Этиотропная терапия при кишечной инфекции

Доступность статистической информации о заболеваемости острыми кишечными инфекциями (ОКИ) в Российской Федерации не улучшается. Сложности в получении объективной информации о фактической этиологической структуре ОКИ ведут к тому, что практические врачи ориентируются в большинстве случаев на собственный опыт и региональные данные. Активное внедрение в практическую деятельность стационаров страховой медицины требует максимального снижения стоимости обследования и лечения пациентов и, как следствие, ведет к упрощению диагностики, зачастую в ущерб ее качеству, а также применению препаратов преимущественно отечественного производства.

Ежегодно в США патогенные микроорганизмы, передающиеся пищевым путем, вызывают около 76 млн случаев кишечных инфекций, в том числе 325 000 больных госпитализируется и 5 000 умирает. Только число случаев шигеллеза по оценкам экспертов составляет около 450 000, из них около 6 000 госпитализируется; а инфекции, вызванной норовирусами, — около 23 млн., из которых почти 40% связано с пищевым путем передачи. Число же официально регистрируемых случаев ОКИ в Российской Федерации в десятки раз меньше и не превышает 700 000 в год.

Немаловажной проблемой диагностики кишечных инфекций является формальный подход не только к назначению диагностических исследований, но и к оценке их результатов. Так, например, проведенный нами анализ 1522 историй болезни пациентов гражданских и военных стационаров, перенесших ОКИ в 2003–2006 гг., показал, что при поступлении их в стационар осмотр стула не проводился или данные о результатах осмотра отсутствуют в 31,4% историй болезни при легком течении заболевания, 16,6% — средней степени тяжести и 42,7% при тяжелом течении. Отсутствие патологических примесей в испражнениях отмечено у 32,8% больных с легким течением кишечной инфекции, 21,9% — среднетяжелым и даже у 6,1% — тяжелым.

Копрологические исследования чаще всего не проводятся при тяжелом течении болезни — 36,14%, в то время как при легком течении и средней степени тяжести болезни таких случаев было достоверно меньше — 11,06% и 5,78% соответственно (p > 0,001). При копрологическом исследовании патологических изменений в копрограмме не обнаружено в среднем у 29,83% больных при легкой степени тяжести кишечной инфекции, 11,02% — средней и 7,84% тяжелой. В то же время, несмотря на выявление копрологических признаков колита у 13,6% пациентов с острым гастроэнтеритом и у 25,5% острым энтеритом, изменения в окончательный диагноз внесены не были. А в тех случаях, когда в диагнозе отмечено наличие колита, копрологические признаки отсутствовали у 50,6% больных острым гастроэнтероколитом 46,1% — острым энтероколитом.

Диагностические посевы испражнений выполнялись у 49,0% пациентов двукратно, 23,5% — трехкратно и 17,0% — однократно. С увеличением степени тяжести эпизода ОКИ увеличивалась доля пациентов, у которых диагностические исследования проводились однократно. Так, при легком течении заболевания в 57,5% случаев выполнены три и более диагностических посева испражнений для выявления патогенной микрофлоры и всего лишь в 18,8% случаев исследования выполнялись однократно. При средней степени тяжести инфекции трехкратные посевы проведены в 19,9%, а однократные — в 15,6% случаев, в то время как у 64,5% больных выполнено два посева. При тяжелом течении заболевания в 44,4% случаев микробиологические исследования выполнены лишь один раз. Вместе с тем серологические исследования с целью установления этиологии заболевания проводятся чаще при тяжелом течении болезни — 58,54%, чем при среднетяжелом — 25,2% и легком — 19,22% (p < 0,001). В абсолютном большинстве случаев диагностические серологические тесты выполняются однократно — 70,9%. Несмотря на то, что чаще всего этот вид обследования назначается при тяжелом течении заболевания, именно в этих случаях у 85,1% больных исследования проводятся однократно.

Дополнительные микробиологические исследования для выявления этиологического агента данного эпизода диареи проводились у небольшого числа пациентов. Так, посев кала для выявления иерсиний (Yersinia enterocolitica и Y. pseudotuberculosis) выполнен у 2,3% обследованных больных, посевы крови — у 15,1%, желчи — 0,1%, рвотных масс — 0,5%. Исследование кала на ротавирусы проведено у 21,0% пациентов, исследование кала на дисбактериоз — 1,0%.

