Энтекавир при циррозе печени

Комментарии

О.О. Знойко1 , К.Р.Дудина1, Н.Х.Сафиуллина1, И.В.Карандашова2, В.П.Чуланов2

1 МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России;

2 Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд®). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

Описан клинический пример, демонстрирующий обратное развитие фиброза печени на фоне трехлетней терапии энтекавиром у больного хроническим гепатитом В с исходом циррозом печени.

Ключевые слова: хронический гепатит В, цирроз печени, противовирусная терапия, энтекавир.

Для корреспонденции:

Знойко Ольга Олеговна – д-р мед. наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России

Адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1

Е-mail: olgaznoyko@yandex.ru

Пациент С., 49 лет, обратился к врачу-инфекционисту в связи с обнаружением HBsAg в крови. В 2009 г. он находился на стационарном и амбулаторном лечении по поводу затяжного течения гнойного паротита (в течение 3 мес). Со слов пациента, за время болезни отметил снижение веса примерно на 10 кг. При углубленном обследовании выявлено повышение активности АлАТ до 843 Ед/л (20-кратное), АсАТ до 703 Ед/л (18-кратное) в крови, в связи с чем обследован на наличие маркеров вирусных гепатитов. Обнаружены HBsAg, анти-НВе, анти-HBcore IgM на фоне отсутствия HBeAg в крови. Маркеры ВИЧ, HCV- и HDV-инфекций не выявлены (анти-HCV, анти-HDV «–»). По данным клинического анализа крови на фоне нормального содержания лейкоцитов, эритроцитов и гемоглобина выявлена тромбоцитопения (110х109/л). При дополнительном обследовании: альбумин – 39 г/л, альфа-фетопротеин – 4,6 МЕ/мл (нормальное значение – до 10 МЕ/мл), высокий уровень вирусной нагрузки (2,6х105 МЕ/мл), генотип D HBV.

Объективно при осмотре: повышенного питания (ИМТ – 28 кг/м2), на коже воротниковой зоны единичные «сосудистые звездочки», пальмарной эритемы нет, печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка не увеличена. По данным УЗИ органов брюшной полости: незначительное увеличение печени и селезенки, диффузные изменения печени, увеличение желчного пузыря с перегибом и перетяжкой, портальной гипертензии нет.

Из анамнеза: по данным амбулаторной карты районной поликлиники в 2006 г. пациент жалоб не предъявлял, было зафиксировано повышение активности АлАТ до 94 Ед/л на фоне злоупотребления алкоголем (2–3 раза в неделю по 300–400 г крепких алкогольных напитков – виски, водка). В то время пациент не был обследован на наличие в крови маркеров вирусных гепатитов. Парентеральный анамнез: переливания крови, оперативные вмешательства и травмы отрицает. В 2007 г. однократно был донором крови. Сопутствующие заболевания: псориаз.

Таким образом, результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования в 2009 г. указывали на необходимость проведения клиницистом дифференциальной диагностики между острым гепатитом В без дельта-агента, обострением хронического гепатита В без дельта-агента и циррозом печени смешанной этиологии (HBV + алкоголь). В данном случае, учитывая отсутствие данных о продолжительности HBsAg-емии, для постановки правильного клинического диагноза необходимо было динамическое наблюдение и обследование пациента. Также пациенту рекомендован полный отказ от приема алкоголя.

Данные динамического лабораторного обследования пациента С. представлены в табл. 1.

