir), который показал очень хорошие данные по лечению ХГС в сравнении со стандартными схемами, в том числе, в сравнении со стандартной схемой софосбувир + рибавирин при 2 и 3 генотипах ХГС.
Хочу вашему вниманию предоставить сведения о испытаниях этого препарата для генотипов 1, 4, 5, 6 и 2, 3. В будущем ожидаются испытания этого препарата по названием ASTRAL3+ куда войдут люди с циррозом печени стадии В и С с разными генотипами.
Компания Gilead разработала новый препарат, который высокоэффективен для всех генотипов вируса гепатита С: 1,2,3,4,5 и 6. Этот препарат Velpatasvir относиться к NS5A блокаторам применяется вместе с Sofosbuvir для лечения HCV инфекции. Он прошел исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3.
Эти исследование проводились с использованием двух препаратов софосбувир и велпатасвир для пациентов с ХГС, которые еще не лечились препаратами прямого действия и нуждаются в лечении, были так же те, которые лечились, а так же пациентов с циррозом печени.
Эти исследования прошли 3 фазы, двойное слепое, плацебо контролированное исследование, включающее не леченных и первично леченных пациентов с хронической вирусной инфекцией генотипами 1,2,3, 4,5 и 6 вирусного гепатита С, включая пациентов с компенсированным циррозом.
ASTRAL-1 дизайн исследование: пациеты с генотипами 1,2,4,5 и 6 хронического вирусного гепатита С были случайно выбраны в соотношении 5:1, получающими нуклеотидный полимеразный ингибитор софосбувир и NS5A ингибитор велпатасвир один раз в день, в фиксированной дозе, в комбинации, в сравнении с плацебо, в течение 12 недель.
Так как низкая распространенность генотипа 5 в изучаемом регионе, пациенты с генотипом 5 не подвергались случайному распределению, а сразу определяли в группу с софосбувиром и велпатасвиром.
Исследования ASTRAL-2, ASTRAL-3: это два открытых исследования, включающие пациентов кто имел предварительное лечение и кто не получал раньше лечения со 2 и 3 генотипом HCV, включая пациентов с компенсированным циррозом.
В исследовании ASTRAL-2, пациенты с ХГС 2 генотипом были случайно распределены и определены в отношении 1:1, получающие софосбувир – велпатасвир один раз в день фиксированной дозы комбинации (134 пациентов), и софосбувир + рибавирин по массе тела (132 пациентов) в течении 12 недель. Во втором исследовании, пациенты с генотипом 3 были случайно распределены 1:1 соотношении получали софосбувир-велпатасвир в течении на протяжении 12 недель (277 пациентов) или софосбувир –рибавирин на протяжении 24 недель (275 пациентов). Основное условие исследования — стойкий вирусологический ответ на 12 неделе после конца терапии.
Главной целью исследования было достижение вирусологического стойкого ответа на 12 неделе после конца терапии.
Результаты исследования были следующими: 624 пациентов с ХГС кто получал лечение с софосбувиром – велпатасвиром: 34% с ХГС имели 1а генотип, 19% генотип 1в, 17% генотип 2, 19% генотип 4, 6% генотип 5, и 7% генотип 6. В общем 8% пациентов были черные, 19% имели цирроз, и 32% имели предварительную неудачу в лечении ХГС. Уровень стойкого вирусологического ответа среди пациентов кто вылечился, получая софосбувир – велпатасвир было 99% (95% довирительный интервал, 98 к 99). Два пациента кто получали софосбувир-велпатасвир, оба с генотипом 1, имели вирусологический рецидив.
Ни один из 116 пациентов получивших плацебо не имел стойкий вирусологический ответ. Серъезные побочные эффекты были у 15 пациентов (2%) в группе получавших софосбувир и велпатасвир, и не было в группе с плацебо.
