Ламивудин в лечении гепатита в
Химическое вещество ламивудин (lamivudine) в виде противовирусного препарата является одним из лекарственных средств, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции и хронического вирусного гепатита В (ВГВ). Действующее соединение относится к группе нуклеозидных ингибиторов: оно непосредственно блокирует фермент вируса, отвечающий за воссоздание ДНК из мРНК. Эффективной терапевтической дозировкой лекарственного препарата у взрослых в перерасчете на активное вещество является 300 мг.
Содержание
Ламивудин: инструкция по применению
Ламивудин: отзывы
Ламивудин включен в Российский регистр лекарственных средств (РЛС) и доступен в аптечной сети под разными торговыми названиями: Ламивудин-ЗТС (Россия), Виролам (Индия), Зеффикс (Великобритания), Гептавир-150 (Украина). Выпускается в таблетках для приема внутрь или оральном растворе. Отпуск лекарства осуществляется по рецепту врача.
Ламивудин: инструкция по применению
Действующим веществом медикамента является ламивудин — противовирусное соединение прямого действия, относящееся к нуклеозидным ингибиторам. Его механизм действия основан на подавлении активности вирусного фермента — обратной транскриптазы вирусов иммунодефицита человека и гепатита В.
Ламивудин активен в отношении вируса ВГВ и тех штаммов ВИЧ, которые выработали устойчивость к ведущему противовирусному препарату для лечения ВИЧ — зидовудину. И, наоборот, при появлении у вируса устойчивости к ламивудину может восстановиться чувствительность к зидовудину. Доказано, что ламивудин вместе с зидовудином замедляет темпы прогрессирования ВИЧ/СПИДа и снижает вероятность летального исхода.
Активное соединение лекарства обладает высокой биодоступностью: после приема внутрь оно всасывается на 80-85%. Максимальной концентрации в крови действующее соединение достигает через 60 минут. Прием ламивудина вместе с пищей не снижает его биодоступности, но влияет на максимальную концентрацию в крови. Лекарство хорошо проникает во все ткани организма, незначительно — в спинномозговую жидкость и нервные клетки головного мозга. В крови находится преимущественно в несвязанном состоянии.
Попадая в печень, ламивудин превращается в активный метаболит трифосфат. Период полувыведения метаболита составляет около 16-19 часов (для сравнения: неизмененное вещество выводится быстрее — в течение 5-7 часов). Активное соединение выводится почками. Время выведения действующего вещества удлиняется при снижении скорости клубочковой фильтрации, поэтому при патологиях почек необходима коррекция дозировки препарата.
Основными показаниями к использованию ламивудина являются комбинированная терапия:
- ВИЧ-инфекции 2, 3 и 4 стадии;
- ВИЧ-инфекции, ассоциированной с гепатитом В;
- впервые выявленного ВГВ;
- ВГВ с фиброзом/циррозом печени;
- гепатита В, устойчивого к рекомбинантным интерферонам;
- хронического ВГВ в фазе репликации вируса.
Препарат не предназначен для монотерапии. Терапия на основе ламивудина не снижает риск заражения вирусом иммунодефицита человека гематогенным или половым путем. На фоне лечения сохраняется риск присоединения оппортунистических инфекций.
Выраженных взаимодействий с другими лекарственными веществами у препарата не выявлено. Причинами этого являются его ограниченный метаболизм, невысокий процент связывания с белками плазмы и выведение с мочой практически в неизменном виде. Дозу лекарственного препарата следует уменьшить при почечной недостаточности. Установлено, что одновременный прием бисептола и ламивудина повышает концентрацию в крови последнего.
Ламивудин: формы выпуска и дозировка
Лекарственное средство выпускается в нескольких формах:
- таблетках с содержанием активного вещества в одной таблетке 100 мг, 150 мгили 300 мг;
- оральном растворе (10 мг активного вещества в 1 мл).
Дозировка активного соединения в таблетке, количество таблеток в упаковке и цена медикамента зависит от производителя. Для сравнения: 60 таблеток (с дозой 150 мг активного соединения) лекарства Ламивудин-ЗТС российского производства стоят 320-480 рублей, а 28 таблеток с дозой ламивудина 100 мг в одной таблетке (Зеффикс от английского производителя) стоит 1350-1500 рублей. Учитывая рекомендованную суточную дозу действующего соединения (300 мг), одной упаковки Ламивудина-ЗТС хватит на 1 месяц лечения, а Зеффикса — на 9-10 дней.
В качестве вспомогательных компонентов в таблетки входят целлюлоза, крахмал, защитная оболочка «опадрай», в оральный раствор — сахароза, лимонная кислота, метил- и пропилпарабены, ароматизаторы, гидроксид натрия.