Таблица 1. Данные динамического лабораторного обследования пациента С.
Показатель	Дата
Показатель	26.03.09	28.04.09	12.05.09	23.06.09
АлАТ, Ед/л	843	236	138	71
АсАТ, Ед/л	703	184	119	53
Общий билирубин, ммоль/л	48	29	24	22
Непрямой билирубин, ммоль/л	23	23	18	18
Прямой билирубин, ммоль/л	25	6	6	4
ДНК HBV, МЕ/мл	2,6х105	–	–	4,0х107
Тромбоциты, 10х9/л	110	88	99	97

Несмотря на снижение активности АлАТ и АсАТ в крови до 1,5 от верхней границы нормы у пациента были зарегистированы повышение уровня вирусной нагрузки до 4,0х107 МЕ/мл и стойкая тромбоцитопения (по данным клинического анализа крови). По результатам фиброэластометрии (фиброскан) 23.06.09 выявлена 4-я стадия фиброза печени (медиана эластичности – 46,4 кПа). Учитывая данные динамического наблюдения, по результатам консилиума пациенту назначена противовирусная терапия стандартным интерфероном (ИФН-?-2а) в дозе 3 млн Ед ежедневно в течение 1 мес, а затем – в той же дозе через день. Больной получал назначенную противовирусную терапию в течение 3 мес, но плохо ее переносил: у в течение всего периода лечения у него отмечался субфебрилитет, снизилась работоспособность, обострился псориаз. На фоне противовирусной терапии не отмечено снижения уровня виремии (3,8х107 МЕ/мл), активность АлАТ и АсАТ в крови сохранялась на прежнем уровне (до 1,5-кратного превышения верхней границы референсного значения), усугубилась тромбоцитопения (65 000 х109/л), в связи с чем 02.10.09 ИФН-?-2а был отменен. В октябре 2009 г. повторно выполнена фиброэластометрия, по результатам которой также диагностирована 4-я стадия фиброза печени, однако медиана эластичности уменьшилась до 22 кПа.

Динамическое наблюдение в течение 6 мес показало, что у больного имеет место хроническая HBV-инфекция (сохраняющаяся HBsAg-емия в течение 6 мес). Очевидно, что в марте 2009 г. при первичном обнаружении HBsAg в крови у больного была клинико-лабораторная картина ферментативного обострения на фоне уже имеющегося к тому времени хронического гепатита В с исходом в цирроз печени. Данное заключение подтверждается наличием стойкой тромбоцитопении в течение 6 мес и результатами фиброэластометрии с интервалом в 4 мес. Изменения показателей медианы эластичности печени по данным фиброэластометрии можно объяснить стихающим воспалительным процессом в печени, о чем говорит снижение активности АлАТ и АсАТ в крови за 7 мес наблюдения. Это согласуется с данными исследований, показавших четкую связь между активностью печеночных трансаминаз и показателями эластичности печени по результатам фиброэластометрии [1–3].

Таким образом, к октябрю 2009 г. у пациента диагноз цирроза печени (класс А по Чайлд-Пью) в исходе хронического гепатита В на фоне злоупотребления алкоголем не вызывал сомнения. По рекомендациям Европейской Ассоциации по изучению печени, больным хроническим гепатитом В с исходом в цирроз печени рекомендовано лечение нуклеозидными аналогами с высоким барьером к развитию резистентности (энтекавир, тенофовир) на фоне динамического контроля уровня вирусной нагрузки HBV для предупреждения прогрессии цирроза печени в стадию декомпенсации и уменьшения риска развития гепато-целлюлярной карциномы [4]. При этом в рекомендациях указано, что у больных хроническим HBе-негативным гепатитом В с исходом в цирроз печени терапия должна быть долгосрочной, возможно пожизненной. В соответствии с данными рекомендациями пациенту предложено лечение энтекавиром (бараклюдом) в дозе 0,5 мг, от которого он отказался в октябре 2009 г., так как планировал зачатия ребенка.

В декабре 2009 г. в связи с ухудшением самочувствия (слабость, снижение работоспособности) обратился к инфекционисту. С 26.01.10 назначен энтекавир (бараклюд) в дозе 0,5 мг ежедневно 1 раз в сутки. На фоне проводимой терапии в течение 11 мес отмечено снижение уровня ДНК HBV до неопределяемого, увеличение количества тромбоцитов крови при сохраняющемся волнообразно повышенном уровне активности АлАТ и АсАТ в диапазоне от нормального до 1,5-кратного превышения верхней границы референсного значения (табл. 2).