Результаты: среди пациентов с ХГС со 2 генотипом, уровень стойкого вирусологического ответа в группе софосбувир велпатасвир был 99% (95% доверительный интервал [CI]. 96 к 100), который был больше уровня 94% (95% CI, 88 к 97) по сравнению с группой софосбувир –рибавирин группа (p=0,02). Среди пациентов с генотипом 3, уровень стойкого вирусологического ответа на софосбувир + велпатасвир группе был 95% (95% СІ, 92 к 98), который был выше уровня 80% (95% СI, 75 к 85) по сравнению с группой софосбувир + рибавирин (p 0,001). Наиболее частые побочные эффекты в двух исследованиях были слабость, головная боль, тошнота, бессонница.
Выводы: софосбувир с велпатасвиром в течение 12 недель достигает высоких результатов в вирусологическом ответе у первично леченных и не леченных пациентов с генотипами 1,2,4,5 или 6, включая больных с компенсированным циррозом. Среди пациентов с HCV инфекцией генотипом 2 или 3 с или без первичной терапии, включая больных с компенсированным циррозом, 12 недель лечения с софосбувиром и велпатасвиром в результате уровень стойкого вирусологического ответа был выше стандартной терапии софосбувиром и рибавирином
Выздоровление среди больных с мутацией — устойчивостью к препаратам прямого действия.
Мы так же уже знаем, что среди вируса гепатита С есть множество мутантных штаммов вируса, например по NS3 NS4 NS5A NS5В региону. Самая простая последняя, а вот вторые две сложнее, особенно NS5A.
Исследования по ответу среди резистентных мутантных штаммов в трех исследованиях ASTRAL1,2,3.
В этих исследованиях отдельно были проведены исследования по NS5A мутации резистентной к терапии штамма у 257 из 616 пациентов (42%). Из этих 257 пациентов, 255 (99%) имели стойкий вирусологический ответ. Два пациента, которые имели NS5A резистентный вариант, получили вирусологический рецидив после лечения. Пациент с HCV инфекцией 1а генотипом, кто получил рецидив, имел Q30R вариант мутации представленный 2,6% вирусологической популяции, которая проверялась в начале исследования. Во время рецидива Q30R вариант не был широко представлен, но Y93N вариант был широко представлен в 99 % в вирусной популяции.
Второй пациент ( с HCV генотип 1в кто имел рецидив) имел Q30L вариант ( в 1,1% всей вирусной популяции), Q30R (in 98.7%), и L31M (in 99%) в начале и Q30R (in 99%), L31M (in 99%), и Y93H (in 99%) в момент рецидива. Q30R вариант мутации предоставлял повышение риска, в 50% эффективных концентраций (ЭК50) для велпатасвира при HCV, при генотипе 1а в стадии репликации.
Аргинин (R) варианты в позиции 30 NS5A протеина был представлен в начале исследования у 62 пациентов: 5 пациентов с генотипами 1; 5 с генотипами 2; 50 с генотипами 4; и 2 с генотипами 5. Из этих 62 пациентов 60 (97%) имели стойкий вирусологический ответ. Варианты ассоциированные с резистентностью NS5B нуклеозидные ингибиторы были определены в начале в 54 от 601 пациентов (9%) от тех секвенированых пациентов, которые были определены. Число S282 вариантов были определены. Все 54 пациентов имели стойкий вирусологический ответ.
Данные получены от The New England Journal of Medicine, авторы: J.J. Feld, I.M. Jacobson, C. Hézode, T. Asselah, P.J. Ruane, N. Gruener, A. Abergel,A. Mangia, C.-L. Lai, H.L.Y. Chan, F. Mazzotta, C. Moreno, E. Yoshida,
S.D. Shafran, W.J. Towner, T.T. Tran, J. McNally, A. Osinusi, E. Svarovskaia,
Y. Zhu, D.M. Brainard, J.G. McHutchison, K. Agarwal, and S. Zeuzem,
for the ASTRAL-1 исследователи.
G.R. Foster, N. Afdhal, S.K. Roberts, N. Br.u, E.J. Gane, S. Pianko, E. Lawitz,
A. Thompson, M.L. Shiffman, C. Cooper, W.J. Towner, B. Conway, P. Ruane,
M. Bourlière, T. Asselah, T. Berg, S. Zeuzem, W. Rosenberg, K. Agarwal,
C.A.M. Stedman, H. Mo, H. Dvory‑ Sobol, L. Han, J. Wang, J. McNally, A. Osinusi,
D.M. Brainard, J.G. McHutchison, F. Mazzotta, T.T. Tran, S.C. Gordon, K. Patel,
N. Reau, A. Mangia, and M. Sulkowski, for the ASTRAL-2
and ASTRAL-3 исследователи.
Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Ингибитор протеазы доказал эффективность в составе тройной схемы лечения гепатита С
Механизм действия ингибиторов протеазы в составе тройной терапии пациентов с хроническим гепатитом С обсудили ведущие гастроэнтерологи страны в рамках прошедшего в Москве симпозиума «Актуальные задачи современной гастроэнтерологии. Логиновские чтения».
В последние годы во всем мире наблюдается стремительный рост и распространение такого опасного, угрожающего здоровью и жизни заболевания, как гепатит С. Более 210 миллионов человек инфицированы гепатитом С в мире. Ежегодно регистрируется 3-4 миллиона новых случаев заражений. По данным Всемирной Организации здравоохранения, в Европе этим заболеванием заражено около 9 миллионов человек. В России же насчитывается от 5 до 8 миллионов пациентов с хроническим гепатитом С. В 80% случаев инфицирования гепатит С переходит в хроническую форму, и только в 15-20% случаев он проходит самостоятельно. До 70% всех хронических гепатитов в нашей стране приходятся именно на долю гепатита С.
В Москве состоялся симпозиум для гастроэнтерологов, терапевтов и педиатров, где ведущие специалисты обсудили новый подход к лечению гепатита С – тройную терапию с применением ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Заведующая отделением хронических заболеваний печени Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, профессор, д.м.н. Елена Владимировна Голованова рассказала о современных подходах к лечению хронического гепатита С, а также об использовании ингибиторов протеазы вируса в качестве третьего компонента схемы противовирусного лечения пациентов с этим заболеванием.
В частности, был рассмотрен жизненный цикл вируса гепатита С (ВГС) от момента его проникновения в клетку до репликации. Одной из ярких особенностей генома вируса является существование в нем участков, где очень часто происходят мутации (изменения генома), что сказывается на свойствах вирусных белков, в особенности оболочечных, отвечающие за формирование у ВГС «антигенного лица», которое должны распознавать антитела организма человека и запускать процессы иммунной защиты. Так как «антигенное лицо» быстро меняется, антитела, создаваемые иммунной системой человека, не обнаруживают и, соответственно, не могут уничтожать вирус. В результате, вирус гепатита С ускользает из-под иммунного контроля и постепенно разрушает печень.
И в этом большую роль играет один из ключевых ферментов жизненного цикла — протеаза NS3/4A, отвечающая за созревание вирусных белков. Кроме того, данный фермент способен блокировать передачу сигнала, необходимого для запуска синтеза интерферонов, отвечающих за распознавание чужеродных антигенов и формирование иммунного ответа, из-за чего организм становится беззащитным перед воздействием вируса. А поскольку именно протеазы являются основной мишенью для воздействия противовирусных препаратов прямого действия, последние особенно эффективны в борьбе с вирусом.
Одним из ингибиторов протеазы, способным стать эффективным третьим компонентом в терапии гепатита С генотипа 1, является телапревир. Механизм его действия заключается в том, что связываясь с протеазой вируса гепатита С, он ингибирует дальнейшее размножение вируса.
Эффективность телапревира доказана в международных контролируемых исследованиях, проведенных в России и за рубежом. Так, согласно результатам исследования ADVANCE, устойчивый вирусологический ответ после тройной терапии с телапревиром у пациентов, ранее не получавших лечения, наблюдался в 79% случаев (по сравнению с 46% в контрольной группе, применявшей плацебо). Среди больных с продвинутым поражением печени – мостовидным фиброзом и циррозом — устойчивый вирусологический ответ наблюдался у 63% и 71% пациентов соответственно (по сравнению с 35% и 38% в группе контроля, без назначения телапревира).
Важным преимуществом тройной терапии по сравнению со стандартной схемой является также тот факт, что она позволяет вдвое сократить продолжительность лечения у пациентов, ранее не получавших лечения. Согласно результатам исследования ILLUMINATE, при сокращенном курсе терапии устойчивого вирусологического ответа смогли достигнуть 92% больных.