Новорожденным до 3-месячного возраста препарат не назначается. Доза лекарства зависит от возраста и веса пациента:
- у младенцев старше 3 месяцев и весом до 30 кг — 4 мг/кг за 2 приема (не более 300 мг в сутки);
- у детей с весом более 30 кг — 300 мг в сутки (за один или 2 приема).
Лекарственный раствор целесообразно назначать детям и подросткам, таблетированные формы — взрослым. Назначение ламивудина в растворе противопоказано больным с нарушениями толерантности к глюкозе, поскольку в качестве вспомогательного компонента в растворе содержится глюкоза. Раствор также не рекомендуется принимать тем пациентам, которые страдают от тяжелых аллергических реакций: в растворе содержится метил- и пропилпарабены.
Медикамент обычно хорошо переносится пациентами. К нечастым возможным побочным эффектам лекарственного средства на основе ламивудина относятся:
- тошнота, рвота, боли в животе, расстройства стула, реже панкреатит;
- увеличение печени в размерах с сопутствующей жировой дистрофией;
- повышение активности трансаминаз, гиперлактатемия, гиперлипидемия;
- нарушения в формуле крови (анемия, тромбоцитопения, нейтропения);
- ожирение и неестественное перераспределение жира в теле;
- головные боли, головокружения, бессонница или сонливость, нейропатии, нарушение чувствительности;
- гриппоподобные симптомы, кашель;
- кожный зуд, сыпь, отечность.
При гепатите В или С у больного с ВИЧ вероятность развития опасных побочных реакций со стороны печени увеличивается, поэтому эти пациенты должны находиться под пристальным вниманием врача в течение всего курса терапии. В случае ухудшения у них показателей работы печени (лабораторных, инструментальных) должен решаться вопрос о перерыве в лечении или о его прекращении. Для контроля функций печени в ходе лечения определяются биохимические печеночные показатели и маркеры активности репликации вируса.
У пациентов с диагнозом СПИД на фоне лечения ламивудином может развиваться остеонекроз. Вероятность этого осложнения увеличивается при злоупотреблении алкоголем, приеме кортикостероидов, ожирении. При появлении у больных боли и скованности в суставах следует провести обследование опорно-двигательной системы для обнаружения очагов отмирания костной ткани.
Ламивудин проникает через гематоплацентарный барьер, поэтому назначать ламивудин беременным женщинам следует только тогда, когда ожидаемый эффект лекарства превышает его вероятные побочные действия на плод. Имеются клинические данные о том, что дети, рожденные от матерей, лечившихся этим медикаментом во время беременности, имели повышенную судорожную активность, задержку внутриутробного развития и неврологические отклонения. Кормить ребенка грудью во время противовирусного лечения не рекомендуется, поскольку активное соединение проникает в грудное молоко.
Медикамент противопоказан пациентам с индивидуальной непереносимостью действующего соединения и других компонентов лекарства.
Ламивудин: отзывы
Первоочередным показанием к назначению медикаментов на основе ламивудина является ВИЧ-инфекция. В инструкциях по применению препаратов-аналогов часто указано именно это показание. Поэтому пациенты с ВГВ, прочитав аннотацию к лекарству, задают гепатологам вопрос: «Эффективно ли лечить гепатит В этим препаратом?». Доказано, что смысл в этом есть. Ламивудин при гепатите В улучшает гистологическое состояние печени и останавливает прогрессирование фиброзного процесса.
Медикамент хорошо переносится больными и недорого стоит, поэтому большинство отзывов пациентов о нем положительные. Тем не менее, уже через 3 месяца после начала лечения может наблюдаться резистентность вируса ВГВ или ВИЧ к лечению, поэтому вирусологический ответ на противовирусную терапию необходимо постоянно контролировать, чтобы вовремя заменить лекарство.
Источник
Первоначально использовавшиеся для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), исследования показали, что ламивудин эффективен на 98% против вируса гепатита В (ВГВ). Особенно показанный для хронических случаев, особенно для пациентов, которые не отвечают на терапию интерфероном, lamivudine для гепатита B не рекомендуется с целью начального лечения. Это лекарство не лекарство; это только замедляет прогрессирование повреждения печени. Ламивудин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1998 году.