Таблица 2. Данные динамического лабораторного обследования пациента С.
Показатель	Дата
Показатель	19.01.10	23.04.10	18.08.10	15.09.10	23.11.10
АлАТ, Ед/л	106	64	50	78	55
АсАТ, Ед/л	62	40	35	53	37
Общий билирубин, ммоль/л	16	12	13	10	15
Непрямой билирубин, ммоль/л	13	10	10	8	11
Прямой билирубин, ммоль/л	3	2	3	2	4
ДНК HBV, МЕ/мл	2,9 Х 107	2,3 Х 103	580	350	Не выявлено
Тромбоциты, 10х9/л	85	107	144	115	130

На протяжении проводимой противовирусной терапии не было выявлено мутаций в позициях 169, 173, 180, 184, 202, 204, 233, 236 и 250 RT-домена гена полимеразы вируса гепатита В, которые могут обусловливать возникновение устойчивости вируса к энтекавиру.

С декабря 2010 г. пациент не являлся на контрольное обследование, однако продолжал терапию энтекавиром (бараклюдом). В сентябре 2012 г. он вновь обратился к лечащему врачу за консультацией, при этом сообщил, что с 14.08.12 самостоятельно прервал терапию бараклюдом в связи с планированием зачатия ребенка. Объективно при осмотре: повышенного питания (ИМТ – 31 кг/м2), «сосудистых звездочек», пальмарной эритемы нет, печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, селезенка не увеличена.

Через 2 нед после отмены противовирусной терапии в крови были зарегистрированы повышенная активность АлАТ – 50 Ед/л, нормальные значения АсАТ (31 Ед/л), общего билирубина (12 ммоль/л), тромбоцитов(200х109/л). ДНК HBV в крови обнаруживается только при ультрачувствительном исследовании (вирусная нагрузка <150 МЕ/мл). В специальном лабораторном исследовании выявлена вирусная нагрузка 2 МЕ/мл. Эти данные говорят о глубоком подавлении вирусной репликации. Для оценки фиброзных изменений ткани печени на фоне трехлетней терапии бараклюдом назначена фиброэластометрия, по данным которой зарегистрировано выраженное изменение эластичности печени по сравнению с результатами 2009 г.: медиана плотности печени – 5,9 кПа, что соответствует 1-й стадии фиброза печени [5]. Положительная динамика выраженности фиброзных изменений в печени на фоне долгосрочной терапии энтекавиром была показана ранее в работах других исследователей [6, 7].

Данный клинический пример демонстрирует, что в результате долгосрочной (в течение 3 лет) терапии энтекавиром произошло значительное уменьшение выраженности фиброза печени на фоне положительной динамики клинико-лабораторных показателей, включая нормализацию количества тромбоцитов крови. Однако учитывая повышенную активность АлАТ, наличие минимального уровня виремии, сохраняется угроза обострения хронического гепатита В с нарастанием вирусной нагрузки. Пациенту рекомендовано контролировать активность АлАТ и АсАТ в крови каждые 2 нед. Очередной контроль уровня ДНК HBV – через месяц. Учитывая, что на фоне отмены терапии бараклюдом вероятность рецидива заболевания достаточно велика, пациенту рекомендовано возобновить лечение, как только будет решен вопрос с зачатием ребенка. Риска развития резистентности к терапии бараклюдом в данном случае нет, так как исходно мутаций резистентности к препарату выявлено не было, а терапию другими нуклеозидными аналогами пациент не получал.

