Как изменяется метаболизм лекарственных веществ при циррозе печени

Печень активно участвует в метаболизме ле­карств, особенно принимаемых внутрь (рис. 18-1). Чтобы проникнуть через стенку кишечника, они должны быть жирорастворимыми. Далее, попадая в печень, лекарства трансформируются в водора­створимые (более полярные) продукты и выводят­ся с мочой или жёлчью.

У человека лекарственные поражения могут на­поминать почти все существующие заболевания печени (табл. 18-1). Примерно у 2% больных гос­питализируемых по поводу желтухи, причиной её оказываются лекарства. В США в 25% случаев фуль­минантная печёночная недостаточность (ФПН) обусловлена лекарствами. Поэтому, собирая анам­нез у больных с заболеваниями печени, необходи­мо выяснить, какие препараты они принимали в последние 3 мес. Врачу приходится проводить для этого настоящее расследование.

Лекарственное поражение печени важно диаг­ностировать как можно раньше. Если после повы­шения активности трансаминаз или появления симптомов приём лекарства продолжается, тяжесть поражения многократно возрастает. Это может послужить основанием для обвинения врачей в халатности.

Реакция печени на лекарство зависит от взаи­модействия факторов окружающей среды и наслед­ственности (рис. 18-2).

Одно и то же лекарство может приводить к ре­акциям нескольких видов. Реакции в виде гепати­та, холестаза и гиперчувствительности могут на­слаиваться друг на друга. Например, галотан мо­жет вызывать некроз зоны 3 ацинуса и в то же время картину, подобную острому гепатиту. Реак­ция на производные промазина складывается из гепатита и холестаза. Метилдофа может вызывать острый или хронический гепатит, цирроз, грану­лёматоз печени или холестаз.

Фармакокинетика

Выведение печенью принимаемых внутрь ле­карств определяется активностью разрушающих их ферментов, печёночным клиренсом, печёночным кровотоком и степенью связывания лекарств с бел­ками плазмы (рис. 18-3). Фармакологический эф­фект лекарства зависит от относительной роли каждого из этих факторов (табл. 18-2).

Если лекарство активно поглощается печенью (высокий печёночный клиренс), говорят, что оно метаболизируется при первом прохождении. Поглощение лекарства при этом лимитируется ско­ростью кровотока в печени, поэтому по клиренсу можно судить о печёночном кровотоке. Приме­ром такого препарата является индоцианин зелё­ный. Обычно такие лекарства хорошо растворя­ются в липидах. Если кровоток в печени снижа­ется, например при циррозе печени или сердеч­ной недостаточности, системное действие лекарств, метаболизирующихся при первом прохождении, усиливается. Аналогичное влияние оказывают пре­параты, замедляющие печёночный кровоток, на­пример пропранолол или циметидин.

Рис. 18-1. Метаболизм лекарств в печени.

Таблица 18-1. Классификация лекарственных реакций печени

Рис. 18-2. Факторы, влияющие на реакцию печени на ле­карства.

Рис. 18-3. Формула для расчёта общего печёночного кли­ренса (КлО) лекарственных препаратов. Кр —печёночный кровоток; КлС— собственный (метаболический) печёноч­ный клиренс; Св — связывание с белками плазмы.

Лекарства, метаболизирующиеся в печени при первом прохождении, следует вводить в обход во­ротной вены. Так, тринитрат глицерина назнача­ют сублингвально, а лидокаин — внутривенно.

На выведение лекарства с низким печёночным клиренсом, например теофиллина, влияет в основ­ном активность ферментов. Значение печёночно­го кровотока при этом невелико.

Связывание с белками плазмы ограничивает поступление лекарства к ферментам печени. Этот процесс зависит от образования и разрушения бел­ков плазмы.

Таблица 18-2. Классификация лекарств по фармакокинетическим параметрам у здоровых людей [93]

Метаболизм лекарств в печени

Фаза 1. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фрак­ции гепатоцитов (в гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со сме­шанной функцией, цитохром С-редуктаза и цитохром Р450. Кофактором служит восстановлен­ный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обес­печивают усиление их поляризации. Альтернатив­ной реакцией фазы 1 является превращение эта­нола в ацетальдегид с помощью алкогольдегидро­геназ, выявляемых главным образом в цитозоле.

