Лекции по факультетской терапии гепатиты

12. Хронический гепатит.

Хронический гепатит – это воспалительный деструктивный процесс в печени, протекающий без улучшения не менее 6 месяцев, с рецидивами, клинически характеризующийся астено-вегетативным, диспепсическими синдромами, гепатомегалией, нарушением показателей функции печени; морфологически – персистенцией некрозов, воспалением, фиброзом при сохранении общей архитектоники печени.

Этиология.

Причиной хронического гепатита могут быть вирусы гепатита В, С, D или их сочетания, простого герпеса, цитомегалии; химические соединения – ДДТ, его аналоги; медицинские препараты – туберкулостатики, фенотиазиновые препараты; ядовитые грибы; жировой гепатоз; дисбактериоз кишечника.

Классификация.

Форма:

1) хронический персистирующий (доброкачественный) гепатит:

А) манифестный;

Б) малосимптомный (малоактивный);

2) хронический активный (агрессивный) гепатит:

А) высокоактивный;

Б) умеренно активный;

В) полистатический;

3) люпоидный гепатит.

Течение: прогрессирующее, стабильное, латентное. Фаза: обострение, ремиссия. Функциональное состояние печени: компенсированное, субкомпенсированное, декомпенсированное.

Клиника.

Клинические признаки:

1) болевой синдром: боли в правом подреберье, чаще тупые, ноющего характера, не связанные с приемом пищи, после физической нагрузки; в некоторых случаях боли отсутствуют (хронический персистирующий гепатит (ХПГ));

2) астеновегетативный синдром; вялость, утомляемость, слабость, плохой сон, частые головные боли, раздражительность, плаксивость, похудание, возможны кровотечения из носа при хроническом агрессивном гепатите;

3) риспепсический синдром: тошнота, неустойчивый стул (запоры, поносы), снижение аппетита, метеоризм, язык обложен коричневато-желтым налетом;

4) субъиктеричность склер; увеличение размеров печени, край закруглен, плотной консистенции; может пальпироваться селезенка на 2–4 см;

5) изменения кожи: бледная, суховатая, субъиктеричная, при зуде с расчесами, геморрагические проявления – геморрагическая сыпь, экхимозы, сосудистые звездочки на верхней половине туловища, «голова медузы» на коже живота и груди;

6) другие изменения: артралгии, артриты, аллергические сыпи, лимфоденопатия, поражение почек, лихорадка, полисерозиты.

Диагностика.

На первом этапе необходимо установить наличие повреждения печени:

1) билирубин сыворотки крови, активность трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфотазы, общий белок, протеино-грамма, осадочные пробы;

2) протромбиновое время или индекс;

3) билирубин и уробилирубининоген мочи;

4) бромсульфалеиновая проба (экскреторно-секреторная функция печени); измененные показания пробы могут быть самым ранним признаком заболевания печени;

5) УЗИ и сканирование печени с Аи-198 позволяют определить локализацию очагового заболевания (абсцесса, эхинококка, опухоли). С помощью отсеивающих методов удается лишь предположить заболевание печени, конкретный диагноз не устанавливается.

Второй этап – уточнение характера или диффузного поражения печени (т. е. нозологический диагноз):

1) лапароскопия с биопсией печени;

2) селективная ангиография;

3) цениакография, гепатография для контрастирования артерий печени, вен и сосудов селезенки;

4) иммунологическое исследование – определение митохондриальных антител в биоптатах печени.

Третий этап – детализирование диагноза – определение активности процесса, стадии болезни, наличия или отсутствия осложнений (портальной гипертензии, ее степени, печеночной недостаточности). Характер нарушений оценивают по показателям биохимических и иммунологических тестов (иммуноглобулины, антитела к гладкой мускулатуре, митохондриям, Т-, В-лимфоциты). Основным диагностическим методом, верилизирующим диагноз, является морфологический (пункционная биопсия с гистологическим исследованием биоптата).