Литература

1. Coco B., Oliveri F., Maina A.M., Ciccorossi P., Sacco R., Colombatto P., Bonino F., Brunetto M.R. Transient elastography: a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases. J. Viral. Hepat. 2007; 14(5): 360–369.
2. Arena U., Vizzutti F., Corti G., Ambu S., Stasi C., Bresci S., Moscarella S., Boddi V., Petrarca A., Laffi G., Marra F., Pinzani M. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography. Hepatology 2008; 47(2): 380–384.
3. Sagir A., Erhardt A., Schmitt M., Haussinger D. Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in patients with acute liver damage. Hepatology 2008; 47(2): 592–595.
4. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2012; 57(1): 167–185. Epub 2012 Mar 20.
5. Enomoto M., Mori M., Ogawa T., Fujii H., Kobayashi S., Iwai S., Morikawa H., Tamori A., Sakaguchi H., Sawada A., Takeda S., Habu D., Shiomi S., Kawada N. Usefulness of transient elastography for assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B: Regression of liver stiffness during entecavir therapy. Hepatol. Res. 2010; 40(9): 853–861.
6. Chang T.T., Liaw Y.F., Wu S.S., Schiff E., Han K.H., Lai C.L, Safadi R., Lee S.S., Halota W., Goodman Z., Chi Y.C., Zhang H., Hindes R, Iloeje U, Beebe S, Kreter B. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 52(3): 886–893.
7. Schiff E.R., Lee S.S, Chao Y.C., Kew Yoon S., Bessone F., Wu S.S., Kryczka W., Lurie Y., Gadano A., Kitis G., Beebe S., Xu D., Tang H., Iloeje U. Long-term treatment with entecavir induces reversal of advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 9(3): 274–276.

Поступила 17.09.12

Сведения об авторах:

Дудина Кристина Рубеновна – канд. мед. наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России

Сафиуллина Наиля Ханифовна – канд. мед. наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России

Карандашова Инга Вадимовна – канд. биол. наук, старший научный сотрудник Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Чуланов Владимир Петрович – канд. мед. наук, заведующий научно-консультативным клинико-диагностическим центром Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, руководитель Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора

Хроническим гепатитом В (ХГВ) в мире страдают более 350 миллионов человек, при этом сохраняющаяся репликация вируса является ключевым фактором поражения печени и прогрессирования заболевания. Соответственно, первичной целью назначения противовирусной терапии при ХГВ является стойкое подавление репликации вируса.

Результаты проведённых ранее исследований показали, что длительная терапия энтекавиром (>48 недель) у больных ХГВ, ранее не получавших аналогов нуклеозидов, приводит к стойкому подавлению репликации вируса, а также к улучшению вирусологических и биохимических исходов у пациентов при минимальном риске появления резистентности вируса.

В исследовании, проведённом при поддержке компании Bristol-Myers Squibb, результаты которого были опубликованы в сентябре 2010 г. в журнале Hepatology, было впервые доказано, что длительная терапия энтекавиром (не менее 3 лет) позволяет добиться улучшения гистологической картины печени (обратного развития фиброза или цирроза) у пациентов с ХГВ.

Пациенты, ранее не получавшие терапии аналогами нуклеозидов, сначала принимали участие в 3-й фазе клинических исследований энтекавира и получали препарат в дозе 0,5 мг в сутки, а затем были переведены на исследование длительной терапии энтекавиром в дозе 1 мг в сутки.

Двукратная биопсия печени (до начала лечения и в отдалённом периоде) была выполнена у 69 пациентов, из которых у 50 обнаруживался HBeAg. Биопсия в отдалённом периоде была выполнена у большинства больных через 6 лет от момента начала терапии (диапазон от 3 до 7 лет). На момент контрольной биопсии у всех пациентов уровни ДНК ВГВ составляли менее 300 копий/мл, и у 86% больных отмечалась нормализация АЛТ.

Динамику морфологической картины удалось оценить у 57 больных, у которых были получены адекватные исходные и контрольные гистологические образцы, и исходная оценка воспалительно-некротических изменений по шкале Knodell составляла не менее 2 баллов.