В рамках международного многоцентрового исследования REALIZE даже у наиболее сложных категорий пациентов, ранее не отвечавших на двойную противовирусную терапию ХГС и имевших продвинутые поражения печени в анамнезе, выявлялась более высокая частота достижения устойчивого вирусологического ответа на лечение, чем при использовании двойной терапии. Так, у 73% пациентов с мостовидным фиброзом и у 47% пациентов с циррозом печени наблюдалось стойкое исчезновение вируса из организма человека.
«Ингибиторы протеазы представляют собой новое направление в лечении хронического гепатита С. Их включение в стандартную схему лечения гепатита С действительно значительно повышает эффективность терапии даже у тех групп пациентов, которые ранее плохо или вообще не отвечали на лечение. Безусловно, такие результаты говорят о хороших перспективах применения этой стратегии», — комментирует Е.В. Голованова.
Телапревир в г. включен в международные стандарты лечения и рекомендован к применению в составе комбинированной терапии у больных с хроническим гепатитом С, вызванным вирусом 1, ведущими мировыми организациями в области лечения заболеваний печени, такими как Европейская Ассоциация по изучению печени (EASL), Американская Ассоциация по изучению болезней печени (AASLD), Общество инфекционных болезней Америки (IDSA), Американская коллегия гастроэнтерологов и Национальный круглый стол по вирусным гепатитам.
Гепатит С — это инфекционное заболевание печени, вызываемое одноименным вирусом. Источником инфекции являются больные с активным гепатитом C и носители вируса. Заражение происходит через инфицированную кровь и её компоненты. Инфицирование возможно в медицинских учреждениях при оказании стоматологических услуг, через инъекционное оборудование, при акупунктуре, пирсинге, нанесении татуировок, при оказании ряда услуг в парикмахерских. При этом при половых контактах вероятность заболеть гепатитом С гораздо меньше, чем гепатитом В.
Обычно гепатит С протекает бессимптомно либо со смешанной симптоматикой. Выявляется случайно при обследовании крови перед оперативными вмешательствами, в течение плановых анализов при ведении беременности, в ходе профосмотров, при нарушениях функции печени.
О телапревире
Телапревир — новый ингибитор протеазы вируса гепатита С прямого противовирусного действия, добавление которого к комбинации пегилированного интерферона альфа и рибавирина значительно повышает вероятность вылечивания пациентов по сравнению с наиболее эффективным на данный момент режимом терапии (комбинация пегилированного интерферона альфа и рибавирина) у пациентов с генотипом вируса 1.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С
На современном этапе с целью разработки наиболее эффективной схемы лечения гепатита С изучается целый ряд лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия, среди которых следует отметить препараты, способные оказывать прямое противовирусное действие благодаря своему непосредственному влиянию на внутриклеточный этап размножения вируса.
Считается, что так называемые ингибиторы протеаз уничтожают вирус, прерывая просттрансляционный процессинг посредством блокирования каталитического сайта, то есть препятствуя расщеплению вирусного белка на структурные компоненты.
Первые представители данной группы лекарственных средств обеспечивали довольно быстрое и значительное снижение вирусной нагрузки у пациентов с вирусным гепатитом С, однако их длительный приём был недопустим в связи с эффектом кардиотоксичности (негативными последствиями для сердечно-сосудистой системы). Последующая активная разработка ингибиторов протеаз привела к появлению таких двух препаратов, как боцепревир и телапревир (VX-950).
Это два перспективных лекарственных средства, открывающих новые горизонты в борьбе с первым генотипом хронического гепатита С, который наиболее трудно поддаётся терапии другими представителями из современного арсенала противовирусных препаратов. И боцепревир, и телапревир уже прошли серию крупномасштабных клинических испытаний, подтвердивших их высокую эффективность на основании получения устойчивого вирусологического ответа у подавляющего числа пациентов, принимавших эти медикаментозные средства.