Биохимические методы позволяют выделить четыре основных синдрома при заболеваниях печени:

1) синдром цитолиза – повышение прямого билирулбина, активности АЛТ, АСТ;

2) синдром холестаза – повышение уровня холестерина, активности щелочной фосфотазы, связанного билирубина;

3) мезенхимально-воспалительный синдром – повышение содержания α-глобулинов, пробы ДФА, СОЭ, снижение сулемовой пробы;

4) гепатокривный синдром: снижение содержания альбуминов, холестерина, фибриногена.

Для хронического персистирующего гепатита характерны: отсутствие яркой клиники, показатели функции печени не нарушены; морфологически – очаговая крупноклеточная инфильтрация без некрозов в пластинке биоптата печени. При хроническом агрессивном гепатите клиническая картина ярко выражена, показатели печени резко нарушены (цитолиз, холестаз, воспаление, гепатокрив-ный синдром); морфологически – лимфо-макрофагальная инфильтрация в портальных трактах и внутри долек, некрозы.

Дифференциальный диагноз.

Дифференциальный диагноз проводится с первичными заболеваниями печени (пигментные гепатозы, циррозы, опухоли), нарушением обмена веществ (жировой гепатоз, аминоидоз, ге-мохроматоз, гликогенозы, липоидозы), с нарушением кровообращения, вторичными инфильтративными процессами в печени (болезни крови, интоксикации, полиагенозы), заболеваниями желчных путей (холангит, нарушение оттока желчи).

Лечение.

Принципы лечения следующие.

1. Режим щадящий, диета, витаминотерапия, 5 %-ный раствор глюкозы энтерально.

2. Гепатопротекторы (эссенциале, карсил, АТФ, эссливер-форте, ЛИВ-52).

3. Глюкокортикоиды.

4. Цитостатики (имуран).

5. Пирогенанотерапия + кишечный диализ + кислород.

6. Плазмофорез.

7. Противовирусные препараты.

8. Иммунокорректоры (Т-активин).

Проблема эпидемиологии гепатитов обусловлена растущей заболеваемостью во всех его формах, особенно хронических вирусных, среди которых ведущими являются гепатиты В и С. Эти вирусы способствуют формированию тяжелых хронических патологических процессов в печени, зачастую поздно диагностируемых, резистентных к этиотропной терапии, приводящих к тяжелым функциональным нарушениям.

В мире насчитывается 350 млн. носителей HBs Ag, у 3-7% по данным биопсии выявляется цирроз печени, у 30-35% больных констатируется хронический гепатит.

По данным ВОЗ 100 млн. лиц имеют признаки гепатита С, в этой категории у 60-70% выявляются хроническая форма заболевания. Согласно статистике около 2 млн. инфицированных ежегодно умирает от активных форм вирусных гепатитов, из них 100 тыс. человек от молниеносной формы, 500 тыс. в течение 6 месяцев с момента инфицирования, 700 тыс. от цирроза печени, 300 тыс. от карциномы печени.

Ежегодный экономический ущерб от вирусных гепатитов на территории бывшего СССР составляет около 1 млрд. долларов США – около половины потерь, связанных с инфекционной заболеваемостью в целом.

Что касается аутоиммунной формы гепатита, то, несмотря на редкую заболеваемость – 170 на 1 млн. населения (Северная Европа), она часто вызывает развитие грубых морфологических и, соответственно, функциональных нарушений в печени.

В последние годы в России и Башкортостане, несмотря на определенные успехи в профилактике и лечении вирусных гепатитов, отмечается умеренный рост заболеваемости, актуальной проблемой является заболеваемость в группах риска, к которым относятся и медицинские работники.

Этиология гепатитов

Природа хронических гепатитов сложна, обусловлена рядом факторов, основными из которых являются:

• 
  гепатотропные вирусы – В, С, D
• 
  гепатотоксичные препараты: антибиотики – тетрациклины, аминогликозиды, противотуберкулезные АБ (рифампицин, изониазиды); салуретики (тиазидные); психотропные (галоперидол, фенозепам и т.д.); НПВС (салицилаты, парацетамол, индометацин); цитостатики (метотрексат и др.); гормональные контрацептивы
• 
  аутоиммунные нарушения

Ведущими этиологическими факторами ХГ являются гепатотропные вирусы В,С, D. Вирусы А, Е не вызывают хронического течения, патогенность G и др. вирусов не доказана. Основными путями передачи вирусов В и С являются парентеральный при переливании крови и её компонентов, хирургических и стоматологических манипуляциях, инъекционной наркомании и половой (чаще при гомосексуальных и беспорядочных контактах).