Гепатит В — это заболевание печени, характеризующееся усталостью, тошнотой и желтухой, которое в острой форме длится в течение короткого периода времени, вызывая рак печени и сбой у хронически пораженных. Высокоинфекционное заболевание, передающееся главным образом при половом контакте и внутривенном употреблении наркотиков, ВГВ в 100 раз более заразно, чем ВИЧ, распространяющийся при контакте с биологическими жидкостями, такими как кровь, сперма, слюна и вагинальные выделения. По состоянию на 2009 год более одного миллиона человек страдают от хронической формы этого заболевания в Соединенных Штатах, в то время как во всем мире страдают 350 миллионов человек и ежегодно умирает более 600 000 человек. Хотя в настоящее время нет лекарства, его можно предотвратить с помощью вакцинации.
Минимизация и замедление разрушения клеток печени является главной целью лечения больных гепатитом В. Ламивудин при гепатите B подпадает под классификацию противовирусных препаратов, называемых ингибиторами нуклеозидной обратной транскриптазы (NRTI), разработанных для остановки или вмешательства в репликацию HBV и ВИЧ. Обычно принимаемый перорально в форме таблеток в течение как минимум одного года и часто дольше, эффективность определяется количеством антигена гепатита В, присутствующего в крови, рубцеванием печени и воспалением, а также обнаруживаемыми уровнями HBV.
Хотя существуют более эффективные лекарства, врачи успешно применяют ламивудин при гепатите В, особенно у пациентов, которые плохо реагируют на стандартное лечение интерфероном. Ламивудин переносится хорошо, так как большинство пациентов не испытывают неприятных побочных эффектов, как это происходит с интерфероном или некоторыми другими препаратами, используемыми для лечения гепатита В. Кроме того, это также только один из двух препаратов, одобренных FDA для лечения детей, инфицированных гепатитом В.
Развитие резистентности к HBV характерно для ламивудина при гепатите, что делает его неэффективным у тех, кто принимает его в течение длительного времени, как правило, две трети случаев для лечения, продолжающегося более одного года, и 70% в течение пяти лет. Из-за генетической мутации вирус изменяется, становясь способным к выживанию, несмотря на то, что лекарство препятствовало росту ранее. Поскольку у большинства людей может наступить ремиссия, рецидив и рецидивирование симптомов вероятны после прекращения приема ламивудина. Примерно у 50% пациентов наблюдается рецидив после трех лет прекращения приема препарата, что вызывает серьезные осложнения и симптомы.
Источник
Нуклеозидные аналоги при лечении хронического гепатита В. Ламивудин был первым нуклеозидным аналогом, продемонстрировавшим эффект при гепатите В. Мультицентровые исследования показывают, что длительное использование препарата (от 1 до 3-х лет) ведет к нормализации АЛАТ, снижению титра ДНК HBV или элиминации вируса, а также улучшает печеночную морфологию. Несомненным достоинством ламивудина является хорошая переносимость, что позволяет использовать его в педиатрической практике, при циррозе печени, аутоиммунных проявлениях, а также в качестве поддерживающей терапии.
Однако на фоне его применения возможно образование YMDD-мутантов, часть из которых резистентна к дальнейшему лечению ламивудином, в связи с чем изучается эффективность других противовирусных препаратов. Описаны 3 варианта мутаций в гене полимеразы (Р). Клинически резистентность к ламивудину выявляется обострением инфекции и определением ДНК HBV. M204V/1-мутации выявляются у 14-32% HBeAg-позитивных пациентов спустя год после лечения ламивудином. В мультицентровых исследованиях в Азии продемонстрировано повышение удельного веса мутантов спустя 1, 2, 3, 4, 5 лет терапии — 14, 38, 49, 66 и 69% соответственно.
Лечение ламивудином, также как и препаратами интерферона, эффективнее при более высокой активности патологического процесса, определяемой как по биохимическим, так и морфологическим данным.
Вследствие высокой частоты резистентных кламивудину штаммов создаются и апробируются другие противовирусные химио-препараты.
Фамвир (фамцикловир) — нуклеозидный аналог гуанина. Фамвир обладает низкой эффективностью при монотерапии гепатита В, однако исследования с его включением в комбинированные схемы продолжаются.
Adefovir dipivoxil (РМЕА), адефовир сертифицирован для лечения гепатита В в США и большинстве стран Европы. Рекомендуемая суточная доза для взрослых 10 мг/сутки, препарат принимают per os. При дозе для взрослых > 30 мг/сутки может отмечаться нефротоксичность.
В стадии клинических испытаний находятся препараты: Entecavir (BMS — 200475) — гуанозиновый аналог, Emtricitabine — нуклеозидный аналог, Qevudine — пиримидиновый аналог и группа препаратов Beta-L-nucleoside.
Препараты интерферона, ламивудин и адефовир могут быть стартовыми препаратами при лечении хронического гепатита В.
К достоинствам препаратов интерферона относится возможность определенной продолжительности лечения, пролонгированный ответ, отсутствие формирования мутантов на фоне терапии. Вместе с тем препараты интерферона дороги, вводятся парентерально, имеют много побочных эффектов.