Гистологическое улучшение (уменьшение на 2 и более баллов оценки воспалительно-некротических изменений по шкале Knodell и, по меньшей мере, отсутствие ухудшения фиброза при оценке по шкале Knodell) было отмечено у 96% пациентов. Кроме того, у 88% пациентов было выявлено улучшение более чем на 1 балл при оценке фиброза по шкале Ishak, в том числе у 10 больных с исходно выраженным фиброзом или циррозом. Гистологическое улучшение и улучшение оценки фиброза по шкале Ishak после 3-7 лет терапии энтекавиром было обнаружено у значительно большего процента пациентов, чем через 48 недель лечения (96% и 88% vs 73% и 32%, соответственно).

Среди пациентов, принимавших участие в долгосрочном исследовании, не было случаев прекращения терапии по причине развития нежелательных явлений.

Таким образом, у пациентов с ХГВ, ранее не получавших аналогов нуклеозидов, длительная монотерапия энтекавиром обеспечивает не только стойкое подавление репликации вируса, улучшение вирусологических и биохимических исходов, но и возможность обратного развития фиброза и цирроза печени. Длительное применение энтекавира не приводит к серьёзным нежелательным реакциям, требующим отмены терапии, и сопровождается минимальным риском появления резистентности вируса. В то же время остаётся неясным, обеспечивают ли эти благоприятные изменения уменьшение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Chang TT, et al.

Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B.

Hepatology. 2010; 52 (3): 886-93.

11926

гепатит, энтекавир, цирроз печени, фиброз печени

Источник

Энтекавир является достаточно новым лекарственным средством для лечения хронических стадий вируса HBV, которое относится к группе медикаментов-нуклеозидов.

Энтекавир

Клинические исследования препарата определили высокие показатели терапевтического эффекта при хронических стадиях гепатита В (в том числе по сравнению с ламивудином), а также такие данные, как высокий уровень безопасности лекарства, хорошая переносимость и отсутствие резистентности среди пациентов, которые ранее не применяли аналоги нуклезоидов для лечения, через 24 месяца после начала приема Энтекавира.

Форма выпуска

Энтекавир представляет собой лекарственное средство в виде таблеток капсуловидной формы, имеющих двояковыпуклую поверхность.

При дозировке 0,5 мг таблетки покрыты белой или почти белой пленочной оболочкой, где в одной стороны выгравировано «J», на другой – «110».
При дозировке 1 мг пленочная оболочка таблеток окрашена в розовый цвет, с выгравированными символами «J» на одной стороне и «111» на другой.

Фирменная упаковка Энтеклавира включает одну или несколько конвалют с лекарством и инструкцию по применению, цены на которые зависят от дозировки действующего вещества и количества таблеток.

Формы выпуска Энтеклавир

Состав

Для производства таблеток Энтекавис используют следующие компоненты:

Активное вещество Энтекавира моногидрат (0,5 или 1 мг в пересчете на энтекавир);
Вспомогательные составляющие: мел осажденный, прежелатинизированный крахмал, натриевая соль камеллозы, соевые полисахариды, лимонная кислота, натрия стеарил фумарат;
Внешняя оболочка для дозировки 0,5 мг: Опадрай II Белый, Гипромеллоза 6 сР, двуокись титана, Полиэтиленгликоль, полисорбат 80;
Внешняя оболочка для дозировки 1 мг: Опадрай II Розовый, Гипромеллоза 6 сР, двуокись титана, Полиэтиленгликоль, железа оксид красный.

Фармакологические свойства

Сильнодействующее противовирусное лекарственное средство направленного действия для активного воздействия на полимеразу вируса гепатита В (HBV).

Показания к применению

Назначение Энтекавира осуществляется обязательно под контролем специалиста для комплексной терапии хронических стадий гепатита В в случаях, когда параллельно диагностированы сделующие патологические состояния:

декомпенсированный цирроз печени;
фиброз;
компенсированный цирроз печени и наличие комплементарного синтеза вирусных элементов, сопровождающиеся гистологическими признаками воспаления органа, а также повышением показателей сывороточных трансаминаз в анализе крови на биохимию (АЛТ или ACТ).