Патогенез хронического гепатита

В основе патогенеза ХГ лежит иммунопатологический процесс, запускаемый этиологическими факторами, в первую очередь вирусами.

Воздействие этиологического фактора происходит непосредственно на печеночные клетки и опосредованно, через аутоиммунные механизмы. В зависимости от особенностей иммунного ответа организма на вирусные или печеночные аутоантигены формируется хронический гепатит с той или иной степенью активности.

При этом, взаимодействие вируса и гепатоцита представлено двумя возможными фазами, сменяющими друг друга – вирусной репликацией и интеграцией.

Вирусная репликация, т.е. воспроизведение вирусной ДНК (РНК) сопровождается цитолизом гепатоцитов, выраженной иммунологической реактивностью (выработка антител, Т-клеточные реакции), что проявляется клинической активностью заболевания. В большинстве случаев образование антител сдерживает вирусную репликацию, но не приводит к полной элиминации вируса.

Измененные и поврежденные вирусом клетки в дальнейшем становятся аутоантигенами, вызывающими прогрессирование процесса.

Кровь и другие биологические жидкости больного в этом периоде инфицированы, и могут стать источником передачи вируса (парентерально, половым путем, трансплацентарно).

В случае HBV инфекции, происходит экспрессия трех антигенов — HBS Ag, HBeAg, HВcAg, являющихся специфическими маркерами гепатита (см далее диагностику ХГ).

Фаза вирусной интеграции подразумевает встраивание ДНК (РНК) вируса в геном гепатоцита, без повреждения клетки и, соответственно характеризуется отсутствием клинических проявлений гепатита и иммунологических маркеров активности воспалительного процесса.

При вирусном гепатите В, в фазу интеграции единственным экспрессируемым антигеном становится HBS Ag ,что в большинстве случаев, считается “носительством” вируса. В этой фазе нет клинических признаков активного воспалительного процесса в печени, диагноз подтверждается только лабораторно.

Чем обусловлен тот или иной тип взаимодействия вируса и гепатоцита не достаточно ясно. Безусловно, важную роль играют иммунологическая реактивность больного, определяемая генетической предрасположенностью – адекватность Т и В клеточного ответа, продукция цитокинов и других биологически активных веществ; тип вируса; неблагоприятные предрасполагающие факторы (другие хронические заболевания, злоупотребление алкоголем, прием гепатотоксичных препаратов и др.)

Иммунное воспаление, проявляющееся инфильтрацией паренхимы звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами, лимфоцитами и другими клетками, сопровождается клиническими проявлениями активного гепатита, а при прогрессировании цитолиза и хронического воспалительного процесса в ткани печени развивается фиброз с исходом в цирроз.

Вставить схему патогенеза!

Классификация гепатитов

(Лос-Анджелес, 1994)

Согласно международной классификации гепатиты классифицируются:

По этиологии и патогенезу:

• 
  Вирусные гепатиты с пероральным — HAV, HEV и парентеральным — HBV, HCV, HDV путем заражения. Роль других гепатотропных вирусов — HGV, SEN, TTV в развитии ХГ изучается

• 
  Лекарственные (смотри выше)

• 
  Аутоиммунные

• 
  Криптогенные (неустановленной этиологии)

По морфологической картине: выделяют последовательные стадии

• 
  0 – без фиброза

• 
  1 – слабовыраженный перипортальный фиброз

• 
  2 – умеренный фиброз с портопортальными септами

• 
  3 — выраженный фиброз с портоцентральными сетами

• 
  4 – цирроз печени

По степени активности воспалительного процесса:

• 
  Минимальная (персистирующий гепатит)
• 
  Слабовыраженная

• 
  Умеренно выраженная

• 
  Выраженная (активный гепатит)

По течению:

Острый и хронический

По фазам (при вирусном гепатите)

А. Репликация

Б. Интеграция

Пример формулировки:

Хронический вирусный гепатит В, выраженная активность, фаза репликации, с умеренно выраженным фиброзом.