Индукцию ферментов вызывают барбитураты, алкоголь, анестетики, гипогликемические и про­тивосудорожные препараты (гризеофульвин, ри­фампицин, глютетимид), фенилбутазон и мепробамат. Индукция ферментов может быть причи­ной увеличения печени после начала лекарственной терапии.

Фаза 2. Биотрансформация, которой подверга­ются лекарства или их метаболиты, состоит в их конъюгации с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие её ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких кон­центрациях.

Активный транспорт. Эта система располагает­ся на билиарном полюсе гепатоцита. Транспорт осуществляется с потреблением энергии и зависит от степени насыщения транспортируемым веще­ством.

Экскреция с желчью или с мочой. Продукты био­трансформации лекарств могут выделяться с жёл­чью или с мочой; способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них ещё не изучены. Высокополярные вещества, а также ме­таболиты, ставшие более полярными после конъ­югации, выделяются с жёлчью в неизменённом виде. Вещества с молекулярной массой свыше 200 кДа также выделяются с жёлчью. Чем ниже мо­лекулярная масса вещества, тем больше его выде­ляется с мочой (см. рис. 18-1).

Система цитохрома Р450

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечи­вает метаболизм лекарств; при этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицировано по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что их ещё больше. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным геном [217]. У человека метаболизм лекарств обеспечивают ци-тохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II и P450-III (рис. 18-4). На каждой молеку­ле цитохрома Р450 имеется уникальный участок для субстрата, способный связывать лекарства (но не все). Каждый цитохром способен метаболизи­ровать несколько лекарств. При этом генетичес­кие различия каталитической активности фермен­та могут служить причиной развития идиосинкра­зии на лекарство. Например, при аномальной экспрессии изофермента P450-I I-D6 отмечается ухудшение метаболизма дебризохина (антиаритмический препарат) [54]. Этой же ферментной сис­темой метаболизируется большинство b-адреноблокаторов и нейролептиков. Нарушение метабо­лизма дебризохина можно установить, выявив ме­тодом полимеразной цепной реакции (ПЦР) участки мутантных генов цитохрома P450-II-D6. Это позволяет надеяться, что в будущем появится возможность предсказывать патологические реак­ции на лекарства [67].

Рнс.18-4. Метаболизм лекарств обеспе­чивают цитохромы, относящиеся к трём семействам: P450-I, P450-II и P450-III. Каталитические свойства отдельных фер­ментов Р450 неодинаковы. Связывание и метаболизм циклоспорина (ЦА) и эрит­ромицина (ЭР) обеспечивают ферменты семейства P450-III [217].

Изофермент P450-II-E1 участвует в образовании электрофильных продуктов метаболизма параце­тамола.

Изофермент P450-III-A участвует в метаболиз­ме циклоспорина, а также других препаратов, осо­бенно эритромицина, стероидов и кетоконазола. Полиморфизм изофермента P450-II-C влияет на метаболизм мефенитоина, диазепама и многих дру­гих препаратов.

Индукция ферментов и взаимодействие лекарств

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов (табл. 18-3). Выявлено, что в пересаженной пече­ни экспрессия ферментов системы Р450 и её ин­дукция фенобарбиталом сохраняются в гепатоци­тах независимо от их положения в ацинусе или состояния синусоидов [117].

Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается.

Этанол индуцирует синтез P450-II-E1 и тем са­мым увеличивает токсичность парацетамола (см. рис. 18-8). Токсичность парацетамола увели­чивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез P450-II-E1 [129].

Рис. 18-5. Механизмы метаболической и иммунной гепато­токсичности.