Однако необходимо отметить, что на фоне использования сугубо одних ингибиторов протеаз, как правило, буквально в пределах первой пары недель от начала лечения уже имеет место выработка устойчивых к ним форм вируса гепатита С. Клиническое наблюдение за такими пациентами в течение трёх–семи месяцев после получения последней дозы обнаружило восстановление «дикого» (первоначального) типа вируса, но, тем не менее, некоторые резистентные варианты упорно продолжали персистировать как доминантные.
В целях профилактики подобного поворота событий на сегодняшний день не рекомендуется монотерапия препаратами этой группы на протяжение более трёх дней. Сочетанное назначение ингибиторов протеаз с интерферонами и рибавирином предотвращает появление лекарственно-устойчивых вариантов и в настоящее время рассматривается в качестве стандартной схемы, используемой в разработке любых противовирусных препаратов, оказывающих прямое действие на возбудителя гепатита С.
Что касается побочных реакций, в ходе приёма ингибиторов протеаз возможно появление зуда, общей слабости, головной боли, тошноты, а также, в случае применения боцепривира, анемии, которые в некоторых ситуациях вынуждают произвести отмену соответствующего лекарственного средства.
Продолжается разработка и других ингибиторов протеаз, в частности TMC435350, нарлапревира, ITMN-191, BI35 и MK-7009, показавших клиническую эффективность в ряде научных исследований.
(495) 740-58-05 — лечение гепатита С в Москве и за рубежом
ОФОРМИТЬ ЗАЯВКУ на ЛЕЧЕНИЕ
В израильских клиниках с успехом занимаются лечением гепатита С. Клиника вирусного гепатита С больницы Ихилов является второй в Европе по объему принимаемых пациентов со всех стран мира. На базе клиники развернуты клинические испытания новых лекарств, таких как улучшенный интерферон с меньшим количеством побочных эффектов и лекарство для повышения уровня тромбоцитов, снижающихся в ходе процесса лечения вируса.
Heatheal — революционная передовая медицинская технология, разработанная для лечения различных онкологических заболеваний, ВИЧ/СПИД, гепатита С, бронхиальной астмы, хронических инфекций, ЗППП. Уникальность технологии заключается в её удивительной внешней простоте и невероятных терапевтических возможностях.
Все права защищены
Источники: https://infectportal.com/blog/pojavilsja_vysokoehffektivnyj_novyj_ingibitor_ns5a_proteazy_virusa_gepatita_s/-06-02-29, https://www.medlinks.ru/article.php?sid=49862, https://hcv.su/proteaseInhibitorshepatitisC/
Комментариев пока нет!
Source: www.izlechisebya.ru
Источник
И. В. Гармаш, О. С. Аришева, Т. Р. Халилулин, Т. В. Симанкова. А. А. Балашова, В. А. Романова.
«Золотой» стандарт лечения хронической HCV-инфекции является комбинированное использование пегилированного интерферона альфа с рибавирином, которое обеспечивает устойчивый вирусологический ответ (УВО) в среднем у 50-60% больных хроническим гепатитом С (в 40-50% случаев при инфицировании 1 генотипом). Генотип 1 характеризуется не только наибольшей распространенностью (в Европе и США более 70 %), длительностью и стоимостью лечения, но и наименьшей частотой излечения при применении современной стандартной терапии [9]. Кроме того, отсутствует эффективное лечение пациентов, у которых не был достигнут УВО. Повторная терапия пегилированным интерфероном и рибавирином хронической HCV-инфекции генотип 1 успешна только у 4-21 % пациентов.
Таким образом, необходимы более эффективные режимы терапии, позволяющие увеличить частоту УВО, а так же сократить длительность лечения. Исследуется целый ряд новых молекул с различными механизмами действия: новые интерфероны, ингибиторы протеазы HCV, ингибиторы РНК-зависимой РНК NS5B полимеразы, ингибиторы NS5A протеина, другие препараты, подавляющие репликацию вируса [18].Наиболее перспективными считают ингибиторы протеазы NS3/4A — препараты с прямым противовирусным действием. Препараты данной группы блокируют расщепление полипротеина вируса гепатита С на различные компоненты и тем самым подавляют ключевые внутриклеточные этапы репликации [1].