Абсолютное большинство больных ОКИ получают антибактериальные препараты: так, при легком течении заболевания этиотропная терапия проводилась у 84,9% пациентов, среднетяжелом — 90,8% и тяжелом — 93,9%, только один антибиотик получали 54,7% пациентов. Чем тяжелее протекало заболевание, тем реже этиотропное лечение проводилось в режиме монотерапии — 70,6% при легкой степени тяжести, средней — 68,6% и тяжелой — 29,1%. При этом в военных стационарах монотерапия проводилась почти в два раза чаще, чем в гражданских, — 72,8% против 42,3%.

Чаще всего при ОКИ назначались фторхинолоны — 56,5% от всех назначений антимикробных средств, в том числе ципрофлоксацин — 44,7%, офлоксацин — 8,7% и норфлоксацин — 3,1%. Продолжают применять аминогликозиды: так, 22,3% всех назначений составил гентамицин; доля нитрофуранов не превышает 10% — фуразолидона — 4,7%, Фталазола — 2,9% и Фурадонина — 1,8%, а доля хлорамфеникола составила 3,4%. Повторные курсы этиотропной терапии назначались чаще всего при тяжелом течении инфекции — 15,9% и существенно реже при легкой — 3,7% (p < 0,001) и средней степени тяжести — 6,2% (p < 0,01).

Проведенный опрос врачей позволил установить, что основными критериями выбора антимикробных средств при ОКИ являются действие на основных возбудителей (35,7% ответов), хорошая переносимость (22,7%) и проникновение в кишечник (20,9%). Препаратами выбора для лечения острой дизентерии по мнению опрошенных являются ципрофлоксацин (31,3% ответов), фуразолидон (25,3%), гентамицин (12,6%) и нифуроксазид (9,5%). А в качестве препаратов выбора для лечения сальмонеллеза названы ципрофлоксацин — 31,5%, гентамицин — 15,8%, фуразолидон — 11,3% и хлорамфеникол — 11,1%. Препаратами выбора для лечения ОКИ неустановленной этиологии по мнению опрошенных специалистов являются нитрофураны (32,4%), фторхинолоны (28,3%) и существенно реже назывались аминогликозиды (11,9%). Цефтриаксон при ОКИ респонденты выбирали в 3,9–5,6% случаев.

В случае установления этиологии эпизода ОКИ трудностей с выбором этиотропной терапии в большинстве случаев не возникает. При острой дизентерии и сальмонеллезе выбор более чем в половине случаев осуществляют в пользу фторхинолонов. Однако в Российской Федерации доля случаев ОКИ установленной этиологии составляла в 2007 году 34,19%. В свободном доступе имеется информация о заболеваемости по следующим группам; брюшной тиф и другие сальмонеллезные инфекции; бактериальная дизентерия (шигеллез); энтеровирусные инфекции, псевдотуберкулез, ОКИ, вызванные установленными бактериальными, вирусными возбудителями, а также пищевые токсикоинфекции установленной этиологии; ОКИ, вызванные неустановленными инфекционными возбудителями, пищевые токсикоинфекции неустановленной этиологии.

С какими же еще микроорганизмами и простейшими могут быть связаны эпизоды кишечной инфекции? Так, например, в США около 50% пищевых вспышек острого гастроэнтерита связаны с норовирусами, ежегодно регистрируются случаи других вирусных инфекций, в том числе ротавирусной, астровирусной и др., а также заболевания, вызванные патогенными эшерихиями, кампилобактерами, листериями, криптоспоридиями, циклоспорами и др. К сожалению, в Российской Федерации получить информацию по ряду возбудителей не представляется возможным.