Морфология ХГ

Основой морфологической картины хронического гепатита является воспалительная инфильтрация паренхимы различной степени выраженности.

При слабовыраженной активности процесса (хронический персистирующий гепатит) наблюдается инфильтрация одноядерными клетками в области воротной вены и портальных трактов, белковая дистрофия гепатоцитов, реже некроз.

Высокая активность гепатита (хронический активный гепатит) сопровождается выраженной воспалительной инфильтрацией портальных трактов и печеночных долек , более выраженными дистрофией и некрозом гепатоцитов, возможен умеренный склероз портальных и перипортальных полей, обнаруживаются тельца Куссмауля. Воспалительные инфильтраты в портальных трактах и ацинусах представлены лимфоцитами, плазматическими и антиген содержащими клетками.

На морфологической стадии, соответствующей хроническому гепатиту, несмотря на наличие умеренного фиброза, архитектоника печени не нарушена.

Клиника хронического гепатита

Клинические проявления гепатита обусловлены степенью выраженности активности воспалительного процесса, в случае вирусного гепатита фазой заболевания (репликация, интеграция). При минимальной активности – течение может быть латентным, гепатит может быть выявлен при случайном обследовании больного. Напротив, при выраженной активности воспаления, клиника заболевания может быть представлена рядом синдромов с большей или меньшей специфичностью.

К неспецифическим синдромам относятся:

Астеновегетативный – характеризуется слабостью, повышенной утомляемостью;

Мезенхимально-воспалительный – субфебрильная температура, лимфаденит, воспалительные сдвиги в общем и биохимическом анализе крови (лейкоцитоз, ускорение СОЭ; рост СРБ, серомукоидов);

Болевой – редко, может быть обусловлен гепатомегалией;

Диспепсический – как правило, связан с сопутствующей патологией желудка и желчевыводящих путей;

Более специфичным считается холестатический синдром, связанный с внутрипеченочным холестазом. Характеризуется иктеричностью кожи и слизистых, гипербилирубинемией, повышением в крови уровня щелочной фосфатазы, ГГТП.

Важнейшим специфичным синдромом гепатита является цитолитический, характеризующийся потерей веса, повышенным уровнем ферментов АЛТ, АСТ в крови (более чем в 2 раза). Появление у больного признаков цитолиза гепатоцитов является ведущим показателем активности гепатита, а в случае вирусной этиологии маркером репликации.

В большинстве случаев гепатит протекает малосимптомно или латентно (70%).

Диагностика хронического гепатита

Диагноз ХГ достаточно сложен, несмотря на наличие современных и достаточно специфичных методов обследования и состоит из нескольких этапов.

Первым этапом является анализ вышеприведенных симптомов и синдромов, тщательный сбор анамнеза. Необходимо собрать сведения о перенесенном ранее остром гепатите, приеме лекарственных препаратов, инъекциях, оперативных вмешательствах, переливаниях крови и кровезаменителей, применении наркотических средств, социальном статусе больного и т.д.

При объективном осмотре обратить внимание на цвет кожных покровов и слизистых, характер питания, наличие следов внутривенных инъекций, при пальпации печени определить её размеры (гепатомегалия), характер края (гладкий), при тяжелом течении гепатита могут выявляться телеангиоэктазии и пальмарная эритема (более характерно для цирроза печени).

На этом же этапе диагностики необходимо провести биохимическое исследование крови с определением её На белкового состава, АЛТ, АСТ, билирубиновых фракций, ЩФ, ГГТП и др. Ультразвуковое и другие дополнительные методы исследования — сканирование, компьютерная томография, лапароскопия, ФГДС позволяют подтвердить наличие воспалительных изменений в паренхиме печени и провести дифференциальный диагноз.