Представителем нового класса препаратов с прямым антивирусным действием является телапревир, в настоящее время зарегистрированный в США, Канаде и Европе. Включение телапревира в схему противовирусного лечения пациентов с 1 генотипом приводит к значительному повышению частоты УВО, а сокращение длительности лечения возможно у половины первичных пациентов [10, 11, 24, 28].
Телапревир и его взаимодействие с цитохромом Р450.
Телапревир – селективный ингибитор NS3/4Aпротеазы вируса гепатита С. Механизм действия основан на блокировании созревания белков, необходимых для сборки вируса гепатита С. К основным достоинствам препарата можно отнести эффективность в отношении HCV 1 генотипа, прием в течение 12 недель, высокая частота УВО. Однако развитие резистентности, новых нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий может ограничить препятствовать успеху терапии.
Лечение хронического гепатита С, как правило, требует назначения дополнительных лекарственных средств (соблюдение контрацепции, коррекция нежелательных явлений, сопутствующих заболеваний). Как известно, большинство лекарств биотрансформируются в ферментной системе цитохрома Р450, посредством окисления, восстановления и/или гидролиза. Цитохром представлен разнообразными формами (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), которые возникают вследствие синтеза de novo различных белков, а не является результатом взаимопревращений одного и того же полипептида [16]. Около 60 % лекарственных препаратов (субстраты) окисляются с помощью ферментативной системы CYP3A4, которая является основной в организме человека, обладает индивидуальной активностью, характеризуется унимодальным распределением в популяции и отсутствием генетического полиморфизма, а так же имеет незначительный перекрест с CYP2D6 [23]. Субстраты CYP3A4 могут являться как индукторами, так и ингибиторами ферментативной системы. Под влиянием индукторов происходит активация генома с последующим синтезом микросомального белка. Ингибиторы же образуют комплексы с цитохромом, в результате чего активность ферментативной системы понижается [20]. При применении субстратов одного и того же изофермента цитохрома Р450 возникают лекарственные взаимодействия, в результате которых изменяется концентрация вещества в крови, его эффективность и переносимость.
Телапревир является субстратом и обратимым ингибитором CYP3A4. Эффект телапревира на этом изофермент зависит от дозы и длительности применения [12]. В invitroпрепарат не оказывал влияния на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. При совместном использовании телапревира с субстратами CYP3A4 возможно развитие лекарственных взаимодействий (таблица № 1) [27].
Таблица № 1. Лекарственные взаимодействия телапревира.
Класс лекарственного средства | Препарат | Изменение концентрации телапревира (TVR) или одновременно применяемого препарата |
Антиаритмики | Лидокаин, Дигоксин | ↑ лидокаин: осторожно, клинический мониторинг. ↑ дигоксин: Начать с низкой дозы, терапевтический лекарственный мониторинг |
Антибиотики (макролиды) | Кларитромицин Эритромицин Рифабутин | ↑ TVR, ↑ антибиотики: осторожно, клинический моноторинг ↓ TVR, ↑ рифабутин: не рекомендуется |
Антикоагулянты | Варфарин | ↑ или ↓ варфарин: контроль МНО |
Антидепрессанты | S-циталопрам | ↓ эсциталопрам: осторожно, необходима модификация дозы. |
Противорвотное средство | Домперидон | ↑ домперидон: не рекомендуется сочетать с TVR |
Противогрибковые препараты | Кетоконазол, итраконазол | ↑ кетоконазол, итраконазол, ↑TVR. Итраконазол, кетоконазол: максимум 200 мг/сут. |
Блокаторы кальциевых каналов | Амлодипин, дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил | ↑ блокаторы кальциевых каналов: осторожно, снижение дозы. Клинический моноторинг |
Статины | Аторвастанин, ловастатин, симвастатин | ↑ аторвастинин, ловастатин, симвастатин: не рекомендуется |
Оральные контрацептивы | Этилэстрадиол | Выбор альтернативных методов контрацепции |
Кортикостероиды | Системные: дексаметазон. Ингаляционныне/интраназальные: будесонид, | Системные глюкокортикоиды ↓ TVR: осторожно либо альтернативные препараты ↑ будесонид: не рекомендуется |
Иммуносупрессанты | Циклоспоорин, такролимус | ↑ иммуносупрессанты: может потребоваться снижение дозы и увеличение длительности интервала дозирования, рекомендуется тщательное наблюдение. |
Ингаляционные бетта-миметики | Сальметерол | ↑ сальметерол: не рекомендуютя |
НПВС | Ибупрофен | Не рекомендуется |
ПВТ Хронического гепатита С | Пег-интерферон альфа, Рибавирин | Комбинация с Пег-интерфероном альфа/рибавирин обязательна |
Ингибиторы протонной помпы | Эзомепразол | Нет необходимости коррекции дозы |
Интересен тот факт, что уровень телапревира при совместном применении с интерфероном выше, чем при монотерапии. Пегилированный интерферон альфа-2а является умеренным ингибитором CYP1A2, не оказывает влияния на активность CYP3A4, и не взаимодействует с иегибитором пртеазы HCV. Однако есть данные о снижении биотрансформации лекарственных препаратов и повышение их концентрации в плазме крови в присутствии интерферона-альфа. [15].