С точки зрения необходимости проведения этиотропной терапии и выбора конкретного этиотропного средства наибольший интерес представляет группа ОКИ неуточненной природы, протекающих с картиной поражения тонкой и одновременно толстой кишки — чаще всего это острый гастроэнтероколит и острый энтероколит. В связи с возможной бактериальной этиологией таких случаев актуальным становится определение возможного перечня антимикробных средств, активных в отношении прежде всего грамотрицательных микроорганизмов. Помимо фторхинолонов в эту группу входят цефалоспорины III поколения, прежде всего цефтриаксон, а также макролиды (азитромицин, эритромицин). В России активно применяются препараты нитрофуранового ряда, хотя в зарубежных рекомендациях кроме ко-тримоксазола другие средства не рекомендуются.

Читайте также:  Как восстановить жкт после кишечной инфекции

Сомнений в целесообразности выбора фторхинолонов в такой ситуации нет, но выбор альтернативного средства представляет определенные трудности. В таких случаях требуется, с одной стороны, широкий спектр активности препарата при достаточной безопасности его применения. С другой стороны, при отсутствии транслокации возбудителя из кишечника в абсолютном большинстве случаев целесообразно применение препаратов с преимущественно местным характером действия, т. е. плохо всасывающихся или невсасывающихся.

Среди невсасывающихся в желудочно-кишечном тракте антимикробных препаратов наиболее известны ванкомицин, неомицин, полимиксин М и нифуроксазид. К замедленно всасывающимся относятся тетрациклины (хлортетрациклин) и хлорамфеникол; к ограниченно всасывающимся — ампициллин. Высокие концентрации антибиотика в кишечнике могут создаваться за счет секреции с желчью и/или желудочным соком, к таким средствам относятся фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин), нитрофураны (фуразолидон), тетрациклины (доксициклин) и метронидазол. В связи с высоким уровнем резистентности микрофлоры, низким уровнем безопасности и высокой частотой нежелательных лекарственных реакций и взаимодействий неомицин, полимиксин М, хлортетрациклин и доксициклин, а также левомицетин и ампициллин при ОКИ имеют лишь исторический интерес. Ванкомицин и метронидазол имеют ограниченное применение — преимущественно для лечения Clostridium difficile — ассоциированных заболеваний.

Фуразолидон продолжают применять при лечении кишечных инфекции и в настоящее время, хотя он и обладает достаточно узким спектром безопасности и почти полностью метаболизируется в печени, создавая дополнительную нагрузку на детоксицирующие системы. Более безопасными являются новые нитрофураны — нифурател (Макмирор) и нифуроксазид (Эрсефурил, Энтерофурил). Первый после приема быстро абсорбируется из ЖКТ и также подвергается биотрансформации в печени и в мышечной ткани, полностью выводится с мочой (30–50% в неизмененном виде). Нифуроксазид практически не всасывается, менее токсичен по сравнению с фуразолидоном и создает более высокие концентрации в кишечнике. Вместе с тем ряд фармакокинетических параметров для нитрофуранов изучен недостаточно, в том числе вопросы проникновения через гистогематические барьеры, в частности через плацентарный барьер и т. д. (Падейская Е. Н., 2004).

Возможной альтернативой фторхинолонам при неинвазивных диареях может рассматриваться новый для отечественного рынка препарат — рифаксимин (Альфа Нормикс), являющийся полусинтетическим производным рифамицина SV. Фармакокинетические исследования рифаксимина выполнены на здоровых добровольцах (Descombe J. J. et al., 1994; Исследование FDA, 2004), а также на пациентах с язвенным колитом (Rizzello F. et al., 1998; Gionchetti P. et al., 1999), пациентах с печеночной энцефалопатией (Исследование FDA, 2004) и при экспериментально индуцированном шигеллезе (Taylor D. N. et al., 2003; Исследование FDA, 2004). Так, установлено, что при оральном приеме 400 мг рифаксимина натощак здоровыми волонтерами концентрация препарата в крови была ниже минимального определяемого предела 2,5 нг/мл в 50% случаев. Пиковые концентрации рифаксимина в плазме после 3-й и 9-й последовательных доз при экспериментальном шигеллезе составляли 0,81–3,4 нг/мл в первый день и 0,68–2,26 нг/мл на третий. При язвенном колите назначение рифаксимина в дозе 400 мг приводило к выделению с мочой около 0,009% полученной дозы, т. е. практически того же количества, что и у здоровых добровольцев.