Вторым и наиболее важным этапом верификации диагноза является обследование больного на маркеры вирусных гепатитов. Ими считаются специфичные для каждого гепатотропного вируса антигены, антитела, вирусные ДНК (РНК), обнаруживаемые в крови (или других биологических жидкостях, гепатоцитах при биопсии). Для этого используются современные иммунологические и молекулярно-биологические методы: ИФА, в случае определения антигенов и антител, ПЦР при выявлении фрагментов ДНК, РНК вирусов.

Например, при гепатите В маркерами являются HBs Ag; anti- HBcor IgG, Ig M; HbeAg; anti HbeIgG, IgM; DNA, DNA-p HBV.

Третьим этапом диагностики, в случае подтверждения вирусного гепатита является определение его активности. Так, маркерами активности HBV являются anti- HBcor Ig M; HbeAg; anti Hbe IgM; DNA; DNA-p HBV (при репликативной фазе гепатита В).

При отсутствии маркеров вирусных гепатитов в результате проведенного иммунологического исследования, необходимо провести исследования, подтверждающие другие виды ХГ. Для аутоиммунного гепатита – выявление аутоиммунных противопеченочных и других антител в сыворотке.

Клинические особенности различных видов ХГ

Вирусный гепатит В.

Исходя из патогенеза (наличие фаз репликации, интеграции), — может протекать с различной степенью активности, характеризуясь в период обострения цитолитическим, общевоспалительным и другими синдромами. Часто протекает малосимптомно, у большинства больных – безжелтушные формы заболевания.

При ХГВ чаще всего выявляется четкий эпидемиологический анамнез – перенесенный ранее острый гепатит, переливание крови и её заменителей, парентеральные вмешательства, наркомания и др.

Основным методом диагностики ХГВ является лабораторный (см маркеры ХГ).

Гистологически при вирусном гепатите В часто выявляются ступенчатые некрозы в перипортальных зонах, внутридольковая и портальная лимфоцитарная инфильтрация.

Этот вид гепатита дает частый исход в макронодулярный или смешанный цирроз печени, особенно при сочетанном поражении печени вирусом и алкоголем.

Характерными особенностями вирусного гепатита С являются:

Частая заболеваемость в группах риска (наркоманы, гомосексуалисты и т.д.).

Известна малосимптомность заболевания, чаще проявляющегося только астеновегетативным синдромом или выявление ХГС при случайном обследовании. Для подтверждения диагноза обязательно выявление серологических маркеров, которыми являются — антитела к HCV, фрагменты РНК HCV (в активный период гепатита).

У 40- 50 % больных могут быть внепеченочные проявления — артралгии, миалгии, аутоимммунный тиреоидит др.). Для данной формы вирусного гепатита характерны длительные периоды клинико-лабораторных ремиссий, но при этом относительно благоприятном течении наблюдается частый исход в микронодуллярный цирроз печени.

Хронический гепатит D отличается возможностью формирования только при дополнительном инфицировании HBV (ко- или супер- инфекция), более тяжелым течением, наличием ярких клинических проявлений заболевания. При HDV часто выраженный цитолитический синдром, гепатомегалия, спленомегалия, может быть геморрагический синдром.

При лабораторном исследовании крови может быть сочетание маркеров HDV и HBV, часто с нивелированием показателей последнего.

Этот вирусный гепатит характеризуется быстропрогрессирующим течением с развитием цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы.

Аутоиммунный гепатит (ХАГ).

Этот вид гепатита встречается достаточно редко. Более высокая заболеваемость зарегистрирована в странах Северной Европы. ХАГ чаще болеют женщины молодого возраста.

Этиология неизвестна, хотя обсуждается возможная роль неизвестных вирусов, преонов, наследственных нарушений иммунитета.

Ведущим механизмом патогенеза ХАГ является формирование аутоантител к видоизмененным гепатоцитам.

К особенностям клинических проявлений этого гепатита относят наличие внепеченочных системных проявлений: полисерозитов, тиреоидитов, аутоиммунной гемолитической анемии, гломерулонефрита, синдрома Рейно, миозитов. При этом часто наблюдается непрерывно прогрессирующее течение заболевания.