Влияние лекарственных средств на концентрацию телапревира.
Концентрация телапревира значительно повышается при совместном использовании с такими известными и хорошо изученными ингибиторами CYP3A4, как кетоконазол, дилтиазем, макролиды и др. Подобное взаимодействие приводит к усилению токсичности препарата и повышает риск развития нежелательных явлений. В то же время индукторы CYP3A4 снижают содержание телапревира в плазме и угнетают его противовирусное действие [5,6]. Взаимодействие телапревира с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином изучалось у 16 здоровых добровольцев. При одновременном применении разовой дозы телапревира (750 мг) с рифампицином (600 мг 1 раз в день в течение недели), отмечалось существенное снижение концентрации ингибитора протеаз примерно на 92 % [6].
Особенно важно учитывать межлекарственные взаимодействия ингибитора протеазы при коррекции его нежелательных явлений, в частности сыпи [11]. В некоторых случаях при развитии сыпи требуется назначение глюкокортикоидов. Необходимо учитывать способ использования лекарства, его форму, длительность [3]. Отдается предпочтение топическим стероидам, коротким курсом, в течение 2-х недель, в форме крема или лосьона. В таком случае в системный кровоток попадает наименьшее количество глюкокортикоида. При их пероральном применении телапревир необходимо отменить.
Влияние телапревира на концентрацию лекарственных средств.
Бесспорным успехом современного трехкомпонентного лечения хронической HCV-инфекции относят повышение эффективности у лиц с рецидивом после курса пегилированным интерфероном и рибавирином [28]. Как правило, эти пациенты относятся к возрастной группе, имеют сопутствующие заболевания в первую очередь сердечно-сосудистые (артериальная гипертензия, атеросклероз), для контроля которых необходим постоянный прием ряда лекарственных средств. Это, несомненно, необходимо учитывать при повторной терапии хронической HCV-инфекции с применением препаратов прямого действия. Так влияние телапревира на фармакокинетику аторвастатина и амлодипина изучалось в исследовании у здоровых мужчин (n-15) и женщин (n-6) [13]. Амлодипин и аторвастатин являются субстратами цитохрома CYP3A4 и достаточно часто используются в качестве антигипертензивных и липидснижающих средств. Выявлено тормозящее действие телапревира на метаболизм блокатора кальциевых каналов: увеличение максимальной концентрации амлодипина в сыворотки крови в 1,27 раз, увеличение периода полувыведения с 41,3 часа до 95,1 часа. Аналогичные данные были получены в других исследования с противовирусными препаратами – ингибиторами CYP3A4 [7]. Более выраженным оказалось влияние телапревира на фармакокинетику аторвастатина. Максимальная концентрация аторвастанина в сыворотки крови увеличилась в 10,6 раз, но за счет угнетения телапревиром транспортного белка Р-гликопротеина. Р-гликопротеин локализуется в тонкой кишке, отвечает за распределение препарата, имеет общие субстраты с цитохромом CYP3A4. В результате ингибирования транспортного белка телапревир увеличивал биодоступность аторвастанина, при этом в меньшей степени влиял на его биотрансформацию. Таким образом, следует соблюдать осторожность при использовании амлодипина во время трехкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С. Возможно рассмотрение снижение дозы амлодипина до минимально возможной и более тщательный клинический мониторинг. От назначения аторвастатина необходимо воздержаться, вследствие высокой вероятности развития рабдомиолиза [13].