Немаловажным является тот факт, что при применении в стандартных суточных дозах концентрация препарата в кале составляет 4000–8000 мкг/г, что в 160–250 раз превышает МПК90 для различных бактериальных энтеропатогенных агентов. Благодаря столь высоким концентрациям препарат эффективно подавляет жизнедеятельность таких аэробных бактерий, как Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Yersinia enterocolica, Proteus spp., Vibrio cholerae, а также анаэробов — Clostridium perfrigens, C. difficile, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides spp. и Helicobacter pylori.

Как и другие представители семейства рифамицина, рифаксимин является специфическим ингибитором РНК-синтетазы путем подавления бета-подгруппы ДНК-зависимой РНК-полимеразы за счет нарушения обмена ионов магния. Формирование резистентности к рифаксимину связано с хромосомными изменениями, в отличие от плазмидно-опосредованной устойчивости к аминогликозидам (неомицин или бацитрацин). Частота подобных мутаций выше у грамположительных кокков, чем у грамотрицательных энтеробактерий. В отличие от плазмидного механизма формирования резистентности хромосомный характер устойчивости микрофлоры к рифаксимину имеет меньшую частоту возникновения и ведет к формированию менее жизнеспособных штаммов, самостоятельно элиминирующихся из кишечника в течение нескольких недель после завершения приема препарата. Кроме того, в исследованиях DuPont H.L. и Jiang Z.D.было показано, что грамположительные (в частности, энтерококки) и грамотрицательные (например, E. coli) микроорганизмы при коротких курсах терапии — 3–5 дней — не изменяют чувствительность к рифаксимину.

Низкие сывороточные концентрации рифаксимина обеспечивают минимальное влияние на механизмы метаболизма ксенобиотиков, но, помимо этого, Альфа Нормикс не подавляет человеческие печеночные изоферменты цитохрома Р450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и, кроме того, имеет структурное сходство с лигандами, активирующими pregnane X receptor gene (PXR), что способствует частичному усилению метаболизма других ксенобиотиков.

Важным свойством антибиотиков является наличие или отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами. Так, рифаксимин, в отличие от рифампицина, например, не изменяет фармакокинетику этинилэстрадиола и норгестимата, бензодиазепинов, противомалярийных средств и др.

Рифаксимин (Альфа Нормикс) может применяться и в лечебных, и в профилактических целях, основным показанием для него являются диареи путешественников. При этом терапевтическая эффективность рифаксимина сопоставима с эффективностью ципрофлоксацина. Так, по данным DuPont H. L. и соавт. (1999) при назначении рифаксимина в дозе 400 мг два раза в сутки и ципрофлоксацина в дозе 500 мг дважды в сутки в течение трех дней не выявлено достоверных различий переносимости препаратов, а время от начала лечения до последнего неоформленного стула было сравнимым в обеих группах, медиана составила 27,3 часа и 26 часов в группах рифаксимина и ципрофлоксацина соответственно (р = 0,334).

Одним из возможных направлений повышения эффективности терапии диареи путешественников является применение антиперистальтических препаратов одновременно с антибиотиком. Так, ранее было показано, что одновременное назначение азитромицина и лоперамида позволяет сократить продолжительность диареи с 34 часов до 11 часов (p = 0,0002) по сравнению с монотерапией азитромицином. Аналогичные данные были получены Dupont H. L. и соавт. (2007) при сравнении эффективности комбинированной терапии рифаксимином и лоперамидом. Среднее время от начала терапии до последнего неоформленного стула при назначении рифаксимина по 200 мг 3 раза в сутки в течение трех дней составило 32,5 ± 4,14 ч, в то время как при лечении рифаксимином одновременно с лоперамидом в дозе 4 мг первый прием и затем по 2 мг после каждого неоформленного стула — 27,3 ± 4,13 ч, а при лечении только лоперамидом по такой же схеме — 69 ± 4,11 ч (р = 0,0019). Средняя частота стула при комбинированной терапии рифаксимином–лоперамидом составила 3,99 ± 4,28 по сравнению с монотерапией рифаксимином — 6,23 ± 6,90 (р = 0,004), только лоперамидом — 6,72 ± 6,93 (р = 0,002).