Рифампицин и стероиды индуцируют P450-III-А, метаболизирующий циклоспорин. Этим и объяс­няется снижение уровня циклоспорина в крови при его приёме в сочетании с указанными препарата­ми. За участок связывания изофермента P450-III-А конкурируют циклоспорин, FK506, эритроми­цин и кетоконазол, поэтому при назначении на­званных препаратов уровень циклоспорина в крови увеличивается.

Омепразол индуцирует P450-I-A [35]. Этот изо­фермент играет важную роль в биотрансформации проканцерогенов, канцерогенов и многих лекар­ственных веществ. Возможно, приём омепразола увеличивает риск развития опухолей.

В будущем станет возможным определять про­фили Р450 и выявлять лиц с высоким риском по­бочных реакций на лекарства. Для изменения про­филя Р450 можно будет использовать селективные ингибиторы или индукторы [217].

Иммунная гепатотоксичность

Метаболит может оказаться гаптеном для бел­ков клеток печени и вызвать их иммунное повреж­дение (рис. 18-5). В этом процессе могут участво­вать ферменты системы Р450. На мембране гепа­тоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител и иммунному поврежде­нию гепатоцита [НО].

При гепатите, вызванном галотаном, в сыворот­ке больных выявляются антитела к белкам микро­сом печени, повреждённым этим препаратом [121].

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кис­лоте сопровождается появлением аутоантител, вза­имодействующих с микросомами печени и почек (анти-LKM II). Антиген, к которому направлены эти антитела, относится к семейству P450-II-C, участвующему также в метаболизации тиениловой кислоты [8].

Факторы риска лекарственного повреждения печени [99]

Заболевания печени

Нарушение метаболизма лекарств находится в зависимости от степени печёночно-клеточной недо­статочности; оно наиболее выражено при циррозе. Т1/2 лекарства коррелирует с протромбиновым вре­менем (ПВ), уровнем сывороточного альбумина, печёночной энцефалопатией и асцитом [43].

Причин нарушения метаболизма лекарств мно­го. Оно может быть вызвано снижением кровото­ка в печени, особенно если речь идёт о лекарствах, метаболизирующихся при первом прохождении [23]. Наблюдается нарушение процессов окисле­ния, особенно при применении барбитуратов и элениума. Глюкуронидизация, как правило, не на­рушается, поэтому неизменным остаётся выделе­ние морфина, являющегося препаратом с высо­ким клиренсом и в норме инактивирующегося этим путём. Однако глюкуронидизация других лекарств при болезнях печени нарушается [73].

Таблица 18-3. Свойства некоторых цитохромов семейства P450-S [217]

* Существует множество подсемейств; их каталитическая активность и регуляция мо­гут быть различными.

При снижении синтеза альбумина печенью свя­зывающая способность белков плазмы снижается. При этом задерживается элиминация, например бензодиазепинов, которые характеризуются высо­кой степенью связывания с белками и выделяют­ся почти исключительно путём биотрансформации в печени. При печёночно-клеточном заболевании клиренс лекарства из плазмы снижается, а объём его распределения увеличивается, что связано с уменьшением связывания с белками.

При заболеваниях печени повышение чувстви­тельности центральной нервной системы к неко­торым лекарствам, особенно седативным, может быть связано с увеличением в ней количества ре­цепторов.

Возраст и пол

У детей реакции на лекарства развиваются ред­ко, за исключением случаев передозировки. При этом возможно даже, что существует резистент­ность; так, при передозировке парацетамола у де­тей повреждение печени выражено значительно меньше, чем у взрослых с аналогичными концен­трациями парацетамола в сыворотке [108]. Однако у детей наблюдается гепатотоксичность вальпроата натрия, а также в редких случаях галотана [83] и салазопирина [19].

У пожилых людей снижается выделение лекарств, подвергающихся в основном фазе 1 биотрансфор­мации [171]. Причиной этого является не сниже­ние активности цитохрома Р450, а уменьшение объёма печени и кровотока в ней [224].

Лекарственные реакции с поражением печени чаще развиваются у женщин.

У плода ферментов системы Р450 очень мало или нет вообще. После рождения увеличивается их син­тез и изменяется распределение внутри дольки [152].