Ламивудин используется один раз в сутки, перорально, хорошо переносится, однако образование YMDD-мутантов снижает его эффективность.
Adefovir dipivoxil также применяется один раз в сутки, перорально, хорошо переносится, при этом отсутствуют данные о формировании мутантов. Однако следует проанализировать возможность длительного использования препарата у пациентов с предрасположенностью к почечной недостаточности.
Схемы лечения хронического гепатита В. Последние исследования позволяют определять тактику противовирусной терапии исходя из уровня репликации HBV, стадии инфекционного процесса, биохимической активности и морфологических данных (табл. 3).
Таким образом, противовирусная терапия показана при вирусном гепатите В (HBeAg-позитивном или негативном) с повышенными показателями АЛАТ и/или при умеренном либо тяжелом гепатите, выявляемом с помощью биопсии. Важный критерий — уровень вирусной нагрузки.
Лечение препаратами интерферона хронического и затяжного гепатита В проводится по следующим схемам:
• α-интерферон 5-6 млн ME подкожно или внутримышечно 5 раз в неделю
• α-интерферон 9-10 млн ME подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю
Таблица 3.
Рекомендации по лечению хронического гепатита В
| НВеА | ДНК HBV | АЛАТ | Тактика лечения |
| + | + | Норма | Низкая эффективность интерферонов, ламивудина, адефовираНаблюдение, проводить лечение при повышении показателей АЛАТ |
| + | + | Повышена | Интерфероны, ламивудин, адефовир |
| Ламивудин, адефовир — при отсутствии ответа на интерферон и у пациентов с противопоказаниями к интерферонам | |||
| Адефовир — у пациентов с резистентностью к ламивудину | |||
| — | + | Повышена | Интерфероны, ламивудин, адефовир Показана продолжительная терапия |
| Ламивудин, адефовир — при отсутствии ответа на интерферон и у пациентов с противопоказаниями к интерферонам | |||
| Адефовир — у пациентов с резистентностью к ламивудину | |||
| — | — | Норма | Лечение не рекомендуется |
| ± | + | Цирроз | Компенсированный: интерферон (тщательное мониторирование) |
| Декомпенсированный: ламивудин или адефовир Оптимальная терапия не уточнена | |||
| Адефовир — у пациентов с резистентностью к ламивудину | |||
| Трансплантация печени | |||
| ± | Цирроз | Компенсированный: наблюдение | |
| Декомпенсированный: трансплантация печени |
Детская разовая доза составляет 6 млн МЕ/м2 (но не более максимальной дозы 5 млн ME) подкожно или внутримышечно 3- 5 раз в неделю в течение 6 месяцев.
Курс лечения HBeAg-позитивных пациентов составляет 4-6 месяцев, у НВеАg-негативных рекомендуется пролонгировать терапию до 12 месяцев.
Оценка эффективности пегилированных препаратов интерферона при гепатите В находится в стадии клинических испытаний (ПегИнтрон — Peginterferon Atfa-2b и Пегасис, Pegasys — Pegintetferon Alfa-2a).
Анализ 2-й фазы клинических испытаний Пегасиса при хроническом гепатите В позволяет предварительно оценить увеличение эффективности лечения вдвое по сравнению со стандартной монотерапией препаратами интерферона.
В литературе появляется все больше данных о целесообразности комбинированной терапии при хроническом гепатите В: ламивудин + интерферон (стандартный или пегилированный). Так, в одном из мультицентровых исследований было показано, что комбинированная схема на протяжении 24 недель позволяет увеличить частоту сероконверсии у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В до 33% в сравнении с монотерапией препаратами интерферона (15%). При HBeAg-негативном хроническом гепатите В значимого эффекта не получено, однако комбинированное лечение способствовало предотвращению формирования YMDD-мутантов.
Перспективы повышения эффективности противовирусной терапии хронического гепатита В. Арсенал средств лечения хронического гепатита В постоянно расширяется. Несомненно, что будущее принадлежит комбинированной терапии (2 или 3 противовирусных препарата + интерферон), исходя из вирусологических, иммунологических и других объективных параметров в каждом конкретном случае. Определенные перспективы связаны и с разработкой иммунных препаратов: тимозин — α1 (Zadaxin), лечебные вакцины и др.
=================
Вы читаете тему:
Лечение хронического гепатита В
- Принципы лечения хронического гепатита В
- Препараты и схемы лечения хронического гепатита В
Ключарева А.А. БелМАПО.
Опубликовано: «Медицинская панорама» № 7, август 2004.
Источник