Профилактическое действие рифаксимина изучалось и при шигеллезе. Так, Taylor D. N. с соавторами (2004) в экспериментальном исследовании показали, что после приема 4 доз рифаксимина, назначаемого по 200 мг 3 раза в день, при инфицировании добровольцев Shigella flexneri 2a (в дозе 1000–1500 КОЕ) клиническая картина острой дизентерии не развивалась и колонизации кишечника возбудителем не происходило. В то время как у добровольцев, получавших плацебо, в 60% случаев развивалась диарея, в т. ч. у 10% полная картина острой дизентерии, а у 50% шигеллы продолжительное время колонизировали толстую кишку (р = 0,001 по критерию Фишера).

Читайте также:  Алкоголь после кишечной инфекции

Таким образом, рифаксимин (Альфа Нормикс) является неабсорбируемым антибиотиком местного действия с широким спектром антимикробной активности, хорошей переносимостью и безопасностью. Показана высокая клиническая и микробиологическая эффективность препарата при диареях путешественников и нетяжелом шигеллезе. Определенный интерес представляют данные об активности Альфа Нормикса в отношении простейших с точки зрения применения препарата при бактериально-протозойных инвазиях.

Таким образом, практическая деятельность инфекционистов не в полной мере соответствует официальной доктрине лечения ОКИ, излагаемой в учебниках для медицинских ВУЗов и руководствах по инфекционным болезням, приказах, методических рекомендациях и указаниях. Чем тяжелее протекает данный эпизод диарейной инфекции, тем реже в полном объеме выполняются рекомендованные диагностические исследования, тем чаще применяется комбинированная этиотропная терапия. Чаще всего для лечения ОКИ инфекций применяют три группы антимикробных препаратов — фторхинолоны, аминогликозиды и нитрофураны. Появление на отечественном рынке невсасывающегося антибиотика рифаксимина (Альфа Нормикс), эффективного при лечении прежде всего неинвазивных и нетяжелых инвазивных диарей, позволяет оптимизировать выбор этиотропных средств при ОКИ, прежде всего неустановленной природы.

С. М. Захаренко, доктор медицинских наук, профессор ВМА им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Купить номер с этой статьей в pdf

Источник

Статья посвящена особенностям патогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей. Наиболее оправданным в терапии синдрома дегидратации у детей является использование растворов со сниженной осмолярностью. Пробиотическая терапия должна начинаться в как можно более ранние сроки от начала заболевания и включать в себя рекомендованные международным сообществом штаммы пробиотиков.

    Введение

    Острые кишечные инфекции (ОКИ) — группа острых инфекционных заболеваний человека, характеризующихся поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с развитием диареи как ведущего клинического симптома, эксикоза, интоксикации, абдоминального синдрома; с фекально-оральным механизмом заражения. Этиологическими факторами ОКИ являются патогенные бактерии (шигеллы, сальмонеллы и др.), вирусы (ротавирус, норовирус, аденовирус и др.), простейшие (амебы, криптоспоридии и др.) и грибковые инфекции (грибы рода Candida).
    Ведущими патогенетическими звеньями при ОКИ 
являются:
    Обезвоживание (синдром дегидратации) — синдром, развивающийся на фоне рвоты и диареи и обусловленный потерей организмом жидкости и электролитов Na+, K+, Cl–.
    Синдром дестабилизации системы микробиоценоза различных биотопов организма человека (дисбиоз) — клинико-лабораторный синдром нарушений функционирования и механизмов взаимодействия в иерархической экосистеме микрофлоры различных биотопов организма человека, проявляющийся развитием клинических симптомов и изменением количественных (смена доминирующего вида) и качественных (изменение состава, свойств) характеристик микрофлоры.
    Снижение протективных свойств муцинового слоя слизистой оболочки кишки.
    В этой связи патогенетическая терапия должна быть направлена на коррекцию данных изменений.