Обязательным условием проведения противовирусной терапии является соблюдение надежной контрацепции на протяжении всего курса и как минимум в течение 6 месяцев после окончания лечения, вследствие тератогенного потенциала рибавирина. Достаточно широко используются, доступны и удобны в применении оральные контрацептивы. Одним из основных компонентов этих лекарственных средств является этилэстрадиол, относящийся к субстратам CYP3A4. Его взаимоотношения с телапревиром изучалось в нерандомизированном открытом исследовании 1-й фазы у 24 здоровых женщин. Было выявлено, что совместное применение лекарственных средств привело к снижению концентрации этилэстрадиола на 28 %, и, следовательно, может снизить эффективность контрацептивов на его основе. [4]. Таким образом, при проведении противовирусной терапии с включением телапревира, необходимо использовать альтернативные методы контрацепции.
Одной из важнейших клинических проблем противовирусной терапии является интерферон-индуцированная депрессия Депрессия развивается в первые 12 недель лечения. Частота ее составляет примерно 30 % среди пациентов с 1 генотипом. Для контроля интерферон-индуцированной депрессии широко назначают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [8,17]. Препараты данной группы используются в малых дозах, имеют широкий терапевтический индекс. Большинство из них относятся к ингибиторам CYP3A4. Лекарственные взаимодействия телапревира изучались с использованием S-циталопрама в дозе 10 мг. Было отмечено снижениемаксимальной концентрации препарата в сыворотки крови на 41 % [25]. В связи, cчем может потребоваться модификация дозы антидепрессанта для контроля интерферон-индуцированной депрессией
После трансплантации печени по поводу цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы в исходе HCV-инфекции в 100 % случаев развивается рецидив виремии при условии отсутствия этиотропного лечения перед трансплантацией [21]. В связи с высокой частотой УВО и возможностью сокращения курса терапии достаточно заманчивым представлялось добавление телапревира к стандартной схеме лечение гепатита С после трансплантации печени. Однако для предотвращения отторжения трансплантата обязательно применяют иммунносупрессивные препараты, такие как циклоспорин и такролимус. Данные лекарственные средства метаболизируются с участием цитохрома CYP3A4 и относятся к субстратам транспортного Р-гликопротеина [14, 19, 22, 29]. Лекарственное взаимодействие телапревира с циклоспорином и такролимусом изучалось у 20 здоровых добровольцев. Циклоспорин и такролимус назначались однократно в дозе 100 и 2 мг/сутки, соответственно. Через неделю назначили телапревир в доза 750 мг каждые 8 часов во время приема пищи в течение 12 дней. В первый и на восьмой дни пациенты принимали циклоспорин и такролимус в дозах 10 и 0.5 мг. Максимальная концентрация циклоспорина увеличилась в 1,4 раза, а период полувыведения — в 4 раза. Максимальная концентрация такролимуса возросла в 9,3 раза, период полувыведения в 5 раз. При этом ни циклоспорин ни такролимус не оказывали значительного влияния на фармакокинетику телапревира. Результаты данного исследования показывают, что совместное назначение телапревира с иммунносупрессантами может привести к серьезным и угрожающим жизни побочным эффектам. Необходимо не только тщательное наблюдение, но и значительное снижение дозы и увеличение интервалов дозирования иммуносупрессивных средств при проведении трехкомпонентной терапии у пациентов, перенесших трансплантацию печени. [26].
Заключение:
Таким образом, в настоящее время определены отдельные лекарственные средства, вступающие во взаимодействия с телапревиром, что необходимо учитывать при совместном их назначении. В то же время лекарственные взаимодействия не являются существенным препятствием для эффективной трехкомпонентной противовирусной терапии хронической HCV-инфекции, учитывая короткую длительность применения телапревира (12 недель), ограниченный список лекарственных препаратов, взаимодействующих с ингибитором протеазы, и возможность их замены на другие лекарственные средства.
Источник: klinika64.ru
Источник