Лабораторными характеристиками ХАГ являются значительная гипергаммаглобулинемия, гиперпротеинемия (90-100 г/л), высокие показатели трансаминаз (> 10 раз). Для верификации диагноза необходимо предварительное обследование на маркеры вирусных гепатитов, с целью исключения последних.

Специальное иммунологическое исследование позволяет выявить гладкомышечные (SMA)и антиядерные (ANA) АТ при I типе заболевания, печеночно-почечные микросомальные АТ при II типе ХАГ, антитела к растворимому печеночному АГ и печеночно-панкреатические АТ (LP) при III типе аутоиммунного гепатита.

Что касается лекарственных гепатитов, то следует отметить отсутствие специфической клинической картины заболевания. Диагноз в данном случае выставляется на основании анамнеза (как правило, длительный прием гепатотоксичных препаратов) и во многом опирается на данные проведенных предварительных исследований, исключающих вышеуказанные формы ХГ.

Таким образом, диагностика и дифференциальная диагностика ХГ требует разграничения различных форм заболевания между собой, а также с циррозами, метаболическими заболеваниями печени, ее алкогольным поражением.

Лечение ХГ

Важнейшей составляющей комплексной терапии гепатитов является этиотропное лечение, направленное на устранение или сдерживание причины заболевания и предрасполагающих факторов– вирусы, гепатотоксичные лекарственные препараты, алкоголь, холестаз и др. Пути лекарственной этиотропной терапии совершенно противоположны в случаях вирусной и аутоиммунной природы заболевания.

При активных вирусных гепатитах показано проведение противовирусной терапии препаратами группы интерферонов и (или) нуклеозидами, обладающим как прямым ингибирующим вирус эффектом, так и иммуностимулирующей активностью (альфа-интерфероны).

Напротив, при аутоиммунной этиологии ХГ, назначаются препараты с иммунносупрессивной направленностью — глюкокортикостероиды и цитостатики.

Лечение противовирусными препаратами показано в репликативную фазу заболевания, подтвержденную лабораторно повышением уровня АЛТ не менее, чем в 2 раза, наличием серологических маркеров активности гепатита. Эффект от противовирусной терапии наиболее выражен у пациентов молодого возраста, чаще женщин, не имеющих вредных привычек. В остальных случаях эффективность интерферонов значительно ниже, побочные эффекты интерферонотерапии перекрывают основные. Кроме того, имеет место индивидуальная чувствительность к препаратам интерферона (обусловленная активностью специальных рецепторов).

При вирусном гепатите В назначается

• 
   — интерферон (реаферон, интрон А, роферон А, велферон и др.) по 5-6 млн. МЕ в/м 3 раза в неделю в течение 6 месяцев или по 10 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 3 мес.;
• 
  Ламивудин (зеффикс) – 100 мг 1 раз в день в течение 12 мес. (монотерапия)

При хроническом гепатите С препараты интерферонов изначально назначаются в меньших дозах

• 
   — интерферон по 3 млн. МЕ в/м 3 раза в неделю 3 месяца, при наличии эффекта в той же или более высокой дозе до 12 мес;
• 
   — интерферон в той же дозе и рибаверин 100-1200 мг/сут. в течение 6 мес.
• 
  Возможна индукционная высокодозная терапия, в последние годы используются пегилированные интерфероны — пегасис и др.

Хронический гепатит D в активной фазе также требует проведения противовирусной терапии, при этом назначаются более высокие дозы интерферона (5-6, или 10 млн. МЕ) на длительный срок.

Особенностью терапии аутоиммунного гепатита, исходя из патогенеза заболевания, является назначение с иммуносупрессивной целью глюкокортикостероидов – преднизолона в среднетерапевтических дозировках (30 мг/сут.) с постепенным снижением дозы до поддерживающей (10-15 мг/сут.) в течение нескольких лет.

С той же целью оправдано и эффективно назначение цитостатических препаратов,