    Терапия ОКИ

    Синдром дегидратации

    Синдром обезвоживания является ведущим патогенетическим синдромом при ОКИ у детей, играющим определяющую роль в тяжести заболевания и угрожающим развитием неблагоприятного исхода. Поэтому особую значимость для практического здравоохранения приобретают оперативность и правильность оценки степени дегидратации у ребенка, больного ОКИ [1].
    Развитие синдрома дегидратации требует от врача принятия незамедлительных мер по возмещению потерь жидкости, солей и увеличению буферной емкости крови. Наиболее физиологичной и менее травматичной для ребенка терапевтической тактикой в педиатрической практике является проведение оральной регидратации [2], которую необходимо организовать в как можно более ранние сроки от момента заболевания ребенка и проводить двухэтапно:
    1-й этап — восполнение водно-электролитных потерь, произошедших до момента обращения за медицинской помощью (назначение суммарного количества жидкости 50–80 мл/кг в течение 6 ч);
    2-й этап — текущая регидратация, задачей которой является восполнение потерь жидкости и электролитов в ходе течения инфекционного процесса (назначение 80–100 мл/кг жидкости); длительность 2-го этапа — до момента выздоровления или появления показаний для парентеральной коррекции обезвоживания [3].
   

В настоящее время рекомендованными для оральной регидратации при ОКИ у детей являются растворы со сниженной осмолярностью (245 мОсм/л; 75 мэкв/л натрия и 75 мэкв/л глюкозы). Принципиальным отличием гипоосмолярных формул для оральной регидратации является то, что у предыдущих растворов осмолярность была выше по сравнению с плазмой крови, что не способствовало уменьшению объема каловых масс при диарее и могло приводить к развитию гипернатриемии. В 2001 г. Seokyung Hahn провел метаанализ 15 рандомизированных клинических исследований (РКИ), выполненных в различных странах мира, который показал, что применение растворов для оральной регидратации со сниженной осмолярностью оптимизирует всасывание воды и электролитов в кишечнике в большей степени, чем использование гиперосмолярных растворов, и является безопасным [4].
    Применение гипоосмолярных формул входит в рекомендации международного уровня и основывается на многочисленных исследованиях, подтверждающих их безопасность и эффективность, в т. ч. у детей раннего возраста [5–8].
    Проведение оральной регидратации наиболее целесообразно с использованием готовых форм растворов, что позволяет избежать ошибок в процессе приготовления растворов и обеспечить quantum satis в зависимости от конкретной клинической ситуации.

    Синдром дестабилизации системы микробиоценоза

Применение пробиотических лекарственных средств при ОКИ не вызывает сомнения ввиду необходимости коррекции нарушений микробиоценоза ЖКТ, которые развиваются у большинства пациентов. Применение пробиотиков при ОКИ у детей не только является патогенетически обоснованным, но и относится к самому высокому уровню доказательности — А в соответствии с принципами доказательной медицины [8]. Проведенный в 2010 г. метаанализ, включающий в себя результаты 63 РКИ, показал, что использование пробиотиков достоверно сокращает сроки купирования диареи (в среднем на 24,76 ч) и частоту стула, при этом данные препараты характеризуются высоким профилем безопасности [10].
    Помимо положительного влияния на систему микробиоценоза ЖКТ еще одним важным патогенетическим эффектом, позволяющим рекомендовать пробиотики при ОКИ, является их положительное влияние на муциновый слой слизистой оболочки ЖКТ. На фоне течения инфекционного процесса наблюдается изменение физических характеристик данного барьера — снижение вязкости за счет разрушения дисульфидных связей между цистеиновыми мостиками суперструктуры данного геля, что может приводить к транслокации микроорганизмов из просвета кишечника в ткани. Данные процессы развиваются под действием патогенных микроорганизмов, выделяющих ферменты, разрушающие слизь (нейраминидаза, гиалуронидаза, муциназа). Длительное, в т. ч. в постинфекционном периоде, изменение физических свойств муцинового слоя повышает риск развития воспалительных заболеваний кишечника [11]. Микроорганизмы, относящиеся к компонентам нормальной микрофлоры ЖКТ человека, а также продукты их обмена оказывают потенцирующее действие на состояние муцинового слоя посредством целого ряда механизмов, в т. ч. генетических [12, 13].
    Современный подход к терапии пробиотиками подразумевает штамм-специфичный подход. Эффекты каждого конкретного штамма, применяемого при ОКИ, должны быть подтверждены в клинических исследованиях [14, 15]. Ошибочным является обобщение эффектов отдельных штаммов и приписывание их генетически обусловленных свойств всему роду, виду или в целом всем пробиотик-содержащим лекарственным средствам, биологически активным добавкам к пище или продукции пищевой промышленности.
   Рабочей группой ESPGHAN в 2014 г. на основе анализа систематических обзоров и результатов РКИ опубликован меморандум, в котором к рекомендованным для применения при ОКИ у детей штаммам (несмотря на низкий уровень доказательной базы, по мнению экспертов) отнесены Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri штамм DSM 17938 (исходный штамм ATCC 55730), а также термически инактивированный штамм Lactobacillus acidophilus LB. Последний формально к пробиотикам как живым микроорганизмам отнесен быть не может, однако он показал свою эффективность при острых инфекционных гастроэнтеритах у детей [16].