Показания к применению Энтекавир

Как принимать Энтекавир

Таблетки Энтекавир представляют собой лекарственное средство для перорального использования, которые следует принимать на голодный желудок, не раньше, чем через 2 часа после последнего приема пищи (ввиду чего рекомендовано использовать утром).

Дозировка препарата строго индивидуальна и подбирается лечащим врачом, в соответствии с персональными показателями. Также существуют стандартные тактики лечения в зависимости от диагноза:

Энтекавир 0,5 мг один раз в 24 часа при компенсированных поражениях печени;
Энтекавир 1 мг один раз в 24 часа при декомпенсированных поражениях органа;
Энтекавир 1 мг один раз в 24 часа при наличии резистентности к ламивудину (присутствие в анамнезе больного случаев проникновения вируса в кровь в острый период гепатита В, которое сохраняется на фоне приема ламивудина, либо подтвержденная устойчивость к ламивудину).

Противопоказания

Энтекавир принимать нельзя, если:

Имеется аллергия на один из компонентов лекарственного средства.
Присутствует наследственная непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы – галактозы, лактазная недостаточность.

Показания и противопоказания к применению Энтеклавира

Побочные эффекты

Наиболее подвержены возникновению побочных эффектов пациенты с декомпенсированными поражениями печени.

Область воздействия	Побочный эффект
Нервная система	Часто: головные боли, повышенная утомляемость Редко: нарушения сна, бессонница или сонливость
ЖКТ	Редко: тошнота, рвота, диарея, диспепсия
Показатели лабораторных исследований	Часто: Присутствует вероятность повышения активности трансаминаз
Печень и желчевыводящие пути	печеночная недостаточность, гепатит
Иммунная система	анафилактоидная реакция
Кожа и подкожная клетчатка	Сыпь, алопеция
Обмен веществ	лактацидоз (включает комплекс симптомов: тошнота, рвота, синдром усталости, мышечная слабость, внезапная потеря веса, одышка, частое дыхание, болевые ощущения в брюшной полости)

Побочные эффекты Энтеклавира

Помимо основных побочных явлений, существует ряд изменений в показателях лабораторных исследований, возникновение которых имеет высокую вероятность у больных с декомпенсированным поражением печени:

повышение концентрации АЛТ и билирубина в 2 раза и выше в соответствии с верхней границей нормы;
показатель альбумина не превышает 2,5 г/дл;
понижение уровня содержания бикарбоната;
активность липазы втрое превышает норму;
концентрация тромбоцитов понижена (менее 50 000/мкл).

Также отмечается почечная недостаточность (крайне редко).

Применение при беременности и в период лактации

Клинические испытания препарата Энтекавир не проводились среди женщин в период вынашивания.

Исследования на животных показали, что в области репродуктивной системы препарат является токсичным в случае приема высоких доз активного вещества. Допускается назначение Энтекавира беременным только в случае, когда терапевтический эффект в отношении матери преобладает над возможными рисками развития патологий у плода.

Проникновение действующего вещества Энтекавир в грудное молоко не доказано, однако в ходе исследований отмечена экскреция. Следовательно, от кормления грудью на фоне приема препарата необходимо отказаться, в том числе по причине возможной постнатальной передачи вируса HBV ребенку.

Параллельно приема Энтекавира рекомендуется использовать надежные контрацептивы.

Энтеклавир при беременности

Назначение детям

Использование препарата Энтекавил для лечения пациентов младше 18 лет противопоказано.

Лекарственное взаимодействие

Основная область вывода Энтекавира из организма – почки, поэтому сопутствующий прием лекарственных средств, оказывающих влияние на функциональность почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, может вызвать повышение уровня содержания Энтекавира или параллельно принимаемых препаратов в сыворотке крови.

Взаимодействие препаратов других фармакологических групп, вывод которых осуществляется почками или влияющих на функциональность почек и Энтекавира, не изучено. В случае необходимости данной комбинации лекарственных средств, следует контролировать самочувствие пациента и показатели лабораторных анализов.