Читайте также:  Как отличить грипп от кишечной инфекции

    Цитомукопротективная терапия

    К числу новых патогенетических подходов к терапии ОКИ относится использование препаратов, обладающих цитомукопротективным действием. Одним из таких препаратов является желатина таннат (Адиарин®). В ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора было проведено исследование цитомукопротективных свойств желатина танната на примере биологической модели (мыши). 
В исследовании было показано, что желатина таннат значительно уменьшает выраженность деструкции муцинового слоя, вызванной ОКИ, что свидетельствует о его цитомукопротективных свойствах. Так, анализ отпечатков слизистой оболочки кишки подопытных животных на стекле, выполненных на 7-е сут наблюдения, продемонстрировал наличие выраженной дестабилизации муцинового слоя на фоне вирусной ОКИ у животных опытной группы (рис. 1).
Рис. 1. Отпечатки слизистой оболочки кишечника на стекле на фоне вирусной ОКИ, 7-е сут наблюдения. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×280
    Как видно из рисунка 1, у интактных животных отпечаток является однородным, у животных группы вирусного контроля (LD70), которым не проводилось никаких лечебных мероприятий, отпечаток слизистой оболочки кишечника характеризуется деструкцией муцинового слоя, у животных экспериментальных групп, в терапии которых использовались желатина таннат и диоктаэдрический смектит, отпечатки слизистой оболочки демонстрируют сходные c данными интактных животных результаты (сохранение сплошного характера слизистого слоя), что свидетельствует о наличии цитомукопротективного действия у изучаемых лекарственных средств [17, 18].
   
79-3.png
Рис. 2. Высота ворсинок в группах сравнения при динамическом наблюдении на фоне вирусной ОКИ
    В ходе проспективного открытого сравнительного РКИ эффективности и безопасности противодиарейного средства желатина танната 250 мг (Адиарин®) у детей, больных ОКИ, по сравнению со стандартной терапией было показано, что начиная со 2 сут болезни (через 24 ч от начала терапии) и до 5-го дня болезни в основной группе (желатина таннат 250 мг) отмечалось достоверное снижение интегрального индекса клинических симптомов — показателя, позволяющего комплексно оценить состояние больного и учитывающего наличие и степень выраженности всех основных клинических проявлений ОКИ у детей. Клиническая эффективность желатина танната выражалась в сокращении сроков и частоты диареи, уменьшении длительности и выраженности лихорадки, купировании симптомов поражения нервной системы и явлений дизурии, достоверно значимом сокращении сроков купирования симптомов эксикоза [18].
    В зарубежных клинических исследованиях желатина таннат также доказал свою эффективность, в т. ч. и в педиатрической практике [19, 20]. В частности, в Испании было проведено исследование, включавшее 239 пациентов с ОКИ. 
В исследование были включены дети в возрасте от 3 мес. до 12 лет, больные ОКИ в течение не более 72 ч и имеющие частый жидкий стул более 3 раз в сутки. Все пациенты были разделены на две группы: основную группу составили дети, в терапии которых наряду с оральной регидратацией применялся желатина таннат (97 детей), группу сравнения – больные, в лечении которых использовалась только оральная регидратация (114 детей). В ходе исследования были получены статистически значимое уменьшение частоты и улучшение характера стула у пациентов основной группы. Индекс уменьшения частоты стула (SDI) через 12 ч терапии снижался на 18% в группе сравнения и на 60% в основной группе (различия статистически значимы) [20].
    Принцип действия желатина танната заключается в механической защите слизистой оболочки кишечника за счет образования пленки на поверхности слизистой оболочки кишки.
    С фармакологической точки зрения данное средство обладает вяжущим, противовоспалительным и цитомукопротективным действием, при этом не оказывая влияния на микрофлору ЖКТ и моторику кишечника, что делает его препаратом выбора у детей, больных ОКИ.
    Входящая в состав дубильная кислота (танин) — фенольное соединение растительного происхождения. Водные растворы танина образуют осадки с солями алкалоидов, растворами желатина и белков, солями тяжелых металлов, окислителями и кислотами. Вяжущее действие танина обусловлено способностью осаждать белки с образованием плотных альбуминатов, что при контакте со слизистой оболочкой проявляется образованием пленки. Патоморфологически при этом отмечаются локальный спазм сосудов, уменьшение секреции, уплотнение клеточных мембран, что проявляется снижением интенсивности воспалительного процесса. Действие танина на белки слизистой оболочки обратимо [21].
    Проведенные исследования показали, что помимо механического вяжущего эффекта желатина таннат значительно уменьшает выраженность воспалительных процессов в кишке путем ингибирования высвобождения провоспалительных цитокинов: была показана способность подавлять in vitro высвобождение интерлейкина-8 и фактора некроза опухоли α из клеток кишечного эпителия, стимулированных липопротеидными комплексами, при этом не оказывая цитотоксического действия на данные клетки [22, 23].
    В эксперименте желатина таннат при внесении его в среду эпителиальных клеток клеточной линии Caco-2, представляющих собой морфологические и биохимические аналоги энтероцитов в кишечнике и широко используемых для изучения функции ЖКТ, уменьшал адгезию E. coli и инвазию S. typhimurium [24].
    Было показано, что, в отличие от лоперамида, применение желатина танната более безопасно, т. к. он не оказывает влияния на центральную нервную систему и моторику ЖКТ, не вызывает таких нежелательных явлений, как реактивный запор [25].
    Комплексно подойти к патогенетической терапии ОКИ у детей позволяет серия препаратов Адиарин®: Адиарин® (желатина таннат), Адиарин® Регидро, Адиарин® Пробио. Первый содержит желатина таннат, оказывающий цитомукопротективное действие; второй является раствором для оральной регидратации, отвечающим всем современным требованиям к составу и осмолярности и в то же время характеризующимся оптимальными органолептическими свойствами, что является принципиально важным для педиатрической практики; а третий представляет собой пробиотический комплекс Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) и Bifidobacterium lactis (BB-12). Штамм LGG рекомендован при ОКИ у детей, а ВВ-12 ранее в клинических исследованиях демонстрировал эффективность не только при ОКИ, но и для профилактики антибиотик-ассоциированной диареи. Основными преимуществами данной серии препаратов являются возможность их использования у пациентов первого года жизни, наличие лекарственных форм, предназначенных для педиатрического применения (оптимальный объем, нейтральный вкус, формы в виде жидкости). Клиническая эффективность и безопасность препаратов Адиарин® доказана исследованиями, проведенными как в нашей стране, так и за рубежом. Данные факты позволяют рассматривать серию препаратов Адиарин® как комплексное решение для коррекции основных патогенетических нарушений при ОКИ у детей начиная с первых дней болезни.

    Заключение

    Таким образом, комплексная патогенетическая 
терапия ОКИ у детей должна быть направлена на коррекцию синдромов обезвоживания и дестабилизации системы микробиоценоза, а также на оптимизацию протективных свойств муцинового слоя слизистой оболочки кишки. Наиболее оправданным в терапии синдрома дегидратации у детей является использование растворов со сниженной осмолярностью. Пробиотическая терапия должна начинаться в как можно более ранние сроки от начала заболевания и включать в себя рекомендованные международным сообществом штаммы пробиотиков. Цитомукопротективная терапия с использованием препарата желатина таннат показала эффективность и безопасность и может быть рекомендована в составе комплексной патогенетической терапии ОКИ у детей.

Источник